Transcript LACZIK_gyogyszeresz - 4. szeminarium

AZ IMMUNGLOBULINOK
SZERKEZETE ÉS
FUNKCIÓJA
IMMUNGLOBULINOK
Definíció
B-sejtek felszínén megjelenő,
illetve egy immunogénre válaszoló
plazmasejtek által termelt glikoproteinek.
Szérum proteinek
mennyisége
+
albumin
A szérum proteinek
elválasztása (töltés,
méret , mol.tömegtől
függően)
globulinok
α
α1
α2
β
γ
Elektroforetikus Mobilitás
Immun szérum
Ag adszorpcióval
kapott szérum
AZ IMMUNGLOBULIN SZERKEZETE
diszulfid híd
• Nehéz- és
könnyűláncok
• Diszulfid hidak
– láncok közötti
– láncon belüli
szénhidrát
CL
VL
CH1
VH
CH2
kapocs
régió
CH3
IMMUNGLOBULIN FRAGMENTEK
A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA
antigénkötés
komplement kötő hely
kötődés az Fc
receptorokhoz
placentális
transzfer
AZ IMMUNGLOBULIN SZERKEZETE
• Variábilis és
Konstant Régiók
• Kapocs Régió
• Domének
– VL & CL
– VH & CH1 - CH3
(CH4 pl. IgM)
• Oligoszacharidok
diszulfid híd
szénhidrát
CL
VL
CH1
VH
CH2
kapocs
régió
CH3
Az IgG szerkezeti modellje
mIg = BCR
HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK
könnyű lánc
hipervariábilis
régiója
könnyű lánc
nehéz lánc
nehéz lánc
hipervariábilis
régiója
IMMUNGLOBULIN FRAGMENTEK
A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA
Papain
• Fab
– Ag kötés (valencia =1 monovalens)
– Specificitást a VH és a VL
domének határozzák meg
VH
VL
• Fc
Fc
– Effektor funkciók
Fab
IMMUNGLOBULIN FRAGMENTEK
A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA
Pepszin
• F(ab’)2
– Antigén kötés
bivalens! valencia=2
+
F(ab’)2
Fc
peptidek
Miért szükséges az Fc régió?
az F(ab’)2 fragmentum képes
felismerni az antigént
•
precipitálni az antigént (bivalencia!)
•
blokkolni a toxinok vagy patogénnel asszociált molekulák
aktív helyét (neutralizáció)
•
blokkolni a gazda és a patogénnel-asszociált molekulák
közötti kölcsönhatásokat
de Fc régió hiányában nem képes aktiválni
•
sejtekkel kapcsolatos gyulladásos és effektor funkciókat
•
a komplement rendszer gyulladásos és effektor funkcióit
•
fagocitózist és az azt követő antigén prezentációs
folyamatokat
NEUTRALIZÁCIÓ
•
Immunglobulin szerkezet-funkció kapcsolat
• Sejtfelszíni receptor a B sejteken (BCR)
A B sejtek ennek segítségével érzékelik a környezet antigénjeit
Összeköti az extracelluláris teret az intracelluláris szignál
útvonallal
• Szekretált antitest
Neutralizáció
Effektor sejtek toborzása
Komplement fixáció
ANTIGÉNKÖTŐ HELY
OSZTÁLY / ALOSZTÁLY
A H-lánc (nehézlánc)
konstans régiójának
típusai, eltérő aminosav
szekvencia
Ig osztályok: IgG, IgA, IgE, IgD, IgM;
alosztályok: IgA1-2, IgG1-4
(könnyűlánc izotípusok: κ, λ)
A konstans
szekvenciákban
található allélikus
változatok
A H- és L-lánc variábilis (V)
régióinak egyedi
szekvencia variabilitása
(klón-specifikus)
IgG – Gm allélek
(Ez felel a sokféle antigén
specifikus megkötéséért!)
•
•
•
•
•
IgG - gamma (γ) nehézláncok
IgM - mü (μ) nehézláncok
IgA - alfa (α) nehézláncok
IgD - delta (δ) nehézláncok
IgE - epszilon (ε) nehézláncok
könnyűlánc típusok
• kappa (κ)
• lambda (λ)
Izotípusok!
HUMÁN IMMUNGLOBULIN OSZTÁLYOK
ELLENANYAGOK IZOTÍPUSAINAK JELLEMZÉSE I.
Szabad IgM pentamer
(”csillag”)
Antigénhez kötött IgM
(”rák”)
ELLENANYAGOK IZOTÍPUSAINAK JELLEMZÉSE II.
AZ ELLENANYAG-ANTITEST KÖTŐDÉS JELLEMZÉSE
Valencia: az antitestnek az
antigénnel kialakított
kapcsolatainak száma
Affinitás: egy adott antigén
és antigénkötő hely
kapcsolatának erőssége
Aviditás: az adott antitest
összes kötőhelye
affinitásainak „eredője”
(nem az összege)
sztérikus hatás
ELLENANYAGTERMELÉS
AZ EGYEDFEJLŐDÉS SORÁN
SZÜLETÉS ELŐTT
SZÜLETÉS UTÁN
anyatej
IgA
100%
(felnőtt)
anyai IgG
IgM
IgG
IgA
0
3
hónap
6
9
1 2 3 4 5 felnőtt
év
Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!
A SZEKRETOROS IgA TRANSZPORTJA
SS
A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA
leválását, ami a továbbiak során ezt a
receptor darabot mint szekretoros
fragmentumot hordozza
SS
ss
J
SS
S
S
ss
S
S
SS
SS
SS
SS
ss
ss
SS
S
S
S
S
Epithel
sejt
A pIgR és az IgA
internalizációja
SS
A szubmukóza B-sejtjei
dimer IgA-t termelnek
J
J
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
J
S
S
ss
ss
S
S
SS
SS
B
J
J
ss
SS
S
S
SS
J
S
S
S
S
SS
Az IgA és pIgR
aktív folyamat
révén vezikulákban
átkerül az apikális
felszínre
M
U
C
I
N
A “poli Ig receptorok”
(pIgR) az epithel sejtek
bazolaterális felszínén
találhatóak.
Az itt található IgA (és
IgM) ellenanyagokat
szállítják az apikális
felszínre
AZ ELLENANYAGOK
EFFEKTOR FUNKCIÓI
1)
2)
3)
4)
Neutralizáció
Opszonizáció (facilitált fagocitózis)
ADCC
Komplement aktiváció (ld. később)
NEUTRALIZÁCIÓ
sejtkárosodás
sejtvédelem
OPSZONIZÁCIÓ
OPSZONIN NÉLKÜL
IDŐ
OPSZONINNAL
IDŐ
fagocitózis
fagocitózis
Bármely molekula opszonin, amely azáltal fokozza/segíti elő a fagocitózist,
hogy megjelöli az antigént az immunválasz számára. A képen antitest
opszoninok láthatók.
ANTIBODY DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY
(ADCC)
Az ellenanyag kötődés a
sejtfelszíni antigénhez
Az NK sejtek receptorai
érzkelik a kötött ellenanyagokat
Az Fc-receptor keresztkötések
aktiválják az NK sejt
ölőmechanizmusait
A célsejt apoptózissal
elhal
ELLENANYAGTERMELÉS AZ IMMUNVÁLASZ SORÁN
ellenanyagszint
Ig . C o n c e ntra tio n
primer válasz az A
p rim e r re sp o n se
antigénnel
szemben
Ig G
Ig A
Ig E
Ig M
Ig M
primer válasz
a B antigénnel
szemben
5
„A” a n tig é n
szekunder válasz az A antigénnel
Sze kun d e r ’la sye c o n d a ry re sp o
szemben
10
15
20
25
„A” é s „B”
a ntig é n
30
na p o k
A POLIKLONÁLIS ELLENANYAG VÁLASZ
Ag
Immunszérum
Poliklonális
ellenanyag
B-sejt készlet
Ag
Aktivált B-sejtek
Ellenanyag termelő
plazmasejtek
Antigén-specifikus
ellenanyagok
(Több klón termékei!)
I. Passzív
Immunizálás módjai
II. Aktív immunizálás
Ilyenek a védőoltások, ilyenkor nem ellenanyagot, hanem elölt
vagy legyengített kórokozót vagy annak tisztított antigénjeit
juttatják be subcutan. Az immunválasz kialakulásához idő kell,
függ a recipiens immunstátuszától, a hatás kifejlődése tovább
tart, de hosszú távú védelmet biztosít (memória sejtek).
Intravénás immunglobulin
Poolozott intravénás immunglobulin (IVIg)
(Intratect, Intraglobin, Octagam, Gammagard)
(kb. 59% IgG1, 36% IgG2, 3% IgG3, 2% IgG4
és max. 5% IgA)
VÉDETT EGYÉN
szérum ellenanyag
VESZÉLYEZTETETT
EGYED
Az immunrendszer nem aktiválódik
Azonnal hat
Átmeneti védelem/hatás
Immunoglobulin lebomlás!
Intravénás immunglobulin #1
Alacsony dózis: passzív immunizálás
Indikációk: primer vagy szekunder immun deficiencia
- veleszületett agammaglobulinaemia
- súlyos kombinált immun deficiencia (SCID)
- Wiskott-Aldrich szindróma
- multiplex myeloma vagy krónikus lymphoid leukémia
- koraszülöttek
- allogén csontvelő transzplantáció
- kongenitális HIV-fertőzés (AIDS)
Intravénás immunglobulin #2
Magas dózis: immunszuppresszió
„Fiziológiás” immunszuppresszív ágens! Különösen
ajánlott
autoimmun
betegségben
szenvedő
gyerekeknél, ennek egyetlen korlátja a magas
kezelési költség.
Indications:
- immun thrombocytopenia (ITP)
- dermatomyositis/polymyositis
- myastheniás krízis (myasthenia gravis)
- Guillain-Barré szindróma
- graft versus host reakció (transzplantációt követően)