Transcript enjeksiyonluk dozaj şekilleri 77 - anadolu üniversitesi eczacılık

ENJEKSİYONLUK
DOZAJ ŞEKİLLERİ
ANADOLU ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI
2013
1
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
TANIM
Enjeksiyonluk dozaj şekilleri = parenteral preparatlar,
insan ve hayvanlara enjeksiyon, infüzyon ve
implantasyon şeklinde uygulanan steril preparatlardır.
2
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLAR
Çözelti, emülsiyon veya süspansiyon şeklinde küçük
hacimli steril preparatlardır.
İNFÜZYONLAR
Büyük hacimli, steril ve pirojensiz, sulu çözelti veya
devamlı fazı su olan emülsiyon şeklinde preparatlardır.
İMPLANTASYON
Uzun ve devamlı etkisi istenen ilaçlar (hormonlar gibi)
deri altına implante edilir ya da mikrokristaller halinde
enjekte edilir.
3
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ÜSTÜNLÜKLER
 Hızlı veriliş
 Çabuk ve tahminedilebilir etki
 Tam biyoyararlanım
 Gastrointestinal sistemde karşılaşılabilecek
problemlerin olmaması
 Hasta veya koma halindeki hastalarda
güvenilir bir ilaç uygulaması
4
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
SAKINCALAR
 Hastaya ve üreticiye maliyeti
 Hasta rahatsızlığı ve ağrı
 Enjekte edildikten sonra ilacın geri alınamaması
 Enfeksiyon riski
 Uygulamada eğitimli personele ihtiyaç duyulması
 Partikül büyüklüğündeki sınırlama
 Sterilizasyon gerekliliği
 Kimyasal, mekaniksel ve mikrobiyal instabiliteye
eğilim
 Karmaşık üretim prosesleri
 Taşınması zor ve kırılgan paketleme
5
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
 İntradermal veya intrakütan, (i.c., deri arasına)
 Subkütan, (s.c., deri altına)
 İntramüsküler, (i.m., kas içine)
 İntravenöz, (i.v., damar içine)
Özel Uygulama Yolları
 İntratekal, (i.t., subaraknoit bölgeye)*
 İntraartiküler, (i.a., ekleme yapılan)
 İntrasisternal, (i.s., beynin arka ve alt kısmına)
 İntrakardiyak, (kalp içine)
 İntraoküler
*Beyin omurilik zarının altına
6
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
7
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Deri Arasına Enjeksiyon (i.c.)
İntrakutan veya İntradermal Enjeksiyon
 Stratum corneumun altındaki epidermise yapılır
 Sol kolun üst tarafı bu tip enjeksiyonlar için uygundur
 Enjekte edilen hacim 0.1-0.5 mL
 Sistemik etki sağlanmaz
 Genellikle alerji ve teşhis testleri için kullanılır
8
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Deri Altına Enjeksiyon (s.c.)
Subkutan Enjeksiyon
 Dermise yapılan enjeksiyonlar
 Enjekte edilen hacim 2 mL’yi geçmemeli
 pH ayarı yapılmalı
 Aşılar, epinefrin ve insülin enjeksiyonları
 Damarların kullanılamadığı durumlarda ve dehidrate
çocuklarda, dekstroz ve elektrolit gibi büyük hacimli
çözeltiler bu yolla verilebilir
9
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Kas İçine Enjeksiyon (i.m.)
İntramüsküler Enjeksiyon
 Kalça ve omuz kası tercih edilir
 Enjekte edilen hacim 2 mL’yi nadiren geçer;
ancak, 5 mL’yi hiçbir zaman geçmemelidir
 Yağlı ve sulu çözeltiler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar
kas içine verilebilir
 Uzun etki sağlanabilir
10
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Damar İçine Enjeksiyon (i.v.)
İntravenöz Enjeksiyon
 Doğrudan damar içine yapılan
enjeksiyon
 Kolun iç ön kısmındaki median basilic
vena bu enjeksiyon için uygun
 Enjekte edilecek miktar 1 mL-1000 mL
 I.V. olarak verilecek büyük hacimli
çözeltiler pirojensiz olmalı
11
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Ekleme Yapılan Enjeksiyon (i.a.)
İntra-artiküler Enjeksiyon
 Lokal etki sağlamak amacıyla tahriş olmuş
veya tedavisi gereken eklemlere yapılan
enjeksiyon
 Kortikosteroit ilaçlar
12
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Subaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.)
İntratekal Enjeksiyon
 Omuriliği çevreleyen zarlar;
dura mater, araknoit ve pia mater
 Araknoit ile pia mater arasındaki bölge subaraknoit
 Beyin omurilik sıvısı bu bölgede
 Enjeksiyon, subaraknoit bölgenin en geniş olduğu 3-4
veya 4-5 lomber vertebra arasına yapılır
 Enjeksiyon yapmak zor
 Enjeksiyon hacmi 10 mL’yi geçmemeli
13
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
Subaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.)
İntratekal Enjeksiyon
14
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VERİLİŞ YOLLARI
 Beynin Arka ve Alt Kısmına Enjeksiyon (i.s.)
İntrasisternal Enjeksiyon
 Kalp İçine Enjeksiyon
İntrakardiyak Enjeksiyon
 Retina İçine Enjeksiyon
İntraoküler Enjeksiyon
15
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
INTRAVENÖZ (i.v.) ENJEKSİYONUN
KULLANIMINDAKİ ARTIŞIN NEDENLERİ
 Yeni ve daha iyi parenteral veriliş teknikleri
 İntravenöz lipitler, aminoasitler ve eser metaller
gibi beslenme tedavisinin yeni formları
 i.v. tedavi alan yatan hastalarda multipl ilaçların
eşzamanlı veriliş ihtiyacı
 Evde parenteral tedavi verilişi
 Sadece parenteral yol ile verilebilen ilaç
sayısındaki artış
16
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Dikkate alınması gereken konular:
 Etkin maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri
 Etkin maddenin çözündürüleceği, süspande
edileceği veya emülsiyon halinde hazırlanacağı
çözücü ve yardımcı çözücüler
 İlave edilecek yardımcı maddeler
17
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri
Enjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken
etkin maddenin;
 partikül büyüklüğü,
 tuz, ester, hidrat ve diğer kimyasal şekilleri,
 kristal veya amorf yapısı,
 çözünürlüğü
 ortamın pH’sı
önemli faktörlerdir.
18
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri
Bir etkin maddenin fiziksel ve kimyasal verileri şu
incelemelerle elde edilebilir;
 Moleküler yapı ve ağırlık
 Erime derecesi
 Termal profil
 Partikül büyüklüğü ve şekli
 Higroskopik potansiyel
 İyonizasyon sabiti
 Işık sabitesi
 Optikal aktivite
 pH çözünürlük profili
 pH stabilite profili
 Polimorfizm potansiyeli
 Solvat oluşumu
19
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Enjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken etkin ve
yardımcı maddelerin, “enjeksiyonluk su” veya uygun
steril susuz bir sıvıda veya bunların karışımında
çözündürülmesi, süspande edilmesi veya emülsiyon
haline getirilmesi ile hazırlanırlar.
20
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Steril preparatlarda en yaygın kullanılan çözücü
“enjeksiyonluk su” dur.
Nasıl hazırlanır?
Distilasyon veya tersine ozmos ile hazırlanan saf
sudur. İçme suyundan hareketle hazırlanır.
Bakteriyel endotoksin limiti 0.25 IU/mL’yi geçemez.
21
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Bazı durumlarda çözünmüş havadan veya
karbondioksitten arındırılmış su kullanılması istenir.
Nasıl hazırlanır?
Taze hazırlanmış enjeksiyonluk su mümkün olduğunca
hava ile teması engellenmiş bir şekilde en az on dakika
kaynatılır, soğutulur ve otoklavda sterilize edilerek
kullanılır.
22
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Formülasyonda etkin maddenin çözünürlük sorunu veya
su ile bozunma ihtimali varsa, çözücü olarak su
kullanılmaz; susuz çözücüler kullanılır.
23
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Susuz çözücülerin;
 tahriş edici olmamaları
 kararlı olmaları
 toksik ve yan etki göstermemesi
 farmakolojik etki göstermemesi
 formüldeki diğer maddelerle geçimli olmaları istenir
24
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Susuz çözücüler, su ile karışabilen ve karışamayan
olarak ikiye ayrılır.
Su ile karışabilen çözücüler
Su ile karışmayan çözücüler
Dioksanlar
Dimetil asetamit
Butilen glikol
Propilen glikol
Polietilen glikol 400 ve 600
Gliserin
Alkol
Sıvı yağlar
Etil oleat
İzopropil miristat
Benzil benzoat
25
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
 Sıvı yağlar polar olmayan maddeler için iyi bir çözücüdür.
 Başlıca, pamuk, mısır, susam, araşit ve badem yağları
kullanılır. Yağlar farmakopelerde öngörülen testlere ve
standartlara uygun olmalıdır.
26
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği
veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve
Yardımcı Çözücüler
Bu testlerin başlıcaları;
 Asitlik derecesi
 İyot ve sabunlaşma indeksleri
 Mineral yağ aranması*
Ayrıca, dansite, viskozite, polarite gibi fiziksel özellikler ve
toksisitesi bilinmelidir.
*Mineral yağlar vucutta metabolize olmadıkları için enjeksiyonluk preparatlarda bulunmaları istenmez.
27
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
 Antioksidan, redüktör ve şelat oluşturan maddeler
 Antimikrobiyal maddeler
 pH ayarı ve tampon çözeltiler
 İzotoni ayarı için maddeler
 Yüzey etkin maddeler
 Koruyucu maddeler
28
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
 kararlılık ve sterilitenin devamlılığını sağlamak
 fizyolojik aktiviteyi arttırmak
 izotoniyi
ayarlamak için,
o ilacın özellikleri
o preparatın tipi
o preparatın hacmi
o veriliş yolu
dikkate alınarak yardımcı maddelerden
gerekenler ilave edilir.
29
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antioksidan, antimikrobiyal ve pH ayarlayıcı maddeler;
 İnfüzyonlar
 İntratekal
 Peridural
 İntrasisternal
 Subkutan
 İntradermal
 İntraoküler
enjeksiyonlarda toksik etkiye neden olmamak için
kullanılmaz.
Enjeksiyonluk preparatlara renklendirmek için
renk maddesi ilave edilmez.
30
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler
 Etkin maddenin oksidasyonunu veya redüksiyonunu
engellemek için kullanılır.
 Oksidasyonu engellemenin bir diğer yolu ortamdaki
havayı inert bir gaz ile değiştirerek uzaklaştırmaktır.
31
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler
 Herhangi bir nedenle ortamda bulunan ağır metaller
çok düşük konsantrasyonda olsalar bile oksidasyonu
hızlandırabilirler. Bu yüzden bu maddeleri tutan şelat
yapıcı maddeler kullanılır.
o
o
o
o
Etilendiamintetraasetik asit (EDTA) (%0.01-0.05)
Disodyum EDTA
Kalsiyum EDTA
Sitrik asit ve tartarik asit
32
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler
Antioksidan madde
Askorbik asit
%0.01-0.5
Sistein
%0.1-0.5
Monotiyogliserol
%0.1-1.0
Sodyum bisülfit
%0.1-0.2
Sodyum metabisülfit
%0.1-0.2
Tokoferoller
%0.05-0.5
Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antioksidan
maddeler ve kullanılma konsantrasyonları
33
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antimikrobiyal Maddeler
 Genel olarak çok dozlu enjeksiyonlarda kullanılır.
Böylece herbir doz çekilirken mikroorganizma
bulaşma ihtimaline karşı önlem alınmış olur.
 Aseptik şartlarda hazırlanan ve hazırlandıktan sonra
sterilize edilemeyen enjeksiyonluk sulu preparatlarda
da kullanılır.
34
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antimikrobiyal Maddeler
 İnfüzyon preparatlarına hiçbir zaman antimikrobiyal
madde ilave edilmez. Hacim fazla olduğu için hastaya
toksik bir doz verilmiş olur.
 15 mL’yi geçen tek dozluk enjeksiyonlara
antimikrobiyal madde ilave edilmez.
35
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antimikrobiyal Maddeler
Kullanılan antimikrobiyal maddeler;
 Etkin madde ve yardımcı maddelerle geçimli olmalı
 İlacın tedavi değerini değiştirmemeli
 Kullanıldığı konsantrasyonda toksik olmamalı
 Kauçuk tıpalar tarafından çok az absorbe edilmeli
 Ambalaj malzemesi ile geçimli olmalı
 Bulanıklık yapmamalı
36
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Antimikrobiyal Maddeler
Antimikrobiyal madde
Benzalkonyum klorür
Benzil alkol
Klor butanol
Butil p-hidroksibenzoat
Metil p-hidroksibenzoat
Propil p-hidroksibenzoat
Fenol
%0.01
%1-2
%0.5
%0.015
%0.2
%0.2
%0.5
Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antimikrobiyal
maddeler ve kullanılma konsantrasyonları
37
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler
 Kuvvetli asit veya alkali özellikteki çözeltiler enjekte
edildikleri bölgede tahribata neden olurlar.
 Enjeksiyonluk dozaj şeklinin uygun bir tampon sistem
kullanılarak pH’sının ayarlanması istenir.
 İntraoküler, intrakardiyak ve beyin-omurilik sıvısına
enjekte edilecek preparatlarda tampon sistem
kullanılmaz.
38
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler
Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde pH ayarı nedenleri;
 ilacın kararlılığını arttırmak
 enjeksiyon bölgesindeki ızdırap, tasriş ve doku
tahribatını önlemek
 mikroorganizmaların üremesini engellemek
 fizyolojik aktiviteyi arttırmak
39
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler
Enjeksiyonluk dozaj şeklinin pH’sı başlangıçtaki
pH’dan farklı ise ilaç bozulmuş olabilir.
pH’nın değişme nedenleri, ilacın bozulması, cam
veya plastik kaplardan ve tıpalardan preparata
geçebilecek maddelerdir. İlaç dayanıklı olduğu pH’nın
dışında bozuluyorsa tampon çözeltiler kullanılır.
Dikkat edilmesi gereken tampon çözeltinin ilaçla
geçimli olmasıdır.
40
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler
 Kullanılan tampon sistemler genellikle, zayıf bir asit
ve zayıf asidin tuzu veya zayıf bir baz ve zayıf bazın
tuzundan oluşur.
 Asetat, fosfat ve sitrat tampon tuzları
 Borat tuzları toksik olduğu için kullanılmazlar
 Tampon çözeltiler ile ilgili bilgiler farmakopelerde
verilmiştir.
41
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler
 Kanın pH’sı 7.3-7.5 arasındadır enjekte edilecek
çözeltinin ağrı ve tahriş yapmaması için plazma ile aynı
pH’da, yani izohidrik olması uygundur.
 Kanın tampon kapasitesi vardır. İntravenöz çözeltiler çok
yavaş verildiğinde seyrelme çabuk olacağı için pH ayarı
gerekmeyebilir.
 Öncelik, preparatın kararlılığıdır. Bu sebeple çözeltinin
pH’sı, etkin maddenin dayanıklı olduğu pH’ya ayarlanır.
42
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
 Enjeksiyonluk çözeltilerin izotonik olmaları istenir.
İzotonik çözelti, vucut sıvıları ile eş ozmotik basınç
gösteren çözeltilerdir.
 İki farklı çözelti aynı ozmotik basıncı gösterse bile bu
çözeltiler izotonik demek değildir.
 Bir çözeltinin izotonik olması için sadece vucut sıvıları
(kan sıvısı, göz yaşı vb.) ile eş ozmotik basınç
göstermesi gerekir.
 Bazı çözeltiler izo-ozmotik olmasına rağmen izotonik
olmayabilir.
43
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
 ozmolarite: bir çözelti içindeki partiküllerin
molaritelerinin toplamı
 molarite: bir litre çözeltide çözünmüş olan
maddenin mol sayısıdır.
 izo: aynı
 ozmotik: ozmolarite
 izo-ozmotik: aynı ozmolaritedeki çözeltiler
 toni: basınç
 izotonik: aynı ozmotik basınca sahip çözeltiler
44
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
 %0.9 NaCl çözeltisi izotonik bir çözeltidir
(kan ile aynı ozmotik basıncı gösterir).
 Borik asit çözeltisi, hem kan hem de göz yaşı ile
izo-ozmotik olmasına rağmen sadece göz yaşı ile
izotoniktir. Eritrositlerde hemoliz yapar.
45
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
 Vucut sıvısından veya %0.9 NaCl çözeltisinden
daha düşük ozmotik basınç gösteren sıvılar
hipotoniktir. Eritrosit hemolizi yapar.
 Vucut sıvısından daha yüksek ozmotik basınç
gösteren sıvılar hipertoniktir ve eritrositlerin
büzülmesine neden olur.
46
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
TONİSİTE
Plazmoliz
Hemoliz
47
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
Özellikle çok düşük ozmotik basınç gösteren (hipotonik)
çözeltilerin ozmotik basınç ayarı yapılır.
Her enjeksiyonluk çözeltinin ozmotik basınç ayarı
gerekmez; fakat,
 Büyük hacimli çözeltiler
 İntratekal
 Peridural
 İntrasisternal
verilecek çözeltilerin mutlaka izotonik olması gerekir.
48
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İzotoni Ayarı
Enjeksiyonluk çözeltilerin ozmotik basınç ayarı için inert
ve toksik olmayan maddeler, başlıca sodyum klorür ve
dekstroz kullanılır.
49
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Yüzey Etkin Maddeler
 Suda çözünmeyen etkin maddelerin kolloidal
dispersiyonunu hazırlamak için yüzey etkin maddelerden
yararlanılır.
 Yüzey etkin maddeler, enjeksiyonluk süspansiyonlarda
tozların ıslanmasını ve süspansiyonun iğneden rahatça
geçebilmesini sağlamak için; emülsiyonlarda ise etkin
maddeleri çözündürmek amacı ile kullanılır.
50
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Yüzey Etkin Maddeler
Kullanılan başlıca yüzey etkin maddeler ve
kullanım oranları;
 Polioksietilen sorbitan monooleat %0.1-0.5
 Sorbitan monooleat %0.05-0.25
 Lesitin %0.5-2.0
51
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
FORMÜLASYON
İlave Edilecek Yardımcı Maddeler
Koruyucu Maddeler
 Enjeksiyonluk formüllerin imalatı sırasında uygulanan
işlemlerden dolayı (dondurmak, liyofilizasyon vb.) etkin
maddenin aktivite kaybını önlemek için koruyucu madde
ilave edilir.
 Ayrıca protein ve lipozom preparatlarında imalat
sırasında, aktivite kaybını engellemek için kriyoprotektan*
maddeler kullanılır. Örneğin lipozomların liyofilizasyonu
için, formüle glikoz ve trehaloz gibi şekerler eklenir.
*A cryoprotectant is a substance that is used to protect biological tissue
from freezing damage (damage due to ice formation).
52
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
 Donma noktası alçalması
 White-Vincent yöntemi
 Sodyum klorür ekivalanı yöntemi
 Miliekivalan (mEq)
 Grafik yöntemi
53
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
 Ozmotik basıncı ölçmek için çözeltilerin buhar basıncı,
kaynama noktası, donma noktası gibi koligatif
özelliklerinden yararlanılır. Bunlar arasında en fazla
kullanılan donma noktası tayin yöntemidir.
 Kanın ve göz yaşının donma noktası -0.52oC dir.
 Bir çözeltinin izotonik olabilmesi için donma noktası
-0.52oC olmalıdır.
54
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
 Maddelerin donma noktasını gösteren tablolar kitaplarda
mevcuttur.
 Donma noktası bilinmeyen bir çözeltinin donma noktası
Rault formülü ile bulunur.
 Bu formüle göre donma noktası hesaplanacak çözeltinin
izotonik olması için ilave edilmesi gereken NaCl miktarı
için ayrıca ikinci bir formül kullanılır.
55
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
Δ1 = n.k
g.1000
M.L
X=
0.52 - Δ1
Δ2
56
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
Δ1 = n.k
g.1000
M.L
Δ1
k
n
g
M
L
RAULT FORMÜLÜ
suya göre çözeltinin D.N. Alçalması (100 mL için)
kriyoskopik orantı sabiti (su için 1.86)
maddenin iyon sayısı
maddenin ağırlığı (g)
maddenin molekül ağırlığı
çözelti hacmi (mL)
57
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
X=
X
Δ1
Δ2
0.52 - Δ1
Δ2
Eğer çözeltinin D.N.
alçalması bilinmiyorsa
önce onun bulunması
gerekir.
çözeltinin izotonik olması için ilave edilecek
NaCl miktarı (%g)
ilacın donma noktası
%1 lik NaCl çözeltisinin donma noktası (0.576)
58
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Donma Noktası Alçalması
Örnek: % 0.5 (a/h) susuz kalsiyum klorür içeren bir
çözeltinin izotonik yapılması için aşağıdaki hesaplar
yapılır;
Δ1 = 3 x 1.86
X=
0.5 x 1000
= 0.25 (hipotonik)
110.99 x 100
0.52 – 0.25
= 0.47 g NaCl
0.576
59
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
White-Vincent yönteminde aşadağıdaki formül
yardımıyla reçetedeki maddelerin miktarlarına göre,
bunları izotonik çözelti haline getirmek için kullanılacak
distile su miktarı bulunur ve gerekli miktara serum
fizyolojik ile tamamlanır.
V= W.Ev
60
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
V= W.Ev
V
W
E
v
Maddenin izotonik çözeltisini hazırlamak için formüle
ilave edilecek distile su miktarı (mL)
Etkin madde miktarı (g)
Maddenin NaCl ekivalanı (1 g madde 100 mL suda
çözündürüldüğünde meydana gelen ozmotik basınca
eşit ozmotik basınç verecek NaCl miktarı )
1g NaCl'ün izotonik olması için gerekli su miktarı
(111.1 mL)
61
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
 Maddelerin E veya Ev değerleri tablolar
halinde verilmiştir.
 Maddelerin Ev değerleri bilinmiyorsa
maddenin NaCl ekivalanı 111.1 ile çarpılarak
hesaplanır.
62
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
Örnek Soru:
Potasyum iyodür
Sodyum iyodür
Sodyum klorür
Distile su k.m.
0.04 g (E değeri = 0.34)
0.07 g (E değeri = 0.39)
k.m.
10.00 g
15 g izotonik çözelti hazırlayınız.
63
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
Potasyum iyodür Ev = 111.1 x 0.34 = 37.774
Sodyum iyodür Ev = 111.1 x 0.39 = 43.329
10.0 g çözeltide
15.0 g çözeltide
0.04 g KI varsa
x = 0.06 g KI vardır.
10.0 g çözeltide
15.0 g çözeltide
0.07 g NaI varsa
x = 0.105 g NaI vardır.
64
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
VKI = 0.06 x 111.1 x 0.34 = 2.266 mL
distile suda 0.06 g KI çözündürüldüğünde
çözelti izotonik olur
VNaI = 0.105 x 111.1 x 0.39 = 4.550 mL
distile suda 0.105 g NaI çözündürüldüğünde
çözelti izotonik olur
65
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
Suyun yoğunluğu "1" olduğu için mL'leri "g" olarak
alabiliriz.
0.06 + 2.266 + 0.105 + 4.550 = 6.981 g izotonik çözelti
15 - 6.981 = 8.019 g serum fizyolojik gereklidir.
66
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
White-Vincent Yöntemi
100.00 g serum fizyolojik'te
8.019 g serum fizyolojik için
0.9 g NaCl varsa
x = 0.072 g NaCl gereklidir.
8.019 g - 0.072 = 7.947 g distile su
7.947 + 2.266 + 4.550 = 14.763 g toplam distile su
67
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
 Maddelerin sodyum klorür ekivalanı; belli miktar sodyum
klorür, belli bir hacim içerisinde çözündürüldüğünde
oluşan çözeltinin ozmotik basıncına eş ozmotik basınç
gösteren madde konsantrasyonudur.
 %1 lik KCl çözeltisinin ozmotik basıncı %0.76 lık NaCl
çözeltisinin ozmotik basıncına eşittir.
68
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
% C x E = % NaCl miktarı
0.9 - % NaCl miktarı = Çözeltinin 100 mL'sini izotonik hale
getirmek için gerekli NaCl miktarı
69
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
Örnek Soru:
Prokain HCl
Klorbutanol
NaCl
Su k.m.
1.0 g (E= 0.21)
0.5 g (E= 0.24)
k.m.
50.0 mL
(% 2.0)
(% 1.0)
Yukarıdaki formüle göre izotonik çözelti hazırlamak için
eklememiz gereken NaCl miktarını hesaplayınız.
70
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
2.0 x 0.21 = 0.42 g Prokain HCl
1.0 x 0.24 = 0.24 g Klorbutanol
0.42 + 0.24 = 0.66 g
Formüldeki her iki etkin maddenin meydana
getirdiği ozmotik basınç 0.66 g NaCl'ün yaptığı
osmotik basınca eşittir.
71
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
İzotonik NaCl çözeltisinde % 0.9 NaCl vardır.
Buna göre,
0.9 - 0.66 = 0.24 g NaCl ilave edildiğinde
100 mL çözelti izotonik olacaktır.
50 mL çözelti için;
0.24 x 50/100 = 0.12 g NaCl gereklidir.
72
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi
Örnek Soru: %1 lik potasyum klorür çözeltisini plazma
ile izo-ozmotik yapacak NaCl miktarını hesaplayınız.
%1 lik KCl çözeltisinin NaCl ekivalanı 0.76 olduğuna göre;
Gerekli NaCl miktarı = 0.9 – (1.0 x 0.76) = 0.14 g dır.
73
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Miliekivalan Yöntemi
 Elektrolit çözeltilerinin, enjeksiyonluk çözeltiler gibi
izotonik olmaları gerekir.
 Elektrolit çözeltilerinde iyon sayısı ve iyonların taşıdığı
yük önemlidir. Zira bu çözeltilerin elektrolit
konsantrasyonunun a/h gibi fiziksel birimlerle ifade
edilmesi iyon yapısı hakkında fikir vermez.
 Kanda elektrolitlerin konsantrasyonu miliekivalan
değerlerle belirtilir. Dolayısıyla elektrolitlerin iyon yükü ve
sayısı yani anyon ve katyonlar litrede miliekivalan (mEq/L)
cinsinden ifade edilir.
74
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN
KULLANILAN YÖNTEMLER
Miliekivalan Yöntemi
 1 mg Na+ hiçbir zaman 1 mg K+ yerini tutmaz.
Fakat 1 mEq Na+, 1 mEq K+ yerini tutar.
 Plazmadaki anyon ve katyonların konsantrasyonu
mg/100 mL olarak belirtilirse birbirini tutmaz.
 Plazmadaki anyon ve katyonlar dengededir.
7646 mg/100 mL anyon (155 mEq/L anyon)
361 mg/100 mL katyon (155 mEq/L katyon)
 Bu durumda elektrolit çözeltilerini izotonik yapmak için
çözeltilerin iyonik konsantrasyonlarının hesaplanması
gerekir.
75
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
 Enjeksiyonluk dozaj şekilleri genel olarak çözelti,
süspansiyon ve emülsiyon şeklinde olurlar.
 Ancak bazı şartlarda örneğin kararlılık söz konusu ise
çözelti ve süspansiyonlar kuru toz halinde ambalajlanır.
76
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel
durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir;
1. Steril berrak çözeltiler
(küçük hacimli veya büyük hacimli çözeltiler)
2. Steril tozlar veya steril ve konsantre sıvılar
a. Kuru tozlar veya konsantre sıvılar:
Uygun bir çözücü ilave edildikten sonra
enjeksiyonluk çözelti olur.
b. Katı ilaçla birlikte tampon, seyreltici veya diğer
yardımcı maddeleri içeren kuru tozlar veya
konsantre sıvılar:
Uygun bir çözücüde çözündürülerek kullanılır.
77
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel
durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir;
3. Enjeksiyonluk steril süspansiyonlar
a. Enjeksiyonluk steril süspansiyon
b. Kuru tozlar:
Etkin madde ve yardımcı maddeler kuru toz
halindedir. Uygun bir sıvı ortamda süspande
edilince steril süspansiyon oluşur.
4. Steril emülsiyonlar
78
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
 Enjektabl ürünlerin en yaygını çözeltilerdir.
 Küçük hacimli (tek dozluk veya çok dozluk enjeksiyon)
veya büyük hacimli (infüzyon) olabilirler.
 Berrak, renksiz ve partikül içermemelidirler.
 Genellikle sulu olmalarına karşın, bunlar suyun glikoller,
alkol veya diğer susuz çözücüler ile karışımı da olabilir.
 Birçok enjektabl çözelti, bir etkin madde ve
koruyucunun çözündürülmesi, pH ayarlanması, 0.22
mm membran filtre ile steril filtrasyon ve mümkünse
final ürünün otoklavlanması ile hazırlanırlar.
79
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
 Steril filtrasyon ve sonrasında aseptik doldurma,
birçok ilacın ısıya hassas olmasından dolayı
yaygındır.
 Isıya dayanıklı ilaç çözeltileri, dolumdan sonra daha
iyi ürün ve ambalaj sterilitesini garantileyen
otoklavlama ile sterilize edilebilirler.
 Parenteral çözeltiler steriliteyi sağlamak ve partiküler
maddeleri çıkarmak için genellikle 0.22 mm’lik
membran filtreden geçirilirler.
80
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
 Tek ünite parenteral bir kap içine doldurulacak toplam
sıvı hacmi, etiketteki dozu tam olarak içerecek olan
hacimden tipik olarak büyüktür.
 Dolum hacmi, çözeltinin viskozitesine ve kap ve tıpada
kalan çözeltiye bağlıdır.
 USP ilan edilen dozu vermeyi garanti etmek için
gerekli olan, dolum dozunun hesaplanması için bir
prosedür vermektedir. Bu aşırı hacimlerin bir
tablosunu içerir ve genellikle etiket hacminin
verilebilmesi için yeterliliktedir.
81
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
1. Çok dozlu enjeksiyonlar
2. Büyük hacimli çözeltiler (infüzyonlar)
a. Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler
 Dekstranlar
 Normal insan serum albumini
 Plazma protein fraksiyonu
b. Besleyici çözeltiler
c. Elektrolit çözeltileri
82
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ÇOK DOZLU ENJEKSİYONLAR
 Flakon da denir.
 Etkin maddenin antimikrobiyal etkisi
yoksa, formülasyona antimikrobiyal
madde ilave etmek gerekir.
83
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
(İNFÜZYONLAR)
 100-1000mL hacimlerinde olurlar.
 Steril, pirojensiz ve izotonik olmalı ve antimikrobiyal
madde içermemelidir.
 Büyük hacimli çözeltiler;
o Plazma hacmini tamamlamak,
o Besleyici olarak (besleyici çözeltiler),
o Elektrolit dengesini düzeltmek (elektrolit çözeltileri),
o Doku dehidratasyonunu engellemek,
o Vücut sıvılarında mevcut bulunan toksik materyalleri
dilüe etmek amacıyla kullanılırlar.
84
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER
 İnsan plazma hacmi 4L kadardır.
 Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler, kan
kayıplarında nakil yapılana kadar durumu geçici
olarak düzeltirler.
 Plazma yerini tutamayacaklarından hastaya plazma
veya kan mutlaka verilmelidir.
 Yaygın olarak kullanılan örnekleri;
o Dekstranlar
o Normal insan serum albümini
o Plazma protein fraksiyonu
85
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER
Dekstranlar
 Şekerin (D-glikoz) bakteri suşları ile fermentasyonu
sonucu oluşan yüksek MA’lı dekstranların hidrolizi ve
fraksiyonlandırılması ile değişik MA’nda dekstranlar
hazırlanır.
 Dekstran 40 MA 35000-45000
%5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde
%10 dekstran 40 çöz.
 Dekstran 70 MA 63000-77000
%5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde
%6 dekstran 70 çöz.
86
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER
Normal İnsan Serum Albümini
 Albümin bir plazma proteinidir.
 Plazmadaki yüksek su tutma kapasitesi ile kan
hacmini korur, ayrıca ozmotik basıncın %80’ini sağlar.
 Şok ve kanamalarda geçici olarak kan hacmini
tamamlar.
 Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması ile
hazırlanır.
87
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER
Plazma Protein Fraksiyonu
 Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması
sonucu elde edilen albümin ve globülinlerden
oluşur.
 Litrede mEq olarak, Na, K ve Cl iyonları içerir.
 İyi bir protein kaynağı olduğu için İ.V.
beslenmede kullanılır.
88
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
BESLEYİCİ ÇÖZELTİLER
 Protein, amino asit, yağ (ayçiçeği ve soya yağı), glikoz,
elektrolit ve vitaminler içeren çözeltilerdir.
 En fazla %5 glikoz kullanılır.
 Sterilizasyon sırasında renk değiştirdiği için filtrasyonla
sterilizasyon yapılır.
Glikoz ve Nacl Enjeksiyonluk Çözeltisi
Eşit hacimde %5’lik glikoz ve %0.9’luk NaCl çöz. karışımı.
Besleyici amaçla ayrıca fruktoz çöz., fruktoz+NaCl çöz.,
protein hidrolizatları kullanılabilir.
89
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
ELEKTROLİT ÇÖZELTİLERİ
 Kanın elektrolit, asit ve baz dengesindeki değişmelerde ve
kan hacmini düzeltmek için kullanılır.
 Na+ ozmotik basıncın sağlanmasında,
K+ asit-baz dengesinde,
Ca++ kanın pıhtılaşmasında önemli olan katyonlardır.
Cl- ve HCO3- iyonları asit-baz dengesinin
sağlanmasında rol oynar.
Bu iyonların dengesinin bozulması hücre fonksiyonlarını
bozar.
Örn: Ringer enjeksiyonluk çöz. (USP 27), Laktatlı Ringer
enjeksiyonluk çöz. (USP 27)
90
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR
 Enjeksiyonluk bir süspansiyon i.m. ve s.c. yolla
uygulanan izotonik ve steril bir preparattır.
 Parenteral bir süspansiyon;
o kolay dolum,
o katılaşma veya kekleşmesiz nakliye,
o raf ömrü boyunca iğne ucundan geçebilme
özelliklerine sahip olmalıdır.
91
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR
FORMÜLASYON
 Etkin madde
 Flokül yapıcı maddeler
 Elektrolitler (Na, K, asetat ve sitrat iyonları vb.)
 Yüzey etkin maddeler (Tween, Pluronic F-68, Span vb.)
 Hidrofilik koloitler (CMC, MC, jelatin vb.)’dir.
 Antimikrobiyal madde,
 Sulu bir taşıyıcı
 Tampon veya tuz
92
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR
FORMÜLASYON
 Enjeksiyonluk süspansiyonların hazırlanması için iki
temel yöntem kullanılır:
1. Aseptik şarlarda steril taşıyıcı ve steril maddelerin
karıştırılması
2. Steril çözeltilerin karıştırılması ve steril kristal
oluşturulması
93
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR





Parenteral süspansiyonun özelliklerini belirleyen
parametreler şunlardır:
Partikül Büyüklüğü ve Dağılımı
Partikül büyüklüğünün hiçbir zaman 60 mm’yi
geçmemesi istenir.
Reolojik özellikler
Akış özellikleri genellikle şırıngabilite ve enjektebiliteleri
temel alınarak karakterize edilir. Bir süspansiyonun
şırıngabilite ve enjektebilite özellikleri viskozite ve partikül
özellikleri ile yakından ilişkilidir.
Zeta potansiyeli
Yüzey etkin maddelerin cinsi ve miktarı
Partiküllerin ıslanabilirliği
94
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
 Birçok ilaç, çözelti, süspansiyon veya emülsiyon
formülasyonuna izin verecek sulu bir ortamda ya
fiziksel ya da kimyasal olarak stabil değildir.
 Bunun yerine, ilaç kuru toz yani; verilişten önce su
ilavesi ile yeniden oluşturulabilecek şekilde
formüle edilir.
 Yeniden oluşturulan ürün genellikle sulu bir
çözeltidir, bazen de sulu bir süspansiyon olabilir.
95
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
Enjektabl bir ürün olarak yeniden oluşturulacak kuru
tozlar birkaç yöntemle hazırlanabilirler:
1. Ürün ufak şişeler içersine sıvı olarak doldurulması ve
dondurularak kurutulması ile,
2. Aseptik kristalizasyonu takiben toz doldurulması ile,
3. Püskürterek kurutmayı takiben toz doldurulması ile,
Enjeksiyonluk tozlarda içerik düzgünlüğü, bakteri
endotoksini-pirojen testi farmakopelere göre yapılır.
96
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Dondurarak Kurutma
 Steril tozun en yaygın formu, dondurarak kurutulmuş
veya liyofilize tozdur.
 Isıya duyarlı olan, su varlığında çabuk bozunan
maddelerin liyofilize enjeksiyonluk çözeltileri yeğlenir.
 Sulu çözelti (veya ender olarak sulu süspansiyon)
halindeki katıların kurutulmaları için uygulanan
yöntemlerden biridir.
 Dondurarak kurutma aleti olan liyofilizatörlerde yapılır.
97
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Dondurarak Kurutma Aşamaları
 Birincil (Primer) Kurutma
Kap içindeki doze edilmiş çözelti, dondurma ve kurutma
odasında -35 -45oC aralığındaki bir sıcaklıkta, çok hızlı
dondurulur. Çözeltinin yüksekliği 1.5 cm’yi aşmamalıdır.
Basınç, ürünün bu sıcaklıktaki buhar basıncından daha
düşük bir basınca azaltılıp, ürüne sıcaklık uygulanır. Bu
şartlar altında buzun süblimasyonu ile su çıkartılır.
Birincil kurutma ile suyun %80 ile 90’ı uzaklaştırılır.
98
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Dondurarak Kurutma Aşamaları
 İkincil (Sekonder) Kurutma
Dondurma prosesi sırasında donmadan kalan fakat buna
rağmen eriyik olarak yerleşip kalan az suyu çıkarmak için
ilave bir kurutma gereklidir. Bu ikinci kurutma olarak
isimlendirilir ve kısmen kurumuş katı fazdan suyun
difüzyon ve desorpsiyon ile çıkarılmasından oluşur.
İkincil kurutma ile nem içeriğinin %0.5’in altına inmesi
sağlanabilir.
99
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Dondurarak Kurutma
 Liyofilizasyon yöntemi ile kurutulmuş çözeltiler su ile
temasta hemen ve kalıntısız çözünmelidirler.
Bu özelliklerine rekonstitüsyon (derhal çözelti haline
gelebilme) özelliği denir.
 Liyofilize enjeksiyonluk toz preparatların
hazırlanmasında mannitol, glisin, trehaloz gibi
liyoprotektan ve kriyoprotektan özelliği olan seyreltici
maddeler kullanılır.
100
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Liyofilizasyonla Hazırlanan İlaç Şekillerine Örnekler






Peptit-protein yapısındaki ilaçlar,
Kan ürünleri,
Biyolojik materyaller,
Bakteri suşları,
Aşılar,
Serumlar
101
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Avantajlar
 Isıya hassas materyallere zarar vermekten sakınmak
için, su düşük sıcaklıklarda uzaklaştırılabilir,
 Eğer dondurarak kurutma gerektiği şekilde yapılırsa,
kurutulmuş ürün, tozun tam olarak rehidratasyonunu
(veya yeniden oluşumu) hızlandırıp kolaylaştıracak
yüksek spesifik yüzey alana sahip olacaktır,
 Dondurarak kurutulmuş dozaj formları ilacın küçük
şişeler içerisine çözelti olarak doldurulmasına imkan
verir.
102
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
LİYOFİLİZASYON
Sakıncalar
 Bazı proteinler dondurma, dondurarak kurutma veya her
ikisiyle de hasar görebilirler. Bu hasar formülasyonda
koruyucu ajanların kullanımı ile sık sık azaltılabilse de,
bu problem hala önemini korumaktadır.
 Katı haldeki bir ilacın stabilitesi genellikle fiziksel
durumuna bağlıdır. Eğer dondurarak kurutma amorf bir
katı üretiyorsa, ve amorf form stabil değilse, dondurarak
kurutmadan sonra kabul edilebilir bir ürün
sağlanamayacaktır.
 Dondurarak kurutma nispeten pahalı bir kurutma
operasyonudur.
103
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
ASEPTİK KRİSTALİZASYON ve
KURU TOZ DOLDURMA
 Aseptik kristalizasyon esasen steril sulu
süspansiyonların üretimi için kullanılır.
 Bu yöntem, genel olarak basit olmasının yanında partiler
arası kristal yapısı ve büyüklüğü değişiklik gösterebilir.
 Ayrıca ilaç küçük şişeler içersine toz olarak
doldurulduğundan dolum ağırlık tekdüzeliği, sıvı olarak
doluma oranla daha düzensizdir.
104
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK TOZLAR
PÜSKÜRTEREK KURUTMA
 Püskürterek kurutma, dondurarak kurutmadan daha
ekonomik olabilir.




Fakat bu tekniğin kullanımında;
çok büyük hacimlerdeki havanın steril filtrasyonu,
püskürterek kurutucunun steril olarak hazır tutulması,
püskürterek kurutucudan toz doldurma alanına tozun
aseptik olarak transferi,
yeterli kurutma sağlarken ürünün aşırı ısıtılmasını
engellemek için kurutma şartlarının doğru olarak kontrol
edilmesi gibi birçok zorluklar vardır.
105
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR
 Emülsiyon diğeri içinde dağılmayan bir sıvının
heterojen bir dispersiyonudur.
 Enjeksiyonluk emülsiyonlar, ilaç taşıyıcı
olarak ve besleyici amaçla kalori kaynağı
olarak kullanılırlar.
 Yağ fazı- su fazı ve yüzey etkin madde’den
oluşurlar.
106
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR
 Yağlar, doğal kaynaklı trigliseritlerdir (soya, ay çiçeği
ve pamuk yağları vb.)
 Yüzey etkin madde olarak lesitin, soya veya yumurta
fosfolipitleri, Pluronic F-68 kullanılır.
 Sulu fazın izotonik olması için sorbitol, glikoz veya
gliserin ilave edilir.
 İç faz damlacık büyüklüğünün 0.5-1 mm olması istenir.
107
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR
Enjeksiyonluk emülsiyonlar birkaç amaç için kullanılırlar:
 allerjenik esansların yağ içinde su emülsiyonları
(subkütan olarak verilen),
 yağ içinde su uzatılmış salımlı depo preparatları
(intramüsküler olarak verilen),
 su içinde yağ besleyici (gıda) emülsiyonları
(intravenöz olarak verilen),
108
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR
 İntravenöz emülsiyonların popüleritesi artan bir sınıfı,




yağ emülsiyonlarıdır.
Yağ chylomicra denilen küçük damlacıklar şeklinde kan
dolaşımı içinde taşınabilir.
Chylomicra merkez çekirdeği trigliseritlerden ve dış
tabakası fosfolipitlerden oluşan 0.5-1.0 mm’lik kürelerdir.
İntravenöz yağ emülsiyonlarında üst sınır %20 olmasına
rağmen, genellikle %10 yağ içerirler.
Bu emülsiyonlarla verilen trigliseritler hastaların
parenteral beslenmesi sırasında zorunlu yağlı asitleri ve
kalorileri sağlar.
109
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK
PROTEİN FORMÜLASYONLARI
 İlk biyoteknolojik olarak elde edilen terapötik ajan
1982’de Amerika’da FDA tarafından onaylanan insan
insüliniydi (Humulin, Eli Lilly).
 Proteinlerin oluşum ve formülasyonlarındaki özel
problemler proteinlerin yapısal organizasyonlarının
hiyerarşisinden ortaya çıkmaktadır. Ana yapıya ilave
olarak (amino asit zinciri), proteinler ikinci, üçüncü ve
bazen kuarterner yapıya sahiptirler. Bu çok çeşitli
yapının bozunması biyolojik aktivitenin kaybına neden
olabilir.
110
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK
PROTEİN FORMÜLASYONLARI
 Üretim süreçleri, geleneksel düşük molekül ağırlıklı
ilaçlar için genellikle kritik değilken, protein
formülasyonları için kritik olabilir. Örneğin bir protein
çözeltisinin güçlü çalkalanması, köpürmeye, geniş bir
hava-su arayüzeyi yani denatürasyon için harika bir
bölge oluşumuna, agregasyona ve belki de proteinin
çökmesine neden olabilir.
111
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK
PROTEİN FORMÜLASYONLARI
 Oluşum sırasındaki diğer potansiyel kritik faktörler
temperatür, pH, organik çözücülerin varlığı ve
formülasyonun iyonik gücüdür.
 Proteinin doğal yapısının bozunması kimyasal
instabiliteye de katkıda bulunabilir.
112
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK
PROTEİN FORMÜLASYONLARI
 Enjeksiyonluk protein formülasyonlarında,
formülasyona stabiliteyi sağlamak için ilave
proteinler (albümin, bazı amino asitler) ve yüzey
etkin maddeler ilave edilebilir.
 Ayrıca proteinler uygun bir polimere bağlanarak
formülasyonları hazırlanırsa stabilite artar.
113
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK
KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ
 Bunlar uzatılmış ve kontrollü salım yapan parenteral dozaj
formlarını içerir.
 Bu taşıyıcı sistemler nanopartikülleri, mikropartikülleri,
eritrositleri, polimer ilaç konjugatları, lipozomları,
niozomları, polimer miselleri ve emülsiyonları içerir.
Bu sistemlerle:
 Etkin maddelerin spesifik hedef bölge veya organa seçici
dağıtımı sağlanır
 İlaç etki süresi arttırılır
 İstenmeyen yan etkiler ve ters reaksiyonlar azalır.
114
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
115
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
116
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
117
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
Ürünle direkt temasta bulunan yaygın taşıyıcı bileşenler cam,
kauçuk, plastik ve paslanmaz çeliğin (iğneler) değişik tiplerini
içerir ve bunların hepsi ilaçla tepkimeye girebilir.
Bir kap seçildiğinde mikrobiyolojik temizlik bakımı, ürün
stabilitesi, ürün operasyonlarına ve denetimlerine uyumluluk,
kırılma ve sızdırmaya direnç ve klinik kullanım uygunluğu
faktörleri açısından değerlendirilmelidir.
Son yıllarda, klinik uygunluk ve birim doz hastane tercihi, IV
sıvılar için disposable enjektörlerde ambalajlanan ürünlerde
artışla sonuçlanmıştır.
118
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
119
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN
AMBALAJLANMASI
 İğnesiz enjektörler (jet enjektörler)
Sıvı veya toz ilaç, basınçlı gazla yüksek hızda itilince
s.c., i.d. veya i.m. geçiş sağlanır.
120
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNDE
KALİTE KONTROL
 Kalite kontrol başlıca üç alanda yapılır:
a) Ham madde, çözücüler, cam veya plastik kaplarda,
b) İmalat sırasında,
c) Bitmiş üründe
121
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ÜRETİM
 Üretim prosesleri İyi İmalat Uygulamaları’nda (Good
Manufacturing Practice) yer almaktadır.
 Parenteral preparatların sterilizasyonu için sterilizasyon
yöntemleri takip edilir.
 Bir parenteral preparatta oksidasyondan kaynaklanan
bir kötüleşme eğilimi meydana geldiğinde, doldurma
operasyonu nitrojen gibi uygun bir inert gaz
atmosferinde gerçekleştirilebilir ve kap içersindeki hava
bu gaz vasıtasıyla yer değiştirir.
 Üretim boyunca, ana prosedürler valide edilmelidir.
Bunlar her bir üretim aşamasının etkililiğini garanti için
planlanmalıdır.
122
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ÜRETİM
 Parenteral preparatların, üretim sırasında proses içi
kontroller, çevresel şartları (özellikle partiküler ve
mikrobiyal kontaminasyonla ilgili olarak), pirojenleri
(LAL testinin kullanımının sağlayacağı avantajı), pH ve
çözeltinin berraklığı, partiküler maddenin olmaması ve
kabın bütünlüğü (sızıntı olmaması gibi) konularda
izlenmesini içermelidir.
123
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ÜRETİM
 Dispersiyonların kontrolleri için disperse edilen fazın
partikül büyüklüğünü, injeksiyonluk tozlar için içerik ve
kütle tekdüzeliğini ve bir çözelti veya süspansiyonun
yeniden oluşumunun kolaylığını içermelidir.
 Koruyucular veya diğer ilavelerin varlığında, bunlar
etkili bir yöntem seçilerek miktarları tayin edilmelidir.
124
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
BİTMİŞ ÜRÜNDE YAPILAN
KALİTE KONTROL ÇALIŞMALARI
 Doğru ilacın kullanılıp kullanılmadığını,
 Etikette belirtilen miktarın doğru olup olmadığını,
 Kabın kapatılma kontrolünü,
 Sızdırma testini,
 Berraklık ve partikül tayinini,
 Sterilite testini,
 Pirojenite testini içermelidir.
125
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARTİKÜL KONTROLÜ
 Değişik yöntemlerle yapılabilir;
a) Işık altında gözle veya aletle kontrol
b) Mikroskopta partikül sayma testi
126
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
KAPANMA ve SIZDIRMA KONTROLÜ
 Ampuller boya çözeltisine daldırılır ve en az 15 dakika
vakum uygulanır.
127
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
KARARLILIK
 Kararlılık çalışmalarına başlamadan önce, kimyasal ve
biyolojik aktiviteyi ölçmek için kararlılık belirleyici yöntemi
valide etmek zorunludur ve kabul etme kriterleri
tanıtılmalıdır. Kararlılık örnekleri hazırlanmadan önce,
kullanılacak yöntemleri, saklama şartlarını ve örnekleme
aralıklarını içeren detaylı bir protokol geliştirilmesine özel
önem verilmelidir.
128
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL SÜSPANSİYONLARDA
KARARLILIK
 Steril süspansiyonlar fiziksel kararlılık ile değişebilirler.
Süspansiyonlar için fiziksel kararlılık nedenlerinin
örnekleri;
a) Kekleşmenin neden olduğu, zayıf yeniden süspande
edilebilirlik,
b) Partikül boyut dağılımındaki değişiklikler, özellikle
büyük ilaç kristallerinin gelişimi ki yetersiz şırıngabiliteye
neden olabilir ve
c) Polimorfik değişimler ki dissolüsyon karakteristiklerinde
ve buna bağlı olarak ilaç biyoyararlanımında değişimlerle
sonuçlanabilir.
129
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL EMÜLSİYONLARDA
KARARLILIK
 Parenteral emülsiyonlar için, formülasyon araştırmacıları
özellikle yağ fazın partikül boyut dağılımındaki
değişiklikleri dikkate almalıdırlar.
 Damlacık birleşmesi damlacık boyutunda artışla
sonuçlanır.
 Genel kural ortalama damlacık boyutunun 1 mm’den
küçük olmasıdır. Damlacık boyutları 6 mm’den büyük
olduğunda ters etkilere neden olabilir.
130
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ
 USP’de beş sterilizasyon yöntemi tanımlanır:
Buhar, kuru hava, filtrasyon, gaz ve iyonize radyasyon.
Gaz ve iyonize radyasyon hariç tümü parenteral ürünler
için yaygın olarak kullanılır.
 Sterilizasyon yönteminin seçimine yardım için, bazı kesin
bilgi ve veriler toplanmalıdır. Bu saptamalar
a) ürünün miktarı ve yapısı ve
b) sterilizasyon sırasında ürün ve kap kapama sisteminin
aşırı nemli veya kuru ortamda stabil olup olmayacağı.
131
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ
Sterilizasyon amaçlarına yönelik olarak, mikroorganizmalar üç
genel kategoride incelenebilirler:
a) kuru veya yaş ısı ile kolayca ölen,
b) yaş ısıya hassas fakat kuru ısıya dayanıklı
(Bacillus subtilis gibi) veya
c) yaş ısıya dayanıklı fakat kuru ısıya hassas (Clostridium
sporogenes). Bacillus subtilis ve Clostridium sporogenes gibi
organizmalar ısıya dirençli olarak bilinen spor formlarından
dolayı genellikle biyolojik indikatörler olarak kullanılırlar.
USP steril filtrasyon hariç mümkün olan her durumda, tüm
sterilizasyon yöntemlerini izlemek için biyolojik indikatörlerin
kullanımını tavsiye eder.
132
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Buharla Sterilizasyon
Kauçuk tıpalarla kapatılmış cam şişeler ile, esnek plastik
kaplar ( polivinil klorür, polyester veya polyolefin) kullanılabilir.
Ancak plastik kaplar otoklav sterilizasyonu açısından avantaj
sunar.
Özellikle
a) sıvının birim hacmi başına ısıtma için geniş yüzey alan
elde edilebilir,
b) sterilizasyon esnasında “yatay” pozisyonda tutulursa, dip
penetrasyon için ihtiyaç duyulan ısı azalır ve bu da içeriğin
çok daha tekdüze termal planlanması ile sonuçlanır ve
c) daha kısa ısıtma ve soğutma periyotlarına ihtiyaç gösterir.
133
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Kuru Hava ile Sterilizasyon
Kuru hava steril cam kaplar ve parenteral ürünler için
üretim alanlarındaki ekipman parçalar için yaygın olarak
kullanılır. Penetrasyon gücü iyidir ve buhar gibi aşındırıcı
değildir. Bununla birlikte yavaş ısıtma zamanı, yüksek
sıcaklıklarda uzun sterilizasyon periyotlarını zorunlu kılar.
134
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Etilen Oksit ile Sterilizasyon
Etilen oksit (ETO), buhar ile sterilize edilemeyen maddeler
için, hastanelerde ve endüstride sterilent olarak yaygın
olarak kullanılan renksiz bir gazdır. Parlayıcı ve patlayıcı
yapısını kapatmak için, genellikle karbon dioksit veya
bazen florokarbonlar ile sık sık dilüe edilir. Diğer
yöntemlerin aksine, işlem sonrası ürüne vakum tahliyesi
veya ürünün çevresel şartlarda belli bir süre kalması ile
artakalan ETO’nun çıkarılmasına izin verilmelidir.
135
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Filtrasyon ile Sterilizasyon
Filtreler iki temel tiptedir, derin ve membran. Derin filtreler
diatoma toprağı, inorganik fiberler, doğal fiberler ve
porselen’den yapılmışlardır. Membran filtreler ise selüloz
ester türevlerinden yapılmışlardır. Partikül ve
mikroorganizmaları çıkarmak için derin filtrelerin 1-5 mm,
membran filtrelerin 0.22 mm çapında olması gerekir.
136
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL ÜRÜN DİZAJNINDA
KLİNİK HUSUSLAR
İnjeksiyonda ağrı,
İnjeksiyon sırasında ve injeksiyonu hemen takiben meydana
gelebilir veya ağrının gecikmiş veya uzatılmış tipi birkaç
enjeksiyondan sonra oluşabilir. Ağrının gerçek nedeni
genellikle bilinmez ve hastalar arasında ve ürüne göre
anlamlı farklılıklar gösterir. Bazı durumlarda ağrı, tonisite ve
pH’nın ayarlanması, veya benzil alkol veya lidokain
hidroklorür gibi anestezik ajan ilavesi gibi küçük formülasyon
değişiklikleri ile azaltılabilinir. Diğer durumlarda, ağrı ilacın
yapısına bağlıdır ve ağrının azaltılması çok güç veya
imkansızdır.
137
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İNJEKSİYONDA TROMBOFLEBİT
Venöz duvarların inflamasyonu olan tromboflebit,
IV veriliş sırasında meydana gelebilir ve infüze edilen
ilaçların tonisite ve pH’sı, infüzyon sırasındaki veriliş
yolları ile ilişkili olabilir.
138
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
KALİTE KONTROL
ve KALİTE GÜVENLİĞİ
Kalite kontrol genel olarak ham maddelerin, ambalaj
materyallerinin testlerini ve final ürünün doğrulanması için
yapılan testleri kapsar.
Kalite güvenliği kalite kontrolle birlikte yazılı operasyon
prosedürlerini, personel eğitimini, kayıtları korumayı ve
tasarım ve izleme becerilerini de içeren bir terimdir.
Kalite kontrol genel olarak üç alana ayrılır;
a) ham maddeler,
b) işlem sırasındaki kontroller
c) ürün özellikleri.
139
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
STERİLİTE TESTİ
 Sterilite testinin amacı özel bir partinin sterilite
olasılığını saptamaktır. Sterilite testinin prosedürel
detayları ve gerekli örnek büyüklükleri USP’de
listelenmiştir. USP’deki testler direkt (kültür ortamına
ekim) yöntem ve membran filtrasyon yöntemidir.
140
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
STERİLİTE TESTİ
 Bir parti (bir sterilize yığını veya bir iş istasyonunda bir
çalışma oturumunda aseptik şartlar altında doldurulan
kapların miktarı gibi) içerikleri ve fiziksel özellikleri ile
her yönüyle homojen olan kapatılmış kapların bir
toplamı olarak tanımlanır. Bu nedenle parti içindeki her
bir kap için mikrobiyal kontaminasyon riski eşit
varsayılabilir.
 Bundan dolayı, bir örnek test edilip kontaminasyonsuz
olduğu bulunduğunda aynı derece temiz olduğu tüm
partiye uygulanmalıdır. Ancak bunun güvencesi tüm
üretim proseslerinin GMP ile güçlü olarak uyumlu
olması durumunda sağlanabilir.
141
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
STERİLİTE TESTİ
Mikrobiyolojik yöntemler kullanılarak yapılır.
Günümüzde en çok kullanılan kontrol yöntemleri şunlardır:
 Membran filtrasyon
 Besiyerine doğrudan ekim
 Konsantre besiyeri kullanımı
142
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Örneğin Antibakteriyel Etkileri
Sterilite testinden önce, madde veya materyalin olası
antibakteriyel etkisi, karşılaştırma yapılabilmesi için
örneğin varlığında ve yokluğunda gelişmeyi destekleyen
bir ortamda denenerek saptanmalıdır.
143
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Membran Filtrasyon
Por çapı 0.45 mm’den büyük olmayan ve üreticisi tarafından
kalitesi bakımından sertifika almış membran filtreler
kullanılmalıdır. Örneğin, sulu, yağlı ve güçsüz alkolik sıvılar
için selüloz nitrat filtreler, güçlü alkolik çözeltiler için de asetat
filtreler kullanılır.
Tercihen, bir membran ya kullanılan ortamlardan biri içersine
veya bu mümkün değilse bir membran aseptik olarak iki eşit
parçaya kesilerek farklı ortamlara transfer edilir. Kültür
ortamları membranlarla birlikte, 7 günden az olmamak üzere
özellikle bakteri tespiti için planlanmış ise 30-35oC’de, mantar
tespiti için planlanmış ise 20-25oC’de inkübe edilir.
144
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Besiyerine Doğrudan Ekim
Test için, kapatılmış kaptan uygun miktarda
alınan ürün direkt olarak, mantarlar, aerobik ve
anaerobik bakteri tespiti için de planlanmış olan
kültür ortamına transfer edilir.
145
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Besiyerine Doğrudan Ekim
Antibakteriyel aktiviteyi elimine etmek ve homojen dağılımı
sağlamak için, monografında aksi durum belirtilmedikçe,
test altındaki ürün sıvı ise yaklaşık 10 kat, katı ise yaklaşık
100 kat seyreltilerek transfer edilmelidir.
Ekim yapılmış ortam 14 günden az olmamak üzere inkübe
edilir. Temperatür esas olarak bakteri tespiti için planlanan
ortamda 30-35oC’de, özellikle mantar tespiti için planlanan
ortamda ise 20-25oC’de tutulur.
146
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Sonuçların Yorumu
İnkübasyon süresi sonunda hiçbir kültür ortamında,
hiçbir mikrobiyal gelişme gözlenmez ise ürün sterilite
testi için uygundur.
Eğer başlangıç test kültürlerinde ve/veya
subkültürlerinde mikrobiyal gelişme gözlenir ise,
organizmalar izole edilebilir ve tanımlanabilir.
Sonuçları doğrulamak için ikinci bir test yapılmalıdır.
147
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Sonuçların Yorumu
 Yetersiz aseptik şartlar altında yürütülen testte eğer bir
kanıt varsa, test geçersizidir ve aynı sayıdaki parçalar
ve miktarlar ile tekrarlanmalıdır.
 Eğer mikrobiyal gelişme aseptik şartların yokluğundan
kaynaklanmıyorsa, test, orijinal test için kullanılan kap
sayısının iki katı üzerinden tekrarlanmalıdır.
 Eğer mikrobiyal gelişme saptanmazsa, test edilen ürün
sterilite testi için uygundur. Eğer 2. testte mikrobiyal
gelişme tespit edilirse, test edilen ürün sterilite testi için
uygun değildir.
148
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Konsantre Besiyeri Kullanımı
 Büyük hacimli parenteral preparatlardaki düşük
seviyedeki kontaminasyonu saptayabilmek için
preparat orijinal ambalajında konsantre besiyeri ilave
edilir.
 Böylece ortaya çıkan karışımın normal besiyerine
eşdeğer olması sağlanır.
 Bu yöntemle preparatın tamamı kontrol edilmiş olur.
149
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
 15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm





intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve
injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır.
Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren
demektir.
Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük)
maddelerdir.
Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların,
virüslerin metabolik ürünleridir.
Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı
birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla
temizlenmeleri zordur.
Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.
150
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
 İn vitro yöntem (LAL testi)
 İn vivo yöntem
151
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VITRO YÖNTEM
LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
 Bir yengeç türü olan Limulus polyphemus’dan elde
edilen amebosit lizatı ile gram negatif bakteri kaynaklı
endotoksinlerin in vitro koşullarda reaksiyona girmesi
esasına dayanır.
152
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VITRO YÖNTEM
LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
 LAL 1-2 mL apirojen suda çözündürülür,
üç seri kapaklı tüpe bu çözeltiden 0.1’er mL konulur.
Tüp 1: 0.1 mL LAL + 1 mL apirojen steril su
Tüp 2: 0.1 mL LAL + 0.1 mL endotoksinli çözelti
(E. coli’nin endotoksinini 1-5 mg/mL konsantrasyonda içerir)
Tüp 3: 0.1 mL LAL + 0.1 mL denenecek çözelti
153
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VITRO YÖNTEM
LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
 Tüpler 37±1 oC’de inkübasyona bırakılır ve 60 ± 2 dk
boyunca gözlenir. Denenen tüpte jelleşme varsa test +’dir.
Yoksa test – ‘dir.
 Hassas ve güvenilir bir testtir.
 Aksi belirtilmedikçe kullanılması uygundur.
 USP 27 ve Ph.Eur.2002’de “bakteriyel endotoksin testi”
ismi ile geçer.
154
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VITRO YÖNTEM
LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
 LAL testinin uygulanmasında ortamın pH’sı önemlidir.
pH 6-7 arasında olmalıdır. 5.5’den küçük 7’den büyük
pH’larda reaksiyon yürümez.
 LAL testini bazı etkin maddeler bozabilir. Bunlara
kontrast maddeler denir.
Örn: sitrik asit, sitrat+dekstroz karışımı,
sitrat+fosfat+dekstroz karışımı, polimiksin B, heparin,
basitrasin, aminofilin vb.
155
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VITRO YÖNTEM
LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
 Kontrast maddeler deneylerde inhibitör rol oynayarak
jelleşmeye engel olurlar. Bu durumlarda çözelti ultra
filtrelerden geçirilerek varsa pirojenik madde tutulur ve bu
pirojenik madde suda süspande edilir ve teşhisi yapılır.
Not: Çok kesin sınır olmamakla birlikte;
 mikrofiltrasyon 10 mm
 ultrafiltrasyon 0.1 mm
 hiperfiltrasyon 0.05 mm’lik
partiküllerin süzülmesidir.
156
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
LAL TESTİNİN KISITLILIKLARI
 Bu test ile sadece gram - bakterilerden kaynaklanan
pirojen tayin edilebilir.
 Testin hassasiyeti mikroorganizmanın kaynağına
göre farklılık gösterir.
 In vitro test olduğu için endotoksinin ateş oluşturma
potansiyeli saptanamaz.
157
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
 15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm





intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve
injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır.
Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren demektir.
Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük)
maddelerdir.
Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların, virüslerin
metabolik ürünleridir.
Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı
birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla
temizlenmeleri zordur.
Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.
158
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
Test Hayvanı
 Sağlıklı, tercihen aynı türden, yetişkin tavşanlar
kullanılır.
 Hayvanlar sıcaklığı ve nemi tekdüze olan bir alanda
(±2oC) ve dengesiz heyecanlara neden olabilecek
faktörlerden uzak tek tek barındırılmalıdır.
 Hayvanlara yaygın olarak laboratuvar hayvanlarında
kullanılan su ve yiyecek verilmelidir.
 Pirojen testi için kullanılacak hayvanlar testten 48 saat
önce veya testten sonra en az 2 hafta tekrar
kullanılmamalıdır.
159
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
160
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
Tavsiye Edilen Prosedür
 Test alanındaki hayvanlar benzer şartlarda tutulmalıdır.
 Test materyalinin enjeksiyonundan 40 dakika önce 30
dakika ara ile 2 ölçüm yapılarak her bir hayvanın sıcaklığı
tespit edilir.
 Bu iki sıcaklığın ortalaması hayvanın “kontrol sıcaklığı”dır.
Hiçbir hayvanın kontrol sıcaklığı 38.0 oC’den düşük veya
39.8 oC’den yüksek olmamalıdır.
 Şırıngalar, iğneler ve cam malzemeler 250 oC’de en az 30
dakika ısıtılarak veya başka uygun bir yöntem ile
pirojensiz duruma getirilmelidir.
161
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
Tavsiye Edilen Prosedür
 Test edilecek çözelti yaklaşık olarak 38 oC’ye
ısıtılmalıdır.
 Vücut ağırlığının kg’ı başına 10 mL çözelti veya
monografındaki özel miktarda çözelti 3 tavşanın her
birinin kulağındaki marjinal vene enjekte edilir.
 Monografında aksi bir durum belirtilmedikçe, injeksiyon
4 dakikadan uzun sürmemelidir.
162
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
163
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
Tavsiye Edilen Prosedür
 İnjeksiyon tamamlandıktan sonra, her 30 dakikada
sürekli ölçümler alınarak, 3 saatlik periyot boyunca
hayvanın sıcaklığı kaydedilir.
 Her bir tavşan için kaydedilen maksimum sıcaklık onun
cevabı olarak değerlendirilir; eğer injeksiyondan sonra
alınan sıcaklık, kontrol sıcaklığının altında ise, cevap 0
sıcaklık yükselmesi olarak değerlendirilir.
164
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PİROJEN KONTROLÜ
IN VIVO YÖNTEM
Tavsiye Edilen Prosedür
 Eğer hiçbir tavşan 0.6 oC sıcaklığında bireysel bir yükselme
veya kendi kontrol sıcaklığından daha fazla bir yükselme
göstermemişse ve eğer 3 sıcaklık yükselmesinin toplamı
1.4 oC’yi aşmıyorsa, testedilen materyal pirojensiz olarak
kabul edilir.
 Eğer 1 veya 2 tavşan 0.6 oC veya daha fazla sıcaklık
yükselmesi gösterirse veya sıcaklık yükselmelerinin toplamı
1.4 oC’yi aşarsa, test 5 farklı tavşan kullanılarak sürdürülür.
Eğer 8 tavşanın 3’ünden fazlası 0.6 oC veya daha fazla
bireysel sıcaklık yükselmesi göstermiyorsa ve 8 sıcaklık
yükselmesinin toplamı 3.7 oC’yi geçmiyorsa, testedilen
materyal pirojensiz olarak kabul edilir.
165
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
SIZINTI TESTİ
 Sızıntı testi ampullerin, %1 metilen mavisi gibi bir boya
çözeltisine daldırılması ile gerçekleştirilir ve minimum
15 dakika vakum uygulanır.
 Tank içindeki vakum mümkün olduğu kadar hızlı
yükseltilerek, zayıf bağlantılarda maksimum stres
ortaya çıkartılır.
 Daha sonra ampuller yıkanır. Defektif ampuller mavi
çözelti içerecektir.
 Şişeler ve vialler, kauçuk tıpanın esnekliğinden dolayı
bunun gibi vakum testine uygulanamazlar.
166
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ETİKETLEME
Doğru bir kap etiketi şu maddeleri içermelidir:
 Farmasötik ürünün ismi,
 Aktif bileşen(ler)in ismi (isimleri),
 Uygun doz hacminde aktif bileşen(ler)in miktarı ve kap
içindeki hacim; injeksiyonluk tozlar için kap içindeki aktif
bileşen(ler)in miktarı,
 Üretici tarafından verilen lot numarası,
 Üretim ve son kullanma tarihi,
 Özel saklama şartları veya elle dokunmada gerekli
olabilecek önlemler,
167
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
ETİKETLEME
 Kullanım direktifleri, uyarılar ve gerekli olabilecek
önlemler,
 Üretim yerindeki sorumlu kişinin veya üreticinin isim
veya adresi,
 Çözelti veya dispersiyon tarzındaki parenteral
preparatlarda, aktif madde(ler)in konsantrasyonu,
hacim başına biyolojik aktivite veya kütle cinsinden
verilmeli. Konsantre çözeltiler için, etiketler karışımın
durumunu ve kullanımdan önce dilüsyon yapılmasını
belirtmelidir.
168
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL PREPARATLARIN
GERİALINABİLEN HACİMLERİ İÇİN TEST
 İnjeksiyonlar ve parenteral infüzyonlar gibi
parenteral kullanılan preparatlar için geri alınabilen
hacmin tespitinde şu testler uygulanabilir.
 Tavsiye edilen prosedürler
169
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İnjeksiyonlar
5 mL’den az hacimli kaplar için test
 5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından büyük
hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir.
 Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin tamamı
çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve darası alınmış kuru bir
taşıyıcı içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu miktar transfer
edilir. Tümü tartılır ve içeriğin kütlesi tespit edilir. Prosedür
kalan 4 kap ile tekrar edilir.
 Preparatın dansitesi testin yürütüldüğü sıcaklıkta tespit edilir.
Her bir taşıyıcının içeriğinin kütlesi dansite ile bölünmesiyle
karşılık gelen hacim hesaplanır. Preparatın geri alınabilen
hacminin teste uygun olabilmesi için, 5 kabın her biri için
ölçülen hacimlerinin nominal değerden düşük olmaması
gerekir.
170
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İnjeksiyonlar
5 mL’den fazla hacimli kaplar için test
 5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından
büyük hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir.
 Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin
tamamı çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve ölçülecek
hacim mezürün hacminin %40’ından az olamamak kaydıyla,
kuru bir mezür içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu
miktar transfer edilir. Aktarılan hacim ölçülür. Prosedür kalan
4 kap ile tekrar edilir.
 Preparatın geri alınabilen hacminin teste uygun olabilmesi
için, 5 kabın her biri için ölçülen hacimlerinin nominal
değerden düşük olmaması gerekir.
171
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Parenteral İnfüzyonlar
 Bir kap alınır. İçeriği ölçülecek hacim mezürün
nominal hacminin %40’ından az olmamak şartıyla
kuru bir mezür içine aktarılır. Aktarılan hacim ölçülür.
 Ölçülen hacim kapta bulunan nominal değerden az
olmamalıdır.
172
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk
Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP)
 Enjeksiyonluk preparat kaplara doldurulurken etikette
belirtilen miktardan biraz fazlası konulur.
 Preparatın akışkan veya viskoz olmasına göre hacim
fazlalığı değişir.
173
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk
Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP)
Çözelti hacmi
(mL)
0.5
1.0
2.0
5.0
10.0
20.0
30.0
50.0 veya fazlası
Akışkan sıvılar
(mL)
0.10
0.10
0.15
0.30
0.50
0.60
0.80
%2
Viskoz sıvılar
(mL)
0.12
0.15
0.25
0.50
0.70
0.90
1.20
%3
174
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL BESLENME KARIŞIMLARI
 Parenteral beslenme karışımları (kompleks lipit
emülsiyonlar o/w), mutlaka steril, stabil ve çökeltisiz
olmalıdır. Partikül çapı mutlaka 0.4-1 mm aralığında
olmalıdır. İlave edilen vitaminler 24 saatlik infüzyon
süresince bozunmamalıdır. Bu vitaminler çoğunlukla
yağda çözünen vitaminlerdir; örneğin, retinol palmitat, alfa,
beta ve gama tokoferol. Ayrıca suda çözünen vitamine
örnek olarak askorbik asit kullanılabilir. Tüm bu vitaminler
saklama 4oC, birleşme 25oC ve infüzyon 37oC
sıcaklıklarında stabil olmalıdırlar.
 İntralipit emülsiyonlar, vitaminlerden başka yağ, şeker,
aminoasit ve mineralleri de içerebilirler. İntravenöz lipit
emülsiyonlar her şey için tek karışım olarak bilinirler.
175
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
PARENTERAL FORMÜLASYONLARDA
EKSİPİYAN - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ
 Parenteral formülasyonlara ilave edilen eksipiyantlar etkin
maddenin çözünürlüğünü (çözücüler) ve /veya stabilitesini
(tamponlar, antioksidanlar, şelat yapıcı ajanlar, kriyo ve
liyoprotektanlar) korurlar veya iyileştirirler. Eksipiyantlar
kontrollü veya uzatılmış ilaç dağılımı (polimerler),
injeksiyona bağlı irritasyon ve ağrıyı azaltmak (tonisite
ajanları) ve güvenliği (antimikrobiyal koruyucular)
sağlamak için parenteral formülasyonlarda oldukça
önemlidir. Eksipiyanlar ve ilaçlar arasındaki mevcut tüm
örnekler pozitif veya sinerjistik etkileşmelerdir. Bununla
birlikte, eksipiyantlar ilaçta, çözünürlük, aktivite ve/veya
stabilite kaybı gibi negatif etkiler de meydana getirebilir.
176
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
DİĞER STERİL ÇÖZELTİLER,
KAN VE KAN ÜRÜNLERİ
İntraperitonal Diyaliz Çözeltisi
Hemodiyaliz Çözeltisi
Pansuman Çözeltileri (Irrigating Solutions)
Kan ve Kan Ürünleri
a.
b.
c.
d.
e.
Plazma, serum ve plazma fraksiyonları
Kuru insan serumu
Plazma protein fraksiyonları
Konsantre kırmızı kan hücreleri
Konsantre trombositler
177
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
İNTRAPERİTONAL DİYALİZ ÇÖZELTİSİ
 Sirkülasyona karışmaz, i.p. verilir ve abdominal
boşlukta 30 ile 90 dk. kalır. Bu sürede periton yarı
geçirgen zar gibi davranarak difüzyonla böbreklerde
çıkan toksik maddeleri uzaklaştırır.
 İçindeki elektrolitlerin konsantrasyonları plazmadaki
gibidir.
 Ca, K, Na, Mg ve Cl, asetat ve/veya laktat ve/veya
bikarbonat içerir.
178
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
HEMODİYALİZ ÇÖZELTİSİ
 Aletteki yarı geçirgen zar aracılığıyla kanın
temizlenmesi sağlanır.
 Zarın bir tarafında hemodiyaliz çözeltisi diğer tarafında
uygun bir kateterle vücuttan çıkarılmış kan vardır.
 Yarı geçirgen zar, elektrolitleri, üreyi ve glikozu geçirir
fakat plazma proteini ve lipitleri geçirmez.
179