Transcript patgen_immunol2013_definitivo

IMMUNOLOGIA
- IMMUNITA’ INNATA
- IMMUNITA’ ACQUISITA
- IMMUNITA’ UMORALE
- IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA
Anticorpi: immunoistochimica
Ig G & Ig M
Catene pesanti
&
Catene leggere
Regioni costanti & Regioni Variabili
& ipervariabili
APTENI
E
EPITOPI
Ovoalbumina di pollo
Riconoscimento sterico regioni ipervariabili/apteni
Legame, non covalente, Epitopi - Paratopi
..mediante legami non covalenti
IMMUNOLOGIA – effettori finali: anticorpi & Linfociti Anticorpi, isotipi:
Ig M, Ig G, Ig A, Ig D, Ig E
Ig G (risp. secondaria) e Ig M (risp. primaria):
- Opsonizzazione (macrofagi e neutrofili)
- Attivazione del complemento
- IgD: recettore del linfocita B
- Ig E: si legano a basofili e eosinofili > reazioni di
ipersensibilità.
- Ig A: ancorate alle mucose
IMMUNOLOGIA
Genesi del sistema immunitario:
- self e non self
- Durante lo sviluppo del sistema immunitario: riarrangiamento genico
+ mutazione (da circa
100 piccoli geni: 108 differenti anticorpi o T recettori )
- I cloni self verranno eliminati
Anticorpi: spazio delle forme (eptadimensionale)
x,y,z del sito di legame + sue proprietà fisiche (carica elettrica, momento dipolare, idrofobicità,..)
Il paratopo copre una “sfera” di forme nello spazio delle forme; se Ab = 108
[ricombinazione & mutazione] allora > libreria universale delle forme.
IMMUNOLOGIA
2 compartimenti nel sistema immunologico:
- il compartimento della risposta immune (l’immunità)
- il compartimento dell’ attivita’ interna (regolazione )
IMMUNOLOGIA - effettori finali - anticorpi e linfociti -
Cellule coinvolte:
- Cellule Dendritiche (APC_cellula presentante l’ antigene),
linfociti B e T e Null Cells (NK,…), macrofagi
- precursori mieloidi e linfoidi – plasmoblasti e
plasmacellule – monociti e granulociti
Organi e sistemi: Midollo osseo (B) e timo (T), milza,
derma e mucose (cellule dendritiche), sistema linfatico
(linfonodi e vasi linfatici), vasi sanguigni e sangue,
IMMUNOLOGIA
Linf. T, CD8+ (HLA I classe. Es. presentazione antigeni
virali. Citotossici o suppressor)
Citotossici:secrezione enzimi litici, rilascio di perforine,
produzione TNF e IFN-gamma, apoptosi indotta.
Suppressor: rilascio fattori solubili soppressori T e B
effettori, citotossicita’, rilascio citochine soppressive.
IMMUNOLOGIA
Linf. T, CD4+ (HLA II classe, Helper)
Helper: Produzione di linfochine, attivanti i B e i T,
ipersensibiltà ritardata.
T H1: induzione linfociti T citotossici, produzione IL2 e
IFN-gamma, risposta cellulo-mediata, ipersensibilità
ritardata
T H2: produzione IL-4,-5, -10. Stimolazione B per
produzione Anticorpi (IgA,IgE,IgG1).
IMMUNOLOGIA
Linf. Null Cells (non B e non T: 15-25% dei linfociti):
antineoplastici, produzione citochine avente attività
regolatoria, citotossici verso batteri, virus, parassiti). Bypassano la presentazione APC.
NK (Natural Killer): citotossici naturali (non hanno bisogno
di presentazione APC o induzione da citochine)
LAK (Lymphocyte Activated Killer): citotossici dopo
induzione con IL-2 o IFN-gamma)
TCR: Il variabile recettore del Linfocita T
TCR, alfa-beta, gamma-delta.
Alfa-beta: 95%. Molto specifici, le 2 catene hanno regioni
C e V, vanno incontro a riarrangiamento genico.
(come Ig, ma mentre Ig sono per antigeni solubili, queste
sono per antigeni complessati MHC)
Gamma-delta: 5%., poca specificità, poco
riarrangiamento, molto rapidi nella risposta. Con
superantigeni bypassano le APC.
APC=cellule presentanti l’antigene: la cellula dendritica
Difesa immunitaria: un gioco della cellula dendritica
e del linfocita T e B. Ondate di informazione verso il linfonodo
(milioni di CD verso i linfociti T)
I l r uo lo d e lle c e llule d e n d r itic h e n e lla r ispo sta im m un ita r ia
2
I p a tog e ni
a ttiva no le c e llu le d e nd ritic h e
6
1
L e c e llu le d e nd ritic h e
m ig ra no d a l sa ng u e ai te ssu ti
e c a ttu ra no g li a ntig e ni
L infoc iti T e ffe tto ri e a ntic orp i ra g g iung on o
i te ssu ti e d e lim ina no i pa tog e ni
3
L e c e llu le d e nd ritic h e
m a tu ra no e m ig ra no a i linfonod i
B
4
5
I linfoc iti T h e lp e r
S tim ola no i linfoc iti B
a p rod u rre a ntic o rp i
L e c e llu le d e nd ritic h e m a tu re
a ttiva no I linfoc iti T na ive
g e ne ra nd o T h e lp e r e d e ffe tto ri
S a ng u e
T na ive
T e ffe tto ri
Cellule dendritiche: processamento
dell’ antigene
L e m o le c o le M H C ra c c o lg o n o c a m p io n i d i p e p tid i in d ive rs i c o m p a rtim e n ti
I to ll like re c e p to rs (T L R ) rico n o sco n o p ro d o tti m icro b ici
C D 4+ T
h e lp e r
C D 8+ T
cito to ssici
A n tig e n i p re s e n ti n e g li e n d o lis o s o m i
s o n o p re s e n ta ti s u m o le c o le d i c la s s e II
A n tig e n i p re s e n ti n e l c ito s o l e d E R s o n o
p re s e n ta ti s u m o le c o le d i c la s s e I
Cellula dendritica vs. Linfociti T & B: sinapsi immunologiche
Cellula Dendritica
Sinapsi immunologiche
Cellula dendritica
Naive
Unfit, unresponsive to IL-7/15
S
o
S
(muore)
Fit, non-effectors, LN homing  TCM
Fit, effectors, tissue homing  TCM
Terminally differentiated effector
Destino del linfocita T dopo contatto
con l’antigene, in un processo stocastico
(prolifera e migra)
(prolifera, è effettore)
(forte effettore, non prolifera, muore)
Weak stimulation
Cells are unfit and die
Strong stimulation
Strong stimulation
persisting antigen
Antigen
is cleared
Iezzi, Immunity 1998 & JEM 2000
Langenkamp, Nat Immunol 2000 & EJI 2002
Gett, Nat Immunol 2003
A. Lanzavecchia
Fit cells express IL-7R
and persist as TCM and TEM
Good secondary responses
but low immediate protection
Linfociti
Memoria
All cells differentiate to effectors
High protection,,but no memory
and eventually exhaustion
Linfociti
effettori
Memory B
Ag
Destino del linfocita B:
produzione degli
anticorpi da parte delle
plasmacellule
Displaced
plasma cells
Homing
plasma blasts
Antigen dependent component
Day 7 after boost
Burst of plasma blasts that displace old
plasma cells (Odendahl et al Blood 2005)
Bone marrow pool of
long lived plasma cells
Kinetics of serum antibodies after boosting
TT IgG (mg/ml)
100
TT
10
TT
TT
1
TT
0.1
0
1
2
Time (years)
• The elevation of serum antibody is transient (6 - 8 months)
• The level of the plateau reached after 8 months correlates
with the frequency of memory B cells
• There is a ceiling in the antibody response
• Some donors make an IgA response to TT
IMMUNOLOGIA
La tolleranza immunologica
- tolleranza nel periodo prenatale
- tolleranza nel periodo post-natale
(a bassa zona >T, ad alta zona > B e T)
IMMUNOLOGIA
Meccanismi di tolleranza
- Tolleranza centrale
- Tolleranza periferica
- incapacita’ di fornire il secondo segnale
- mancata cooperazione tra T helper e B
- attivazione di cloni di linfociti T suppressor
- ridotta produzione di Il-2
- induzione di anticorpi anti-idiotipo ad attivita’
regolatoria
Il topo nudo
IMMUNOLOGIA E PATOLOGIA
IMMUNODEFICIT
- primarie e acquisite
(es. AIDS da HIV-1 & 2: uccisione
degli Helper: CD4/CD8 < 1)
REAZIONI IMMUNOPATOGENE
O DI IPERSENSIBILITA’
- la vecchia classificazione
di Gell e Coombs
- MALATTIE AUTOIMMUNI
REAZIONI IMMUNOPATOGENE O DI
IPERSENSIBILITA’
- classificazione secondo Gell e Coombs
I Tipo (anafilattico). Ig E. Allergia gastro-intestinale,
orticaria, rinite, asma, shock anafilattico
II tipo (citotossico). IgG e IgM. Reazioni trasfusionali e
eritroblastosi fetale (incompatibilità Rh).
III tipo ( di Arthus). Immunocomplessi. Malattia da siero,
lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite cronica.
IV tipo (cellulo-mediata o ipersensibilita’ ritardata).
Tubercolosi, dermatite da contatto, tiroidite.
IMMUNOLOGIA E PATOLOGIA
- MALATTIE AUTOIMMUNI
- liberazione di antigeni sequestrati (encefalomielite
dopo infezioni virali o vaccinazioni)
- by-pass del controllo T cellulare (cross-reazione
proteina M streptococcica e sarcolemma miocardico,
E. coli e glicoproteine della mucosa del colon)
- espressione aberrante di molecole MHC di classe II
(morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto, diabete
mellito insulino dipendente)