Transcript למצגת המלאה על אווסטין

‫‪AVASTIN‬‬
‫בטיפול בסרטן שד גרורתי‬
‫דר' יוליה גרינברג‬
‫מכון אונקולוגי‬
‫מרכז רפואי ת"א ע"ש סוראסקי‬
‫מאפייני החולה והמחלה משפיעים באופן משמעותי על‬
‫בחירת הטיפול‬
‫משך הזמן ללא מחלה‬
‫סטטוס ‪ER/PgR‬‬
‫סטטוס ‪HER2‬‬
‫זמינות לטיפול‬
‫טיפולים קודמים‬
‫קיום גרורות ויסצרליות‬
‫בחירת הטיפול‬
‫קיום סימפטומים‬
‫העדפות החולה‬
‫תופעות לוואי צפויות מהטיפול‬
‫‪Adapted from Beslija S, et al. Ann Oncol 2007;18:215–25‬‬
‫האופציות הטיפוליות‬
‫סרטן שד גרורתי‬
‫‪20%‬‬
‫‪ HER2‬חיובי‬
‫‪80%‬‬
‫‪ HER2‬שלילי‬
Targets and bullets in breast cancer
Bevacizumab
Ertumaxomab
VEGF
Pertuzumab
Trastuzumab
ErbB1 ErbB2
ErbB3
ErbB2
IGF-IR
VEGFR
Pazopanib
PDGFR
Vascular
endothelial cell
membrane
Sunitinib
Tykerb
PI3K
Tanespimycin
Akt
HDAC
Vorinostat
mTOR
HSP90
Temsirolimus
Everolimus
HDAC=histone deacetylase
Alvespimycin
‫אופציות טיפוליות בסרטן שד גרורתי‬
Letrozole
Anastrozole
Exemestan
Tamoxifen
First line
(Faslodex)
Second line
Anthracyclines
Capecitabine
± Trastuzumab
1990’s
2000’s
Vinorelbine
Various
‫האופציות הטיפוליות הקיימות‬
‫הזמן עד להתקדמות המחלה (חציון)‬
‫‪ 9‬חודשים‬
‫טקסוטר‬
‫‪6.5‬‬
‫אדראמיצין‬
‫‪5.3‬‬
‫טקסול‬
‫‪6.0‬‬
‫נבלבין‬
‫‪4.1‬‬
‫אדראמיצין ‪ +‬טקסול‬
‫‪8.3‬‬
‫קסלודה ‪ +‬טקסוטר‬
‫‪6.1‬‬
‫ג'מזר ‪ +‬טקסול‬
‫‪5.2‬‬
‫‪9.0‬‬
‫אפירוביצין ‪ +‬ציקלופוספמיד ‪5FU +‬‬
‫‪9.0‬‬
‫אפירוביצין ‪ +‬טקסוטר‬
‫הרספטין ‪ +‬טקסוטר‬
‫‪11.7‬‬
‫טקסוטר‬
‫‪6.1‬‬
‫‪14‬‬
‫‪12‬‬
‫כימותרפיה כטיפול יחיד‬
‫‪10‬‬
‫‪6‬‬
‫‪8‬‬
‫זמן (חודשים)‬
‫‪4‬‬
‫‪2‬‬
‫‪0‬‬
‫משלבים כימותרפיים‬
‫הרספטין ‪ +‬כימותרפיה‬
‫אווסטין בסרטן שד‬
‫אנגיוגנזה‪ :‬יצירת כלי דם חדשים‬
‫תא שריר חלק‬
‫קדום‬
‫המאנגיובלסט‬
‫(תא קדום‬
‫ממקור מח העצם)‬
‫תא שריר‬
‫חלק‬
‫‪VEGF‬‬
‫תא אנדותל קדום‬
‫‪VEGF‬‬
‫עורק‬
‫וריד‬
‫כלי דם בשלים‬
‫אנגיוגנזה‬
‫וסקולוגנזה‬
‫(יצירת כלי דם ראשוניים‬
‫בעובר)‬
‫‪Adapted from Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60‬‬
‫מהו ‪?VEGF‬‬
‫מתווך חיוני בתהליך האנגיוגנזה‪:‬‬
‫• מעודד שגשוג ונדידת תאי אנדותל‬
‫• אחראי על הישרדות כלי דם צעירים‬
‫• מונע אפופטוזיס של תאי אנדותל‬
‫גליקופרוטאין הומודימרי‬
‫–‬
‫משקל מולקולרי ‪45,000Da :‬‬
‫–‬
‫נקשר ל‪ VEGF receptor 2-‬ולהפרין‬
‫–‬
‫ל‪ 4 VEGF-‬תצורות מולקולריות‪:‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪VEGF121‬‬
‫*‪VEGF165‬‬
‫‪VEGF189‬‬
‫‪VEGF206‬‬
‫התפקיד הביולוגי של ‪:VEGF‬‬
‫שגשוג ונדידת תאי אנדותל‬
‫‪ VEGF‬מעודד אנגיוגנזה ע"י עידוד חדירת תאי אנדותל‬
‫לסביבה המכילה קולאגן‪ ,‬ויצירת מבנים דמויי קפילארות‬
‫ויצירת כלי דם חדשים‬
‫‪Pepper MS, et al. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:824–31‬‬
‫‪Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10‬‬
‫‪1‬‬
‫‪2‬‬
‫‪ VEGF‬חיוני ליצירת כלי דם והתפתחות העובר‬
‫חוסר פעילות אלל אחד של‬
‫‪ VEGF‬גורמת למוות עוברי‬
‫‪Carmeliet P, et al. Nature 1996;380:435–9‬‬
‫‪Ferrara N, et al. Nature 1996;380:439–42‬‬
‫ מוגבל במבוגרים בריאים‬VEGF ‫תפקיד‬
‫ריפוי פצעים‬
Ferrara. Curr Opin Biotechnol 2000
Carmeliet. Nat Med 2003
‫תהליך הרביה‬
‫אנגיוגנזה קשורה ביצירת גידול‪ ,‬שגשוגו ושליחת גרורות מרוחקות‬
‫גרורות "פעילות"‬
‫גרורות "רדומות"‬
‫חדירה לכלי דם‬
‫שגשוג הגידול‬
‫גידול ממאיר‬
‫שלב טרום ממאיר‬
‫אנגיוגנזה משנית‬
‫(לגרורות)‬
‫זריעת תאי גידול‬
‫באתרים מרוחקים‬
‫חדירת תאי גידול‬
‫לכלי הדם‬
‫גידול עשיר בכלי דם‬
‫שפעול אנגיוגני‬
‫גידול חסר כלי דם‬
‫שלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידול‬
‫‪Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25‬‬
‫‪Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10‬‬
‫ל‪ VEGF-‬מספר תפקידים הקשורים בשגשוג‬
‫גידולים‬
‫• צמיחה‬
‫–‬
‫‪ VEGF‬מעודד צמיחת כלי דם בעלי מבנה‬
‫לא תקין‪ ,‬כאוטי ומפותל‬
‫• חדירות כלי דם‬
‫–‬
‫‪ VEGF‬מעלה את חדירות כלי הדם‪ ,‬דבר‬
‫הגורם לעליית הלחץ ברקמת הגידול‬
‫• הישרדות‬
‫–‬
‫מונע אפופטוזיס של תאי כלי דם צעירים‬
VEGF ‫מאפייני הגידול וסביבתו מעודדים ביטוי‬
IGF-1
PDGF
EGF
H2O2
IL-8
bFGF
VEGF-‫קישור ושפעול הרצפטור ל‬
VEGF ‫שחרור‬
‫ היפוקסיה‬
COX-2 
NO 
‫ אונקוגנים‬
‫ביטוי מוגבר‬
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
P–
–P
–P
P–
‫הישרדות‬
‫שגשוג‬
‫ניידות‬
ANGIOGENESIS
IGF = insulin-like growth factor
PDGF = platelet-derived growth factor
‫חדירות‬
‫)‪Avastin® (bevacizumab‬‬
‫מתווך אנטי – אנגיוגני בעל יעילות קלינית מוכחת במחלת הסרטן‬
‫• נוגדן ‪ anti-VEGF‬רקומביננטי‬
‫אנושי מונוקלונאלי‬
‫–‬
‫מונע תגובות חיסונית‬
‫אפשריות‬
‫מזהה ונקשר ל ‪VEGF-A‬‬
‫• מונע אינטראקציה של‬
‫‪ VEGF‬עם הרצפטור‬
‫זמן מחצית חיים ‪ 17-21‬יום‬
‫אווסטין‬
‫‪VEGF‬‬
‫‪X‬‬
‫‪–P‬‬
‫‪–P‬‬
‫‪X‬‬
‫צמיחה‬
‫שגשוג‬
‫נדידה‬
‫הישרדות‬
‫–‪P‬‬
‫–‪P‬‬
‫ל‪ Bevacizumab -‬השפעה מוקדמת ומתמשכת על אנגיוגנזה‬
‫בגידול‬
‫השפעה מוקדמת‬
‫השפעה מתמשכת‬
‫‪3‬‬
‫‪ 3‬מניעת יצירת כלי דם חדשים‬
‫‪3–4‬‬
‫ושגשוג כלי דם קיימים‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬
‫‪ 1‬נסיגת כלי דם של הגידול‬
‫‪1,2‬‬
‫‪2‬‬
‫"נורמליזציה" של כלי הדם הנותרים‬
‫‪1,4,5‬‬
‫של הגידול‬
‫‪1. Willett et, al. Nat Med 2004; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol‬‬
‫‪2004; 4. Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5. Jain. Science 2005‬‬
‫מחקר ‪ :E2100‬טקסול ‪ +/-‬אווסטין‬
‫טיפול עד התקדמות‬
‫המחלה‬
‫טקסול‬
‫)‪(n=354‬‬
‫טקסול ‪ +‬אווסטין‬
‫טיפול עד התקדמות‬
‫המחלה‬
‫סרטן שד גרורתי או‬
‫מתקדם ללא טיפול‬
‫קודם‬
‫)‪(n=722‬‬
‫‪10mg/kg‬‬
‫אחת לשבועיים‬
‫)‪(n=368‬‬
‫טקסול‪:‬‬
‫מינון ‪ 90mg/m2‬אחת לשבוע‬
‫למשך ‪ 3‬שבועות במחזור טיפול‬
‫של ‪ 4‬שבועות‬
‫מטרת המחקר הראשונית‪ :‬הישרדות עד להתקדמות המחלה‬
‫מטרות משניות‪ :‬שיעור תגובה לטיפול‪ ,‬משך ההישרדות הכולל‪ ,‬מדדי איכות חיים‬
‫‪Miller, et al. NEJM 2007‬‬
‫הוספת ‪ Bevacizumab‬לטקסול מכפילה אחוזי תגובה לטיפול‬
‫‪60‬‬
‫‪49.2%‬‬
‫‪50‬‬
‫‪25.2%‬‬
‫‪30‬‬
‫‪20‬‬
‫‪10‬‬
‫טקסול ‪ +‬אווסטין‬
‫)‪(n=246‬‬
‫‪Miller, et al. NEJM 2007‬‬
‫טקסול‬
‫)‪(n=268‬‬
‫‪0‬‬
‫אחוזי תגובה לטיפול‬
‫‪24%‬‬
‫‪p<0.001‬‬
‫‪40‬‬
‫הוספת ‪ Bevacizumab‬מכפילה את משך הזמן‬
‫עד להתקדמות המחלה‬
‫‪ 95%‬הארכת הישרדות ללא‬
‫התקדמות המחלה‬
‫‪11.8‬‬
‫‪10‬‬
‫‪5.9‬‬
‫‪5‬‬
‫אווסטין‬
‫‪ +‬טקסול‬
‫‪HR=0.60‬‬
‫‪p<0.001‬‬
‫‪ PFS‬חציוני (חודשים)‬
‫‪15‬‬
‫‪100‬‬
‫‪80‬‬
‫‪60‬‬
‫טקסול‬
‫‪0‬‬
‫‪40‬‬
‫‪20‬‬
‫‪11.8‬‬
‫‪5.9‬‬
‫‪0‬‬
‫‪40‬‬
‫‪30‬‬
‫‪20‬‬
‫חודשים‬
‫‪10‬‬
‫‪0‬‬
‫משך ההישרדות עד התקדמות המחלה (‪)PFS‬‬
‫אווסטין ‪ +‬טקסול )‪(n=368‬‬
‫טקסול )‪(n=354‬‬
‫אנליזת תת קבוצות‬
Miller, et al. NEJM 2007
PFS-‫ בהשוואה לטיפולים אחרים‬Bevacizumab
Docetaxel
6.5
Chan 1999
Doxorubicin
Monotherapy
5.3
Chan 1999
Paclitaxel
Median PFS / TTP
9 months
6.0
Seidman 2004
Vinorelbine
4.1
Muñoz 2006
Doxorubicin + paclitaxel
8.3
Jassem 2001
Xeloda + docetaxel
Combination
chemotherapy
6.1
O’Shaughnessy 2002
Gemcitabine + paclitaxel
5.2
Albain 2004
FEC
9.0
Zielinski 2005
Epirubicin + docetaxel
9.0
Pacilio 2006
Herceptin + chemotherapy
Herceptin + docetaxel
11.7
Marty 2005
Docetaxel
6.1
Marty 2005
Avastin + chemotherapy
(E2100)
Avastin + paclitaxel
11.8
E2100 2007
Paclitaxel
5.8
E2100 2007
0
2
4
6
8
Time (months)
10
12
14
‫ ומעלה‬3 ‫תופעות לוואי עיקריות דרגה‬
Paclitaxel
(n = 348)
(%)
Paclitaxel + Avastin
(n = 363)
(%)
Difference
(%)
0
3.1
3.1
17.7
23.5
5.8
Hypertension
0
14.8
14.8
Fatigue
4.9
9.1
4.2
Infection
2.9
9.3
6.4
Neutropenia
0.3
0
-0.3
Vomiting
2.0
2.7
0.7
Proteinuria
Sensory neuropathy
Miller, et al. NEJM 2007
Bevacizumab in current treatment
guidelines: USA
• NCCN Clinical Practice
Guidelines
– Recommend
bevacizumab in
combination with
paclitaxel
– Included in the
‘regimens for
metastatic disease’
section
http://www.nccn.org
‫התוויה רשומה‬
‫אווסטין בשילוב עם טקסול רשומה כקו טיפולי‬
‫ראשון בסרטן שד גרורתי‪:‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫‪( EMEA‬מרץ ‪)2007‬‬
‫‪( FDA‬פברואר ‪)2008‬‬
‫ישראל (יוני ‪:)2008‬‬
‫• ביטוחי קופות‬
‫• ביטוחים פרטיים‬
A Meta-Analysis of Overall Survival Data from
Three Trials of Bevacizumab and First-Line
Chemotherapy as Treatment for Patients with
Metastatic Breast Cancer
Joyce O’Shaughnessy, David Miles, Robert Gray,
Véronique Diéras, Edith A. Perez, Robin Zon, Javier Cortés,
Xian Zhou, See-Chun Phan, Kathy Miller
Baylor-Sammons Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX; Mount Vernon
Cancer Centre, London, England; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Institut Curie, Paris,
France; Mayo Clinic, Jacksonville, Florida; Michiana Hematology Oncology, South Bend, IN; Vall
d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; BioOncology, Genentech, S San Francisco, CA;
Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, IN
ASCO, 2010
Comparison of the Studies
No. of patients
Geography
Randomization
ratio (BV:PL)
Chemotherapy
E2100
AVADO*
RIBBON-1*
722
488‡
1237
US (90%)
Ex-US
US (50%)
1:1
1:1
2:1
Docetaxel
Capecitabine,
Docetaxel/nabPaclitaxel,
Doxorubicin/Epirubicin
Paclitaxel
weekly
BV=bevacizumab,
PL=placebo, PFS=progression-free
survival,
rate, OS=overall
Primary
Endpoint
PFS†
PFSORR=objective responsePFS
survival.
* Permitted continuing on BV or crossing over to BV.
† Analyses based on IRF assessments.
Key
Secondary
‡ 15 mg/kg cohort.
OS, ORR
Endpoints
OS, ORR,
1-yr survival
OS, ORR,
1-yr survival
Progression-Free Survival, Pooled
Population
Median,
mo
HR (95%
CI)
Non-BV
(n=1008)
BV
(n=1439)
6.7
9.2
0.64 (0.57–0.71)
Analysis of PFS by Subgroups
Objective response rate (%)
Objective Response Rate*
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
49
32
Non-BV
(n=788)
*Includes only patients with measurable disease at baseline.
BV
(n=1105)
‫הטיפול באווסטין באיכילוב‬
•63 patients
Median age
Paclitaxel / Xeloda + Avasin
56 (34-73)
DFI < 24 months
64%
ER+
63 %
Visceral
86%
Response rate
65%
PFS
ongoing
‫טיפול ב‪ Bevacizumab -‬נותן יתרונות משמעותיים לחולים‬
‫• הארכה משמעותית של משך ההישרדות ללא התקדמות‬
‫המחלה‪ -‬שנה של שליטה במחלה‬
‫–‬
‫חיים ללא התקדמות של המחלה ושיפור תסמינים‬
‫הקשורים במחלה‬
‫–‬
‫דחיית קווי טיפול מאוחרים יותר ותופעות הלוואי‬
‫הקשורות בהם‬