Transcript GIST
GIST • זהו גידול נדיר ( 1%מכלל ממאירויות מע' העיכול), שמשפיע על מערכת העיכול או על מבנים סמוכים בבטן. זהו גידול מסוג סרקומה (גידול שמתפתח מרקמת חיבור כמו עצם ,סחוס ,גידים ,עצבים ,שומן ,שריר, רקמה סינוביאלית או כלי דם). • המקור של תאי הגידול הוא בתאים ע"ש ,)ICC( Cajal שהם למעשי תאי קוצב של מע' העיכול ,או מפרוקורסורים שלהם .בשגרה -תאי ה ICC-שולחים אותות שמעוררים פריסטלטיקה של המעי ,ומאפשרים התקדמות של המזון לאורך מערכת העיכול. היסטולוגיה • בדיאגרמה שמשמאל ,רואים את שכבות השריר של צינור מערכת העיכול (פנימית מעגלית, חיצונית אורכית) ,וביניהן ה.myenteric plexus- תאי ה ICC-נמצאים בקיר מערכת העיכול בין שכבות השריר .פגיעה בתאים הללו מהווה את הגורם להופעת גידול מסוג .GISTרוב גידולי מערכת העיכול הם מסוג קרצינומות ומקורם מהמוקוזה (סרטן של הקיבה ,המעי הדק והקולון). • מפני שמקורם של גידולים מסוג GISTהוא מקיר מערכת העיכול ,לעיתים קרובות הם צומחים אל מחוץ לאיבר המעורב (גידול אקסופיטי) .לעיתים נדירות מופיעים גידולים אנדופיטיים -שגדלים פנימה דרך שכבת השריר אל תוך לומן מערכת העיכול. איפה מופיע ?GIST • גידולים אלו יכולים להופיע בכל מקום לכל אורך מערכת העיכול ,מהושט ועד האנוס. • האתר השכיח ביותר הוא הקיבה (,)60% ולאחריו הדואודנום ומהעי הדק (,)25% הקולון והרקטום ( ,)5%והושט (.)2% בשאר האתרים השכיחות קטנה. • לעיתים הגידולים הללו מתפתחים ברקמות של הפריטוניאום ,המזנטריום או האומנטום ,או באיברים כמו הכבד, הלבלב ,השחלות ,או הרחם .חלק מהגידולים מתפתחים מאיברים רטרופריטוניאליים. Esophagus )(2% Other 25% small intestine Colon )/Rectum (5% 60 % stomach איפה מופיע ?GIST • חלק מהגידולים הם בעלי יכולת שליחת גרורות .האתרים השכיחים ביותר הם הכבד ,והממברנות האבדומינליות (פריטוניאום ,מזנטריום ואומנטום). • פיזור לבלוטות הלימפה הוא נדיר יחסית ,אבל לעיתים יש עירוב של הבלוטות האבדומינליות .איברים לא שכיחים להופעת גרורות הם הריאות ומח העצם ,ואיזור האגן .גרורות לשד ולעצם הן נדירות מאד. Major sites of GIST metastases • Liver- 50% • Peritoneum- 20-40% • Bone • Lung Annual Incidence of GIST in PopulationBased Studies Study and Crude Age-Adjusted Location Incidence Incidence Nilsson et al (2005) western Sweden Tryggason et al (2005) Iceland Goettsch et al (2005) Netherlands Rubió et al (2007) region of Spain Mucciarini et al (2007) region of Italy Mazzola et al (2008) region of Switzerland Yan et al (2008) region of Canada Ducimetière et al (2011) region of France 14.5 per million 11.1 per million 12.7 per million 9 per million 14.2 per million 6.6 per million 19.6 per million 14.7 per million שכיחות -• רוב הגידולים הסרטניים הם מסוג קרצינומות העובדה הזו נכונה גם לגבי.מקורם מתאי אפיתל הם מסוגGIST גידולים מסוג.מערכת העיכול , בסה"כ. והם גידולים נדירים בהרבה,סרקומות מבין. מהגידולים במבוגרים1% סרקומות מהוות . הוא יחסית נפוץGIST ,הסרקומות 5000 -• מחקרים מדברים על שכיחות של כ השכיחות עלתה.מקרים חדשים לשנה בארה"ב בשנים האחרונות בשל עלייה באבחון של גידולים אוleyomyomas-שבעבר אובחנו כ (עקב התחלת השימושleyomyosarcomas .)באימונוהיסטוכימיה 9.1 per million 11.1 per million 9.0 per million • החשיבות היא בכך שהרבה פעמים האבחנה הזו . וניתן לחולים הללו טיפול לא מתאים,מתפספסת אטיולוגיה • לא מוכרים גורמי סיכון סביבתיים או התנהגותיים. • הגורם העיקרי הוא מוטציות רנדומליות ,ברצפטורים מסוג thyrosine kinaseבמעטפת התא. • רוב הגידולים מסוג ,GISTמציגים מוטציה מסוג gain of function בפרוטאו-אונקוגן שמייצר ,Growth factor receptorונקרא .KIT חלק קטן יותר מבטאים מוטציות בplatelet derived growth - .factor receptor (PDGFR a or PDGFRA) alpha • סיכון מוגבר בחולי .NF-1 גורמי סיכון • גיל -בד"כ מעל .50החציון הוא .60מאד נדיר בילדים. • מין male predominance -קל • -NF1אינאקטיבציה של ה -neurofibromatosis 1 gene-מגדיל סיכון לחלות ,כאשר האבחנה הרבה פעמים בגיל צעיר יחסית. • -Familial GISTמופיע במבוגרים צעירים ובמתבגרים. • סיכון לממאירות -מתבסס על גודל הגידול וה .mitotic index-לכל הגידולים יש סיכוי להפוך לממאירים. סימפטומים • הרבה פעמים (בעיקר בגידולים קטנים) -אסימפטומטי ומתגלה באופן מקרי • סימפטומים לא ספציפיים (הנובעים מלחץ תוך בטני מוגבר): – חוסר נוחות בטנית – מלאות בטנית – כאבי בטן • • • • • מסה בטנית (לא כואבת בד"כ) תפיחות בטנית הקאות ושלשולים פרפורציה של הקיבה או מוקוזת המעי => דימום לתוך מערכת העיכול=> מלנה או המטמזיס .במקרים של דימום כרוני עלולה להופיע גם אנמיה=> עייפות וחולשה /טכיקרדיה. אובדן משקל. אבחון • לצורך האבחנה ההיסטולוגית נעזרים כיום בצביעות אימנוהיסטוכימית: – לחלבון )- cKIT (CD-117נמצא ב 95%--מהגידולים – ל-CD-34 -שנמצא ב 70%-מהגידולים. • מחקרים גנטיים הראו התמרות הגורמות לפעילות יתר בחלבון KITב 90%-מהגידולים בהן הקולטן נמצא ,רובן באקסון .11 – מחקרים מאוחרים יותר גילו בכמחצית החולים שלא נמצאה להם פעילות עצמונית של KITנוכחות קולטן נוסף שהראה פעילות עצמונית ,אף הוא ממשפחת הטירוזין קינאז .זהו קולטן ל growth factor-המופרש מטסיות דם Platelets-derived : growth factor receptor alfa – PDGFRAההתמרה הגנטית השכיחה בקולטן זה היא באקסון .18 אבחון • • • • • אנדוסקופיהEUS / CT MRI PET FDGאו ביופסיה. אבחון • הכלי הדיאגנוסטי המתאים נקבע לפי מיקום הגידול: (1אנדוסקופיה -משמש להדמיית גידולי קיבה וגידולים קולורקטליים /להדמיית Submucosal mass -)EUS( Endoscopic ultrasonography (2 משמש להדמיית גידולים קטנים -Contrast Enhanced Computed Tomography (3 בדיקת הבחירה .הכלי היעיל ביותר לזיהוי גידולים ראשוניים בקיבה .ב 25%-רואים הסתיידויות. Contrast Enhanced Computed Tomography • • • • נמק מרכזי ואיזורים של ניוון ציסטי /כיבים חדירה למבנים סמוכים פיזור גרורתי מרוחק רגישות של ,93%ספציפיות של .100% אבחון -Magnetic Resonance Imaging (4משמש להדמיית גידולים מסוג GISTשל הרקטום. כלי יעיל (מעט פחות מ )CT-לזיהוי והדמיית גידולי GIST של הקיבה .מאפשר זיהוי גרורות לכבד. -Positron Emission Tomography (5מאפשר חיזוי רגישות ל- ,gleevecוהדמיית גידולים קטנים ( 1ס"מ). רגישות ,86%ספציפיות .98% -Biopsy (6יש סיכון בפרוצדורה הזו מאחר והגידולים הללו בד"כ מאד וסקולריים ויש סיכון לדמם ,קרע של הגידול ,או פיזור של תאי הגידול. קביעת השלב :TNM נקבע לפיstaging-• ה Primary tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor ≤ 2 cm T2 Tumor > 2 cm but ≤ 5 cm T3 Tumor > 5 cm but ≤ 10 cm T4 Tumor > 10 cm in greatest dimension Regional lymph nodes (N) N0 No regional lymph node metastasis N1 Regional lymph node metastasis Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis טיפול Sabiston textbook of surgery, 19th edition טיפול rate of - ה-Systemic and locoregional chemotherapy • .4% עד0% הואbenefit .• כימותרפיה ציטוטוקסית קונבנציונלית נחשבת ללא יעילה .– בחולים עם מחלה לא מטסטטיתRadiotherapy • Hepatic artery embolization or radiofrequency • . משמש בחולים עם מחלה מטסטטית, מוגבל-ablation טיפול • -Complete surgical resectionטיפול ניתוחי הוא טיפול הבחירה לגידולים ראשוניים לא מטסטטיים. • הטיפול הוא באמצעות כריתה מלאה של הגידול עם שוליים שליליים ,כולל כריתת הpseudocapsule- במלואה. • אם יש שוליים חיוביים יש לעשות ניתוח חוזר. ניתוח • Esophagus: esophagestectomy/ esophageal sparing wide local excision • Stomach:Small-wedge resection/Largesubtotal/total gastrectomy • Small intestine -Duodenum: Partial duodenal resection/Whipple’s -Small Intestine: Segmental resection • Colorectum -Colon: Colectomy -Rectum: Anterior resection/ Abdominoperineal resection • Extra-intestinal: En block resection with adequate margin חזרת הגידול אחרי ניתוח • שלושת הפקטורים העיקריים להערכת הסיכון לחזרה של גידול ממוקם לאחר ניתוח הם ,mitotic rate :גודל הגידול ,והמיקום שלו. Cameron current sergical therapy, 10th edition טיפול ביולוגי מכוון )(molecular targeted therapy זהו טיפול במעכבי גדילה- כדי לגדול ולהתפתח ,תאים סרטניים צריכים לקבל 'אותות' כימיים ,המורים להם להתחלק ולייצר תאים חדשים .מעכבי גדילה חוסמים את האותות הללו, ומשפיעים על יכולת הגידול הסרטני לגדול ולהתפתח. KIT GIST טירוזין קינאז גירוי חיצוני של הקולטן ,באמצעות קשירת מולקולות מסוימות אל הקולטן ,מפעילה טירוזין קינאז – אנזים המצוי בקרום התא ,והאחראי על הפעלת שרשרת תגובות ביוכימיות חיוניות לפעילות התא ולהתרבותו .בתאי GISTמכיל הקולטן אזורים בעלי מוטציות ,הגורמות להפעלת שרשרת התגובות הביוכימיות ללא כל פיקוח ,וללא צורך בגירוי החיצוני ,ובעקבות כך מתרבה התא ללא כל בקרה ,עד כדי התהוות הגידול והתפשטותו באיברי הגוף .רק ב ,GIST-מבין כל הממאירויות המוצקות ,מהווה הטירוזין קינאז מעין צוואר בקבוק הכרחי לפעילות התאית התקינה .עקרונית ,חסימה ספציפית של צוואר הבקבוק בתאים הממאירים ב ,GIST-באמצעות תרופות מביאה לפגיעה פטאלית בפעילות התא. טיפול ביולוגי מכוון )(molecular targeted therapy • אימאטיניב ()gleevec זהו .thyrosine kinase inhibitorהתרופה מעכבת את שרשרת האותות בתוך תאים סרטניים האחראיים על גדילה והתפתחות של תאים .זוהי תרופה המוכוונת למטרה ביולוגית והיא יעילה לטיפול ב.GIST- היא יעילה לטיפול גם ב KIT -וגם בplatelet derived growth factor - ).receptor (PDGFR תופעות לוואי :בחילות והקאות ,שלשול ,פריחה בעור ונפיחות ,במיוחד סביב לעיניים. אימאטיניב עשויה לשלוט על התפתחות GISTלמשך מספר שנים. הטיפול הזה נחשב ליעיל ובטוח בחולים שלא יכולים לעבור כריתה ,או בחולים עם גידולים חוזרים או מטאסטטיים( -בהם אחוזי התמותה אחרי ניתוח הם גבוהים מאד). טיפול ביולוגי מכוון )(molecular targeted therapy • • • • אימאטיניב ( -)gleevecמחקר גדול RCTשכלל אוכלוסיית מחקר של 700 מטופלים ,הראה שיפור בפרוגנוזה בשימוש בתרופה זו כטיפול אדג'ובנטי לאחר כריתה בחולים עם גידול גדול מ 3-ס"מ. ה RFS-עלה מ 83%-בחולים שקיבלו פלצבו ל 98%-בחולים שקיבלו את התרופה (ירידה של 15%בחזרת הגידול). בגידולים מעל 10ס"מ ,נצפתה ירידה של 40%בשכיחות חזרת הגידול המחקר הנ"ל הוביל לאישור התרופה ע"י ה.FDA- Cameron current sergical therapy, 10th edition טיפול ניאואדג'ובנטי ב-אימאטיניב • הוכח כיעיל בעיקר בחולים עם גידולים ראשוניים גדולים ,או מעורבות של איברים סמוכים ,בחולים עם ,low rectal GIST ,duodenal GISTאו גידולים סמוכים ל.GEJ- • הNational Comperhensive Cancer Network - ,(NCCN) guidlinesממליץ על מעקב של CTשל הבטן והאגן לאחר כריתה של גידול ראשוני כל 3-6חודשים ב 5-השנים הראשונות ,ופעם בשנה בהמשך. • בחולים עם גידולים קטנים (< 2ס"מ) מספיק מעקב קצר יותר ובתכיפות נמוכה יותר. • • • הזמן הממוצע לחזרה 18-24 -חודשים השרידות לשנתיים ,עלתה עקב השימוש באימטיניב מ 40%לקרוב ל .80%-ה- median survival timeעומד על 5שנים. עם זאת ,ברוב המקרים אין נסיגה מלאה של הגידול ,ורוב הגידולים יהפכו תוך תקופה של 18חודשים למפושטים ,או ייפתחו עמידות לטיפול. טיפול ביולוגי מכוון )(molecular targeted therapy • סוניטיניב ()sutent סוג נוסף של .thyrosine kinase inhibitorמשתמשים בה לטיפול בגידולים שאינם מגיבים לאימאטיניב ,או כאשר תופעות הלוואי של אימאטיניב חמורות מדי .היא פועלת במנגנון דומה לזה של אימאטיניב (חסימת האותות בתוך תאי הגידול הסרטני ,ומניעת סדרת תגובות כימיות שגורמת לתא להתפתח) ,ובנוסף ,היא מסייעת במניעת פיתוח כלי דם חדשים בתוך הגידול הסרטני .ולפיכך מונעת אספקת דם לגידול. תופעות לוואי :עייפות ,שלשול ,רגישות בידיים ובכפות הרגליים ,רגישות בפה ,שינויים בטעם ואובדן תיאבון. סיכום • הפרזנטציה של GISTתלויה במיקום האנטומי של הגידול • אבחנה CD 117 -מהווה מרקר אבחנתי ל.GIST- • טיפול: - Complete surgical resectionטיפול הבחירה – Imatinib mesylateלהקטנת שכיחות החזרה שלהגידול