Transcript האתגר בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי

‫סרטן מעי גס גרורתי‬
‫המטרות בטיפול‬
‫בסרטן מעי גס גרורתי‬
‫• ניתוח וריפוי במצבים נבחרים‪.‬‬
‫• הארכת משך החיים‪.‬‬
‫• שיפור איכות החיים‪.‬‬
Clinical determinants of our choices
Age
Resectability
PS
Comorbid.
Symptoms
TUMOR
PATIENT
Attitude
Bulk
Clin. Course
BIOMARKER
TREATMENT
Efficacy Toxicity Logistics (Cost)
‫סרטן מעי גס גרורתי‬
‫• רוב החולים שייכים לקבוצה פליאטיבית בה‬
‫הטיפול מטרתו להאריך חיים לשפר סימפטומים‪.‬‬
‫• קבוצה קטנה נתיחה לאחר כריתת גרורות‬
‫מהכבד‪,‬ריאה‪,‬שחלה יכולים להירפא‪.‬‬
‫• חשוב בשלב הראשוני לוודא היטב לאיזו קבוצה‬
‫שייך מאובחן חדש היות ומקבל "כותרת" אשר‬
‫תלווה אותו‪.‬‬
The
MDT
meeting
Pathology
Interventional
Radiology
Surgery
Oncology
Radiology
‫כריתת מחלה גרורתית‬
‫• במידה וגרורות מרוכזות באתר‬
‫אחד (כבד‪,‬ריאה‪,‬שחלה) יש לשקול‬
‫התערבות כירורגית‪.‬‬
‫• כריתה של הגרורות (בעיקר‬
‫מהכבד) יכולה להביא לריפוי בחלק‬
‫מהמקרים‬
LIVERMETSURVEY : SURVIVAL AFTER LIVER
RESECTION Dec 2008 : 9289 Pts - 147 Centers - 40
countries
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
41%
8771 Resected Pts
26%
7%
518 non Resected
www.livermetsurvey.org
‫כריתת גרורות ‪ -‬המשך‬
‫• ישנה תת קבוצה קטנה אשר מוגדרת גבולית לניתוח במידה שלא‬
‫ניתן לנתח את הגרורות בעיקר בגלל גודלן ‪,‬ניתן להתחיל בטיפול‬
‫כימותרפי טרום ניתוחי על מנת לנסות ולהקטין את הגרורות‬
‫ולאפשר ניתוח ואולי ריפוי‪.‬‬
‫• נבחר בטיפול בפרוטוקול היעיל ביותר הקיים אשר ייתן את מיטב‬
‫הסיכויים להגיע לניתוח ככל שאחוזי התגובה של פרוטוקול עולים‬
‫אחוז החולים המגיעים לניתוח עולה‪.‬‬
‫ההתקדמות בטיפול בסרטן מעי גס‬
‫גרורתי‬
5FU
5FU + LCV
CI 5-FU
Xeloda,
Irinotecan (cpt-11)
Oxaliplatin
Bevacizumab (Avastin)
Afliberceft(Zaltrap)
Panitumumab(Vectibics)
Cetuximab (Erbitux)
Regorafenib
Treatment options
Single agent
 5-FU/LV or
capecitabine
Irinotecan
oxaliplatin
Combination
Chemotherapy
•FOLFOX
•FLOX
•FOLFIRI
•FOLFOXIRI
•XELOX
• XELIRI
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. 2011.
Targeted
Therapy
•Bevacizumab
•Cetuximab
•Panitumumab
•Afliberceft
•Regorafenib
Pre-operative chemotherapy + monoclonal antibodies
‫סרטן מעי גס גרורתי‬
‫אחרי שני מחזורי טיפול‬
‫לפני‬
‫טיפול‬
Survival after chemotherapy
plus surgery for metastases
100
Resectable liver metastases
Resectable after chemotherapy
FOLFIRI/FOLFOX6
FOLFOX6/FOLFIRI
5-FU
BSC
Survival (%)
80
60
48%
40
30%
33%
20
23%
0
1
2
BSC = best supportive care
3
4
5
6
7
8
9
10
Time (years)
Colon Cancer Collaborative Group. Br Med J 2000;321:521–522
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658
‫סרטן מעי גס גרורתי לכבד טיפול מקומי‬
‫• אבלציה (צריבה ) של הגרורה‪.‬‬
‫• הקרנה תלת ממדית של הגרורה‪.‬‬
‫• הזרקה של חומר רדיואקטיבי ישירות לכבד או‬
‫כימותרפיה ישירות לכבד‪.‬‬
‫אבלציה‬
‫• ב‪ 1891-‬פורסם לראשונה השימוש באבלציה‬
‫תרמית (הרס תאים באמצעות חימום)לייצור חום‬
‫ברקמה ביולוגית‪.‬‬
‫• ‪ RFA‬מעביר אנרגיה באמצעות גלים מספקטרום‬
‫גלי הרדיו דרך מחט אלקטרודה המוחדרת לרקמה‬
‫בתדר גבוה של ‪KHZ 400-500‬‬
‫• הטמפרטורה ברקמה מגיעה ל‪ 60-100-‬מעלות‪.‬‬
‫אבלציה‬
Concept of Selective Internal Radiation Therapy (SIRT)
(aka Radioembolization; Hepatic Artery Brachytherapy; Microbrachytherapy )
• To selectively target a very high radiation dose to all tumours within
the liverUses 90Yttrium-labelled microspheres (SIR-Spheres;
TheraSphere)
–
–
–
–
–
Diameter approx. 30 µm (microns)
Half life: 64 hours
Beta 0.93 MeV
Penetrates mean 2.5 mm tissue; max 11 mm
Achieves doses of 100–1,000+ Gy to tumour
Liver Tolerance - Radiation
RILD – Radiation induced Liver Disease: Hepatitis
25 Gy
35 Gy
70-90 Gy
50 Gy
Effectived Dose:
Hoden Ca,
Lymphoma,
Myeloma
Curative Dose:
adenocarcinoma
Pre-operative radiation – rectum
Ca
Thursday, July 16, 2015
Progress in Metastatic Colon Ca
1995
2014
Monotherapy
RR: 20% (PR)
TTP: 5-6 mo
OS: 10-12 mo
Single line
Polychemotherapy
RR: 60% (PR)
TTP: 11 mo
OS: over 30 mo
Multiple line
‫ההתקדמות בטיפול בסרטן מעי גס‬
‫גרורתי‬
5FU
5FU + LCV
CI 5-FU
Xeloda,
Irinotecan (cpt-11)
Oxaliplatin
Bevacizumab (Avastin)
Afliberceft(Zaltrap)
Panitumumab(Vectibics)
Cetuximab (Erbitux)
Regorafenib
Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated
With adoption of hepatic resection and improved chemotherapy
• Retrospective analysis of newly metastatic colorectal
patients in two academic centers from 1990 – 2006.
• 2470 patients were included in the analysis.
• Median overall survival for patients diagnosed from
1990 --1997 was 14.2 months
1998 – 2000
18 months
2001 – 2003
18.6 months
2004 – 2006
29.3 months
JCO 2009, Kopetz S et al.
‫דרכים לעיכוב תהליך האנגיוגנזה‬
 Ligand level: e.g. bevacizumab a
humanized monoclonal antibody
that binds to VEGF-A and prevents
interaction between VEGF-A and
VEGFR
 Receptor level extra-cellular:
e.g. ramucirumab, a fully
humanized monoclonal antibody
against VEGFR-2.
 Receptor level intra-cellular: e.g.
Sunitinib and regorafenib, binds to
the intracellular kinase domain of
the receptor and interfere with its
tyrosine kinase activity

PlGF
VEGF-B
VEGF-A
‫אבסטין‬
VEGF-C,
VEGF-D
Functions
‫אפליברספט‬
(VEGF ‫)מלכודת‬
VEGF-R1
VEGF-R2
VEGF-R3
(Flt-1)
Migration
Invasion
Survival
(KDR/Flk-1)
Proliferation
Survival
Permeability
(Flt-4)
Lymphangiogenesis
‫תופעות לוואי‬
‫• יל"ד הינה תופעת הלוואי השכיחה ביותר ומאוזנת על ידי טיפול תרופתי‪.‬‬
‫•נטיה לדמם‬
‫•סך האירועים התרומבואמבוליים – ללא הבדל‪ .‬שכיחות מאורעות תרומבואמבוליים עורקיים הייתה גבוהה‬
‫יותר‪.‬‬
‫• פרפורציה של המעי באחוז קטן של המטופלים (‪.)1.5%‬‬
EGFR inhibitor-induced rash
Pictures provided by S Segaert and E Van Cutsem (Leuven, Belgium).
Biomarkers
Key cancer biomarkers in patient care
Clinical biomarker use
Clinical objective
Screening
Detect and treat early stage cancers in the asymptomatic
population1
Diagnostic
Definitively establish the presence of cancer1
Prognostic
Predict the probable outcome of cancer regardless of
therapy1
Predictive
Predict treatment safety and/or efficacy outcome2
1. Committee on Developing Biomarker-Based Tools for Cancer Screening Diagnosis
and Treatment. Washington, D.C. The National Academic Press; 2007;
2. Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.
Biomarker-guided treatment has the potential to
improve clinical outcomes
Predictive
biomarkers
Efficacy
Concentrate therapeutic
interventions on patients
likely to benefit
Safety
Spare potential side
effects in patients
not likely to benefit
Efficiency
Spare expense in patients
not likely to benefit
Conley BA, Taube SE. Dis Markers 2004;20:3543;
Kelloff GJ, Sigman CC. Eur J Cancer 2005;41:491501;
President’s Council of Advisors on Science and Technology )PCAST(: ‘Priorities for
Personalized Medicine’ September 2008;
Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.
Examples of predictive biomarkers in oncology
Tumour type
Biomarker
Drug
Breast cancer
HER-2 overexpression
Trastuzumab1, lapatinib2
Gastric cancer
HER-2 overexpression
Trastuzumab1
CML
BCR/ABL fusion gene
Imatinib3
GIST
c-KIT mutation
Imatinib3
NSCLC
EGFR mutation
Gefitinib4, erlotinib5
mCRC
RAS mutation status
Panitumumab6
KRAS mutation status
Cetuximab7
Melanoma
BRAF V600
Vemurafenib8
NSCLC
ALK positive
Crizotinib9
Distribution of mutations in mCRC
New
RAS mt
~10%
KRAS mt
~40%
RAS wt
~50%
40%
60%
HR 1
HR 0.4-0.7
CRYSTAL: OS with cetuximab + FOLFIRI vs
FOLFIRI
1.0
Overall patient population
Cetuximab + FOLFIRI (n=599)
FOLFIRI (n=599)
OS estimate
0.8
0.6
19.9
HR 0.88
p=0.0419
18.6
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months
1.0
KRAS exon 2 wt population (63%)
Cetuximab + FOLFIRI (n=316)
FOLFIRI (n=350)
OS estimate
0.8
0.6
23.5
HR 0.80
p=0.0093
20.0
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019
2. Erbitux SmPC June/2014
Cetuximab + FOLFIRI (n=316)
FOLFIRI (n=350)
1.0
KRAS exon 2 wt population1
OS estimate
0.8
0.6
HR 0.80
p=0.0093
23.5
20.0
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months
0.8
OS estimate
RAS wt population
Cetuximab + FOLFIRI (n=178)
FOLFIRI (n=189)
1.0
(85%)2,3
HR 0.69
p=0.0024
28.4
0.6
0.4
20.2
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019
2. Ciardiello F et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506)
3. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl 2):ii113; 4. Erbitux SmPC June/2014
CALGB/SWOG 80405: OS (RAS wt)
FOLFOX/FOLFIRI subgroup analysis
FOLFOX treated
— Cetuximab + mFOLFOX6 (n=198)
100
32.5
29.0
40
40
0
0
24 36 48 60 72 84
Months from study entry
96
HR 1.1
(95% CI 0.7–1.6)
p=0.70
32.0
20
12
35.2
60
20
0
— Bevacizumab + FOLFIRI (n=64)
80
% event free
60
HR 0.86
(95% CI 0.6–1.1)
p=0.20
— Cetuximab + FOLFIRI (n=72)
100
— Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=192)
80
% event free
FOLFIRI treated
0
12
24
36
48
60
Months from study entry
72
Lenz HJ, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 4) (Abstract 5010),
updated information presented at meeting
‫תודה‬
‫רבה‬