Transcript 1. dia - NEPHROLOGIA

A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció
fontossága 4-es típusú CRS esetén:
kardiovaszkuláris hatások
Dr. med. habil Kiss István
orvos-igazgató, profilvezető főorvos, tanszékvezető egyetemi docens
Főv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete,
Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest
XV. Debreceni Nephrologiai Napok – Országos Továbbképző Tanfolyam
4-es típusú cardio-renalis szindróma (CRS) és D vitamin receptor aktiváció
2010. június 4., Debrecen
A D-vitamin receptor (VDR) aktíváció fontossága
4-es típusú kardiorenalis szindróma esetén:
KARDIOVASZKULÁRIS HATÁSOK
Dr. habil. Kiss István
Geriátriai Tanszéki Csoport
Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika
Dél-budai Nephrologiai Központ
Főv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete,
Nephrologia-Hypertonia Profil és B.Braun Avitum Hungary Zrt. Nephrologiai Hálózat,
1.sz. Dialízisközpont
Kardiorenalis szindróma (CRS) 1-5. típusa
új definíciós besorolás
1. típus
2. típus
Krónikus szívelégtelenség
(HF) (szisztolés vagy
diasztolés) okozta:
– krónikus vesebetegség
(CKD)
– krónikus vesebetegség
(CKD) progressziója
– Vizelethajtó rezisztens
oliguria
Krónikus
Akut
AHF vagy ADHF okozta
AKI
– Szívműtéttel / szívgyógyászati beavatkozással
összefüggő:
– AKI
– CIN
– CPB
– Billentyű beültetés
Vesebetegséghez
vezető
szívelégtelenség
4. típus
3. típus
AKI okozta AHF
– Volumen/uraemia okozta
AHF vagy ADHF
– Renális ischemia okozta
AHF vagy ADHF
– Szepszis/cytokin okozta
AKI és szívelégtelenség
Szív- és érrendszeri betegséghez
vezető veseelégtelenség
CKD miatt megnövekedett
CV mortalitás.
Krónikus szívelégtelenség
(HF) progresszió CKD
következtében.
– Uraemiával összefüggő HF
– Volumenel összefüggő HF
Haapio M, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39
AHF, akut szívelégtelenség; ADHF, akut dekomp. szívelégt.; AKI, akut vesekárosodás; CIN, kontrasztanyag okozta nefropathia; CPB, cardiopulmonalis bypass; HF, szívelégtelenség
KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus
A 4-es típusú CRS
jellemzője az elsődleges
CKD , amely hozzájárul a
csökkent szívműködés,
a bal kamra
hypertrophia,
diasztolés dysfunctio
kialakulásához és/vagy a
nemkívánatos
cardiovascularis
események
kockázatának
növekedéséhez
BMI, testtömeg index;
EPO, erythropoietin;
LDL, kis sűrűségű lipoprotein
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39
CKD
1–2.
stádium
Glomerulointerstitialis
károsodás
CKD
3–4.
stádium
Dohányzás
Elhízás
Hipertónia
Diszlipidémia
Homociszteinémia
Krónikus gyulladás
Veleszületett kockázati faktorok
Szerzett kockázati tényezők
Primér vesebetegség
Diabetes mellitus
Anémia, urémiás toxinok
Ca és P rendellenességek
Tápláltság, BMI
Na és víz túlterhelés
Krónikus gyulladás
Cardialis remodelling
Neurohromonalis rendellenességek
Fokozott ischemiás kockázat
Balkamrai hypertrophia
Bal diasztolés dysfunctio
Csökkent coronaria perfusio
Gyulladás
Koszorúsér és szöveti meszesedés
Biomarkerek:
Cardialis troponin
Natriureticus peptidek
Asszimetrikus dimetilarginin
Ischemia által módosított
albumin
Akiot fázis fehérjék
Szérum amiloid fehérje A
C-reaktív protein
Sclerosis –
fibrosis
CKD
5.stádium
–dialízis
Endothel dysfunctio
Simaizom proliferatio
LDL oxidáció
Érelmeszesedés
Oxidatív stressz
Felgyorsult atherosclerosis
Anémia és malnutríció
Ca és P eltérések
Lágyrész meszesedés
Na és víz túlterhelés
Krónikus gyulladás
EPO rezisztencia
Urémiás toxinok
Mesterség
es
felületek
Szennyeze
tt oldatok
 Inzulin
rezisztencia
 Adipocyta
termelődés
Akut fázis
 Étvágy reaktánsok
Izom
anyagcser
Csont
e
remodelling
KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus
• A 4-es típusú cardio-renalis szindróma (CRS) jellemzője az
elsődleges krónikus vesebetegség, amely hozzájárul a
csökkent szívműködéshez, a bal kamrai hypertrophiához
és/vagy a nemkívánatos cardiovascularis (CV) események
fokozott kockázatához.
• A
VDR
aktiváció
csökkenése
a
szekunder
hyperparathyreosis
(SHPT)
kialakulásának
fő
patofiziológiai tényezője,
és hozzájárul a krónikus
vesebetegek morbiditáshoz és mortalitáshoz.
• A VDR aktiváció befolyásolja a csont- és a kardiovaszkuláris
betegségek progresszióját és mortalitását.
KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA
Silverberg D. Nephrol Dial Transplant 2003;18 (Suppl 2): ii7-ii12.
KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus
D vitamin hiány
D vitamin receptor aktíváció
csökkenése
Kardiovaszkuláris kockázat
Terápiás lehetőségek
A D-vitamin fiziológiás hatásai
VDR
aktivátor
A VDR aktiváció
és a reninangiotenzin
tengely (RAA)
ANGIOTENZINOGÉN
RENIN
ANGOTENZIN I
ACE-gátló
Kimáz
ANGIOTENZIN II
ARB
AT1 RECEPTOR
Konstrikció
Proliferáció
ROS; gyulladás
Fibrosis
Aldoszteron
Só és
folyadék retentio
Modosítás átvéve:: Giles TD. Blood Press Monit 2000;5(suppl 1):S3–S7
+
A D-vitamin szint és a myocardialis infarctus okozta
halálozás összefüggése koszorúér betegekben
A D-vitamin szint és a myocardialis infarctus okozta
halálozás összefüggése koszorúér betegekben
A D-vitamin hiány predictív értéke a halálos
stroke-ra vonatkozóan
A perifériás artériás betegségek és a D-vitamin
szint összefüggése
A D-vitamin szint és az albuminuria összefüggése
(NHANES III)
A D-vitamin hiány és a kardiovaszkuláris betegségek
összefüggése diabeteses, nephropathiás betegekben
A D-vitamin hiány és kardiovaszkuláris kockázat
(Framingham vizsgálat)
A VDR aktiváció lehetséges hatásai a
kardiovaszkuláris rendszerre
• Kardiális változások
– BKH regresszió
– A diasztolés és szisztolés működés javulása
• Vascularis funkció és meszesedés
• A VDR aktiváció és a Ca, P, PTH szint és hatás
összefüggései
• A VDR aktiváció lehetséges direkt hatásai a
cardiovascularis rendszerre
VDR aktiválás és BKH
• VDR KO egerekben cardiomyocyta hypertrophia alakul ki1
• A VDR aktiváció* blokkolja az endothelin okozta
hypertrophiát2
• A VDR aktiváció* csökkenti a BK hypertrophiát HD
betegekben3
• A VDR aktiváció javította a BK szerkezetét és működését
patkányokban és emberben egyaránt4
*1,25D alapján mért
1. Xiang W et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;288:E125–E132; 2. Wu J et al. J Clin Invest 1996;97:1577–88;
3. Park CW et al. AJKD 1999;33:73–81; 4. Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:16810–5
Következtetések az állatkísérletekből
•
•
•
A szelektív VDR aktivátor, parikalcitol jelentősen csökkentette azokat az
– anatómiai
– funkcionális
– biokémiai
– molekuláris és
– genetikai
elváltozásokat, amelyek a cardialis hypertrophiára és dysfunctióra jellemzőek,
DSS patkány modellben.
Ezek a kísérleti eredmények magyarázatot adhatnak a megfigyeléses és
retrospektív humán vizsgálatokban észlelt kedvező hatásokra a
cardiovascularis túlélés tekintetében.
A VDRA tengely eltérései lehetségesen legalább az egyik lényeges mediátorai
az egyre inkább előtérbe kerülő “Kardiorenalis szindrómának”.
Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:16810–5. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA
Az érelmeszesedés mechanizmusa és a szelektív VDR
aktivátorok lehetséges prevenciós hatása
VDR
aktivátor
1.
-
A biomarkerek által
okzott
gátlás megszűnése
MGP
OPN
Fetuin/a2-HSglikoprotein ?
Pirofoszfát ?
Egyéb
- Pi
- Lipidek
Hyperphosphaetemia - Gyulladásos
Hypercalcaemia
cytokinek
- Egyéb
Ca × Pi
Ér
meszesedés
4. Keringő gócképző
komplexek
2. Csontképződés serkentése
a lágyszövetekben
Ca/Pi-vel töltött
Mátrix vesiculumok
Apoptózisos testek
és elhalt hulladék
Csont
remodelling
Forrás: Giachelli CM. J Am Soc Nephrol 2004;15:2959–64
?
3. Sejthalál
A szelektív VDR aktiválás hatásai 4-es típusú cardio-renalis
szindrómában
• A VDR aktiváció hiányának prevalenciája rendkívül magas krónikus
vesebetegeknél, ami negatív kardiovaszkularis következményekkel jár.
• A szelektív VDR aktivátor parikalcitol
– uraemiás patkányokban nem okoz ér meszesedést, illetve nem növeli
a pulzus hullám sebességet szemben az 1,25D kezeléssel
– uraemiás egerekben a kalcitriolhoz képest kevésbé okoz
atherosclerosist
– jelentősen csökkentette a BKH-ra és diasztolés dysfunctióra jellemző
anatómiai, funkcionális, biokémiai, molekuláris és genetikai
elváltozásokat.
• A parikalcitol javította az endothel funkciót.
A D-vitamin szint és a mortalitás összefüggése
pre-dializált betegekben
A D-vitamin szint és a korai mortalitás
összefüggése hemodializált betegekben
A D-vitamin pótlás és a mortalitás összefüggése
hemodializált betegekben
A D-vitamin szint és az albuminuria összefüggése
(NHANES III)
A D-vitamin hiány és VDRA hatása a balkamra
hypertrophiára
KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus
VDRA és befolyásolása – CV kockázatcsökkentés
KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET !
KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET !
Az előadás az Abbott Laboratories (Magyaroszág) Kft.-vel kötött szakértői szerződés keretében jött létre (2009).