Transcript Avitum Group 2005 Personal Copy for Mr. Hoenderop

Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar
szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris
kockázatában
Dr. Szegedi János
c. egyetemi docens, osztályvezető főorvos
Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház,
I. sz. Belgyógyászati Osztály
B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Nyíregyháza
Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar
szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris
kockázatában
Dr. Szegedi János
B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,
Jósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, Nyíregyháza
XVII. Debreceni Nephrológiai Napok. 2012. június 1.
Krónikus vesebetegség,
veseelégtelenség epidemiológiája
A betegszám növekedése: Világszerte több mint 2,5 Mio. dializált beteg 2014-ben
• Az USA-ban az idült vesebetegség
(CKD) a népesség 10-14 %-át érinti, a
betegek felében a vesefunkció is
beszűkült.
• A CKD betegek 1 %-ánál áll fenn
végstádiumú veseelégtelenség.
• Világszinten több mint 500 millió,
Magyarországon közel 1 millió embert
érint!
Okai:
• Elhízás
• Diabetes mellitus
• Hypertonia
Mátyus J: Metabolizmus 2012. X. évf. Suppl. A. 53-57.
Mátyus J és mtsai: Orv Hetil.2008.144.78-82.
Coresh J: JAMA. 2007. 296. 2038-2047.
Az általános populáció és a végállapotú veseelégtelenségben
szenvedők kardiovaszkuláris mortalitásának
összehasonlítása
A
krónikus
vesebetegségben,
a
veseelégtelenségben szenvedő betegek
gyakori és korai halálozásának oka
elsősorban nem a veseelégtelenség,
hanem a cardiovascularis betegségek:
•
•
•
•
•
myocardialis infarctus,
szívelégtelenség,
súlyos ritmuszavar,
stroke,
egyéb vascularis betegség.
CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005; 34: 31-35.
CKD-ban a halál sokkal gyakoribb esemény, mint a
végstádiumú veseelégtelenség!
(28 ezer beteg követése 66 hónapig)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ESRD
halál
CKD-2
CKD-3
CKD-4
A krónikus vesebetegség, veseelégtelenség legfontosabb szövődménye a
felgyorsult érelmeszesedés, amelynek következményei miatt a betegek
többsége meghal, mielőtt a végstádiumú veseelégtelenség kialakulna.
Keith: Arch Int Med 2004
Kiss I és mtsai: Hypertonia és Nephrologia 2007.11. 289-296
A kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának
valószínűsége a GFR függvényében
Több mint 1 millió felnőtt körében végzett vizsgálatok szerint
a > 60 ml/min GFR-el rendelkező betegekhez viszonyítva:
 30-44 ml/min GFR esetén kétszeres,
 15-29 ml/min GFR esetén háromszoros a CV események előfordulása
Yonelli M: J.Am.Soc. Nephrol. 2006.17.2034-47
A veseelégtelenség stádiumai és a kardiovaszkuláris
betegségek
Cardialis halálozás ESRD
A halálozás 67 %-a arrythmiával függ össze
Cardialis mortalitás haemodializált populációban
A halálozás 52 %-a
arrythmiával függ össze
Dializált betegek mortalitása
2006-2008
42,5 % cardialis okra
vezethető vissza
USRDS 2010,
Prevalent dialysis
Patients 2006-2008.
Beszűkült vesefunkciójú betegeken a TIA/stroke
évente tízszer gyakrabban fordul elő, mint a
végstádiumú veseelégtelenség kialakulása.
Foley R. N. et al.: J Am Soc Nephrol. 2005. 16. 489-95.
Sozio M. S. et al.: Am J Kidney Dis 2009. 54. 468-77.
A krónikus vesebetegség és a kardiovaszkuláris
megbetegedések kapcsolata
CKD
Tradicionális
kardiovaszkuláris
kockázati tényezők
Nem tradicionális
kardiovaszkuláris
kockázati tényezők
CVD
CKD=krónikus vesebetegség
CVD=kardiovaszkuláris betegség
Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232.
Kardiovaszkuláris rizikó – veseelégtelenség –
kardiovaszkuláris rizikó
Cardiorenalis syndroma (CRS)
1. típus
2. típus
Krónikus szívelégtelenség
(HF) (systoles vagy
diastoles) okozta:
– krónikus vesebetegség
(CKD)
– krónikus vesebetegség
(CKD) progressziója
– Vizelethajtó rezisztens
oliguria
Krónikus
Akut
AHF vagy ADHF okozta AKI
– Szívműtéttel / szívgyógyászati beavatkozással
összefüggő:
– AKI
– CIN
– CPB
– Billentyű beültetés
Vesebetegséghez
vezető
szívelégtelenség
3. típus
AKI okozta AHF
– Volumen/uraemia okozta AHF
vagy ADHF
– Renalis ischaemia okozta
AHF vagy ADHF
– Sepsis/cytokin okozta AKI és
szívelégtelenség
4. típus
Szív- és érrendszeri betegséghez
vezető veseelégtelenség
CKD miatt megnövekedett
CV mortalitás.
Krónikus szívelégtelenség
(HF) progresszió CKD
következtében.
– Uraemiával összefüggő HF
– Volumennel összefüggő HF
Haapio M, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–3
A leggyakoribb vascularis kockázati tényezők
krónikus veseelégtelenségben
A. Tradicionális
I. Nem módosítható
- életkor,
- nem,
- öröklődő tényezők,
- etnikum,
- kis születési súly.
II. Módosítható
- hypertonia,
- obesitas,
- diabetes mellitus,
- dyslipidaemia,
- proteinuria,
- életmód,
- dohányzás,
- nagy mennyiségű alkohol
fogyasztás,
- diéta,
- csökkent fizikai aktivitás.
B. Nem tradicionális
I. Krónikus vesebetegséggel összefüggő
- csökkent vesefunkció,
- oxidatív stressz,
- krónikus gyulladás,
- renalis anaemia,
- volumentúlsúly,
- Ca-P anyagcserezavar,
- emelkedett húgysavszint,
- csökkent D-vitamin szint.
II. Dialízis kezeléssel összefüggő
- hypotonia,
- membrán-biokompatibilitás,
Az idült vesebetegség új beosztása előrejelzi a
cardiovascularis kockázatot is
Proteinuria stádium, módszer (mg/mmol)
Normoalbuminuria
(ACR < 3
GFR stádium
ml/min/1,73 m2
MikroProteinuria
albuminuria TPCR 45ACR 3-30
350
Nefrotikus
proteinuria
TPCR >
350
Magas/normális > 90
alacsony
mérsékelt
nagy
igen nagy
Enyhe 60-89
alacsony
mérsékelt
nagy
igen nagy
Mérsékelt 45-59
mérsékelt
nagy
igen nagy
igen nagy
nagy
igen nagy
igen nagy
igen nagy
Súlyos 15-29
igen nagy
igen nagy
igen nagy
igen nagy
Végstádiumú < 15
igen nagy
igen nagy
igen nagy
igen nagy
Középsúlyos 30-44
ACR: albumin/kreatinin hányados, TPCR: összfehérje/kreatinin hányados, a cardiovascularis
halálozás egyes korrigált kockázati arányai: alacsony 1-1,49; mérsékelt 1,5-2,29; nagy 2,3-3,69;
igen nagy > 3,7
KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA
Silverberg D. Nephrol Dial Transplant 2003;18 (Suppl 2):
KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA
Az anémia szívelégtelenséget okozó hatása:
Direkt kardiális hypoxia
Fokozódó oxidatív stress (vvt antioxidáns)
Folyadék-retenció, szimpatikus aktivitásnövekedés,
 RAAS aktivitás
A szívelégtelenség anémiát okozó hatása:
Veseelégtelenség
Cytokinek (TNF-α)
ACE-gátlók
Thrombocyta aggregáció gátlók
Proteinuria, malnutrició, hemodilúció
Silverberg D: Nephrol Dial Transplant 2003 18 (58): VIII-VIII 12
Cardio-renalis-anaemia syndroma
ANAEMIA
SZÍVELÉGTELENSÉG
VESEELÉGTELENSÉG
1 g/dl hemoglobin szint csökkenés cardiovascularis
„rizikó-értéke”
Rizikó növekedés (%)
45
40
42
35
30
25
24
20
15
18
14
10
5
0
balkam ra dilatáció
szívelégtelenség
Dializált betegek
halálozás
szívelégtelenség
Transzplantált betegek
Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1996;28:53-61.
A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései (I.)
• Renalis
anaemia
igazolása
(kivizsgálási
protokollok).
• Célértékek
meghatározása
az
egyéb
betegségek
(diabetes
mellitus,
cardiovascularis betegség, COPD, homozigota
sarlósejtes
anaemia,
stb.)
figyelembevételével. ( NKF/KDOQI 2011, magyar ajánlás).
• Vasháztartás rendezése.
• Hatékony dialízis biztosítása (biokompatibilis
membrán, dialízis alatti vérvesztés, hemolízis,
vízminőség, kezelés gyakorisága, eKt/V).
A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései
(II.)
Erythropoietin adásának eldöntése
• Kinek (predialízis stádiumban levő beteg, HD, PD kezelt
beteg)?
• Mit? (elsőként alkalmazandó készítmény, váltás!!)
• Mennyit? (dózis)
• Mikor? (minden dialízisnél, hetente egyszer, kéthetente,
havonta)?
• Beadás módja (sc, iv.)
• Célérték elérése
• Biosimilar erythropoietin gyógyszerek.
• Két évtizedes tapasztalatok birtokában jogos az igény az
optimális erythropoietin dózis, és a hosszabb alkalmazási
intervallum iránt.
Vanreterghem Y et al: Kidney Int 2002 62. 2167-2175
Locatelli E: Nephrol Dial Transplant 2004 19 (Suppl 2) 1-47
A kardiovaszkuláris rendszer kalcifikációja és a
vesebetegség
A vesebetegségben kialakuló
CV kalcifikáció összefügg:
•
•
•
•
a congestív szívelégtelenséggel,
az akut coronariaszindrómával,
a szívbillentyű kalcifikációjával,
az
aortastenosis
progreszsziójával,
• a
myocardiális
infarktus
előfordulásával,
• az infektív endocarditis fokozott
rizikójával.
Coronaria kalcifikáció krónikusan dializált betegekben
100
92%
92%
90
83%
80
Prevalencia (%)
A CV rendszer kalcifikációja
összefügg
a
krónikus
vesebetegséggel,
a
veseelégtelenséggel.
Vaszkuláris
kalcifikáció a dializált betegek
63–69%-ában van jelen.
82%
72%
70%
70
60
53%
50
40
30
20
10
0
Oh,
2002
Raggi,
2002
Moe,
2003
Stompor, Matsuoka,
2003
2004
Nitta,
2004
Barreto,
2005
N
37
205
71
43
104
53
101
%
Diabetes
Mellitus
0%
30%
34%
9%
38%
40%
9%
Speer G és mtsai: LAM 2005.15 (8-9) 24-31
Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.
A kardiovaszkuláris kalcifikáció összefügg a
mortalitással dializált betegekben
*Calcification
score from 0 (absence of calcium deposit) to 4 (calcifications present in all
arterial segments examined).
Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.
Az érrendszeri kalcifikáció folyamata és következményei
Az átlag népességben is függ a
cardiovascularis mortalitás a
foszfát szinttől !
Framingham Offspring Study
ARIC vizsgálat
CARDIA vizsgálat
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
Foley RN.: Phosphate levels and
cardiovascular disease in the general
population. CJASN 2009; 4: 1136-1139.
Ásványi anyag homeosztázis krónikus vesebetegségben
Vese funkció
Foszfát kiválasztás Calcitriol termelés
Hyperfoszfataemia
Ca++abszorpció
Hypokalcaemia
PTH
Hyperparathyreosis
Csontbetegség, vascularis calcificatio
Bargman JM, Skorecki K. Chronic kidney disease. In: Fauci AS, Braunwald E,
Kasper DL, et al. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York,
NY: McGraw-Hill Medical Publishing; 2008: 1761-1771
Krónikus vesebetegség (KVB), D-vitamin hatás és a Ca-P anyagcsere
Krónikus vesebetegség
Csökkent D-vitamin receptor aktiváció *
↑RAAS aktiváció
Hiperparatireózis
(SHPT)
Proteinuria ↑
Vaszkuláris
kalcifikáció
és gyulladás
Balkalmrahipertrófia
* „csökken a D-vitamin hatás”
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39
A hyperfoszfatemia legalább három mechanizmussal
emeli a PTH szintjét:
 A szérum-P emelkedése a szérum-Ca csökkenését idézi
elő, s az a PTH-termelés és szekréció egyik legerősebb
stimulusa.
 A magas szérum-P szint gátolja a vesében található 1alfa-hidroxiláz aktivitását, s ezzel csökkenti az aktív Dvitamin (1,25-(OH)2-D3) szintjét. Ennek következtében
csökken a Ca bélből való felszívódása, továbbá csökken
az aktív D-vitamin PTH-termelődést gátló közvetlen
hatása is.
 Végül a P közvetlenül transzkripciós szinten is fokozza
a PTH termelődését.
Relative Mortality Risk (RR)
A magas se-P növeli a halálozási kockázatot1
1.50
1.39**
1.25
1.18*
1.00
1.00
0.36-1.45
1.49-1.78
1.00
1.02
1.81-2.10
2.13-2.52
2.55-5.46
Szérum Foszfor Quintile (mmol/L)
*P=0.03 **P<0.0001
(N=6407)
Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.
Hyperfoszfatemia összefüggése a mortalitás
növekedésével az ESRD betegeknél1,2
Halálozás relatív rizikója
ESRD betegek halálozásának1
2.5
többváltozós kockázata
2.0
1.5
1.0
0.5
Foszfát (mg/dL)
Calcium (mg/dL)
PTH (pg/mL)
Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:22082218.
*As compared to calcium and PTH
1. Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218
2. National Kidney Foundation, Am J Kidney Dis 2003;42(4)(suppl 3):S1-S201
Ca, P anyagcserezavar és a kardiovaszkuláris rizikó
• A hyperfoszfatémia mellett a krónikus vesebetegekben
kialakuló pozitív kalcium egyensúly a CV kalcifikáció
kialakulásához és progressziójához vezet.
• A hosszabb időn át tartósan magas szérum foszfát
szint és a kalcifilaxis rizikója között kapcsolat van.
• A kalcifilaxis igen súlyos urémiás szövődmény
(kalcifikáló urémiás arteriolopathia), mely a 30-600
mikrométer átmérőjű kiserek falának kalcifikációja, a
distalis terület ulcerációjával, gangrénájával, a hasfal,
comb bőrének, bőr alatti zsírszövetének necrosisával.
• A kalcifilaxis a dializált betegek < 1 %-ban fordul elő,
mortalitása 80%.
CKD-MBD
A krónikus vesebetegség (CKD)-csont és ásványi
anyagcsere
zavara
(CKD-MBD)
egy
szisztémás
megbetegedés, mely magába foglalja a laboratóriumi
eltéréseket, a csontanyagcsere zavarát és a vascularis
calcificatiot is.
A kalcium érzékelő receptor (CaR) és D vitamin receptor
(VDR) expressziójának növelése, a mellékpajzsmirigy
hyperplasia csökkentése mind a négy jellemző
laboratóriumi paramétert (PTH, Ca, P, CaxP) csökkenti,
optimalizálja a felgyorsult csontanyagcserét és gátolja a
vascularis calcificatiot.
A különböző gyógyszerek hatása
Primer és secunder cardiovascularis prevenció
CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegeknél








Alapbetegség kezelése
Hypertonia kezelése
Diabetes mellitus kezelése
Proteinuria kezelése
Anaemia kezelése
Ca-P anyagcsere-zavar kezelése
Dyslipidaemia kezelése
Egyéb rizikófaktorok kezelése (dohányzás, obesitas,
stb.)
 Gyógyszeres terápia (TAG stb)
Köszönöm megtisztelő
figyelmüket !
Vaszkuláris kalcifikáció és mortalitás dializált betegekben
London GM,. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.
Összmortalitás
1.00
NC
0.75
P < 0.001
0.50
AMC
P < 0.01
0.25
AIC
Kardiovaszkuláris mortalitás
0.00
0
25
50
75
1.00
100
N = 202
NC
P < 0.01
0.75
AMC
0.50
AIC
0.25
0.00
0
25
50
Idő (hónap)
75
100
NC = nincs
kalcifikáció
(n = 73)
AMC = arteria media
kalcifikáció
(n = 54)
AIC = arteria intima
kalcifikáció
(n = 75)
Rizikófaktorok
Életkor
P < 0.001 Diabetes
Hiperfoszfatémia
Dialízis ideje (hó)
Lipidek
Gyulladás
Csökkent GFR
Hiperkalcémia
Pozitív kálcium egyensúly