Transcript Tümör - Hematolog Doç. Dr. Fahri ŞAHİN

TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı
Kanser
Transplantasyon
İMMÜNOLOJİ TAKIMI
Sir Macfarlane Burnet (1899-1985)
1960 Nobel
“Az sayıda oluşan tümör hücreleri
yüzeylerinde antijenik yapılar
bulundurdukları için etkili bir immün
cevaba ve tümör gerilemesine neden
olurlar”
İmmün Gözetim
Değişime uğramış hücrelerin büyümesini
engellemek veya bu hücreleri tümöre
dönüşmeden önce yok etmek
Tümör - İmmün sistem ilişkisi
Kanıt
Histopatolojik Gözlemler:
- Bazı tümörlerin etrafında lenfosit
infiltrasyonu daha iyi prognoz ile
koreledir
Deneysel gözlemler:
- Daha önce aynı tümöre maruz
kalmış farelere nakledilen tümörler
reddedilir
Sonuç
Tümöre karşı immün yanıtlar tümör
büyümesini engeller
Tümör reddi, edinsel immünitenin
özelliklerini taşır ve lenfositler tümör
reddine aracılık eder
Klinik gözlemler:
- İmmün yetersizliği olan bireylerde
İmmün sistem tümörlerin büyümesine
bazı tümör tiplerine daha sık rastlanır karşı koruma sağlar (immün gözetim)
Kimyasal karsinojen ile
indüklenmiş tümör
Tümör rezeksiyonu
Tümör hücrelerinin,
tümörü ilk taşıyan
fareye verilmesi
Tümörde büyüme yok
CD8+ T hücre izolasyonu
Tümör hücrelerinin,
sinjeneik
fareye verilmesi
Tümörde büyüme
Tümör nakli
yapılan fareye
T hücre transferi
Tümörün
eradikasyonu
• Tümörlerde immün sistem tarafından
yabancı olarak kabul edilen antijenler
nelerdir?
• İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve
bunlara nasıl yanıt verir?
• Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar,
tümör reddini arttırmak amacıyla ne
şekilde değiştirilebilir?
Örnekler
MHC ile
birlikte
öz antijenler
taşıyan normal
konak hücresi
Normal
öz protein
T hücre yanıtı yok
Örnekler
MHC ile
birlikte
öz antijenler
taşıyan normal
konak hücresi
Normal
öz protein
T hücre yanıtı yok
Değişik tipte tümör antijenleri
eksprese eden tümör hücreleri
Mutasyona
uğramış
öz protein
Karsinojen veya
radyasyon ile uyarılan
değişik mutant proteinler
Örnekler
MHC ile
birlikte
öz antijenler
taşıyan normal
konak hücresi
Normal
öz protein
T hücre yanıtı yok
Değişik tipte tümör antijenleri
eksprese eden tümör hücreleri
Mutasyona
uğramış
öz protein
onkogen veya
mutasyona
uğramış
tm supresör
gen ürünü
Karsinojen veya
radyasyon ile uyarılan
değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras,
Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
Örnekler
MHC ile
birlikte
öz antijenler
taşıyan normal
konak hücresi
Normal
öz protein
T hücre yanıtı yok
Değişik tipte tümör antijenleri
eksprese eden tümör hücreleri
Mutasyona
uğramış
öz protein
onkogen veya
mutasyona
uğramış
tm supresör
gen ürünü
Öz-proteinin
aşırı veya
aberan
ekspresyonu
Karsinojen veya
radyasyon ile uyarılan
değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras,
Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
Tirozinaz, gp100, MART
MAGE, BAGE protein
Örnekler
MHC ile
birlikte
öz antijenler
taşıyan normal
konak hücresi
Normal
öz protein
T hücre yanıtı yok
Değişik tipte tümör antijenleri
eksprese eden tümör hücreleri
Mutasyona
uğramış
öz protein
onkogen veya
mutasyona
uğramış
tm supresör
gen ürünü
Öz-proteinin
aşırı veya
aberan
ekspresyonu
Karsinojen veya
radyasyon ile uyarılan
değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras,
Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
Tirozinaz, gp100, MART
MAGE, BAGE protein
Cx ca: HPV E6, E7
Onkojenik
virüs
Lenfoma: EBV EBNA
proteinleri
Anti-tümör
CTL yanıtının
efektör evresi
Anti-tümör
T hücre yanıtının
başlatılması
Fagosite edilmiş
tümör hücresi
Tümör antijeni
CD4+
yardımcı
T lenfositler
sitokinler
Tümöre özgül
CD8+ CTL tümör
hücresini tanır
Tümör
hücresinin
öldürülmesi
İmmün Sistemden Kaçış
• Tümör büyüme hızı
• Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı
• Antijenden yoksun varyantlar
– Aj ekspresyonunun durdurulması
– MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması
• İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi
(TGF- β)
Tümör
hücresi
Anti-tümör
İmmünite
Tümör
MHC
antijeni
molekülü
T hücresinin tümör
antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
Tümör antijenine
özgü T hücresi
Tümör
hücresi
Anti-tümör
İmmünite
Tümör
MHC
antijeni
molekülü
Tümör Antijeni
yapımında
yetersizlik
Tm hücresinin antijen
yoksun varyantı
T hücresinin tümör
antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
Tümör antijenine
özgü T hücresi
Tümörün
T hücresi
tarafından
tanınmaması
Tümör
hücresi
Anti-tümör
İmmünite
Tümör
MHC
antijeni
molekülü
Tümör Antijeni
yapımında
yetersizlik
MHC genleri ve
antijen işleme
için
gerekli genlerin
mutasyonu
T hücresinin tümör
antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
Tümör antijenine
özgü T hücresi
Tm hücresinin antijen
yoksun varyantı
Tümörün
T hücresi
tarafından
tanınmaması
Sınıf I MHC
yoksun Tm hücresi
Tümörün
T hücresi
tarafından
tanınmaması
Tümör
hücresi
Anti-tümör
İmmünite
Tümör
MHC
antijeni
molekülü
Tümör Antijeni
yapımında
yetersizlik
MHC genleri ve
antijen işleme
için
gerekli genlerin
mutasyonu
İmmün
baskılayıcı
proteinlerin
yapımı
T hücresinin tümör
antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
Tümör antijenine
özgü T hücresi
Tm hücresinin antijen
yoksun varyantı
Tümörün
T hücresi
tarafından
tanınmaması
Sınıf I MHC
yoksun Tm hücresi
Tümörün
T hücresi
tarafından
tanınmaması
T hücresi
Aktivasyonunun
inhibisyonu
İmmün baskılayıcı sitokinler
Paul Ehrlich
(1854-1915)
1908 Nobel
• “ İmmünoterapi ” terimini gündeme
getirmiştir
• Vücudumuzun her patojen ’ e karşı
etkin antikor husule getiremediği
durumlarda
bünyemizi
savunan
sisteme
yardımcı
olacak
yeni
kemoterapötik
ajanlar
sentez
etmeliyiz
İmmünoterapi
1. Non-spesifik İmmünoterapi
2. Spesifik İmmünoterapi
Non-spesifik immünoterapi
• Bacillus Calmette Guerin (BCG)
Canlı atenüe mycobacterium
BCG
Makrofaj
IL-1
Aktive T-lenf / NK
BCG hipersensitivite reaksiyonu
Tedavi: Mesane kanseri
• Sitokin Tedavisi
- Interferon
- IL-2; IL-4
- TNF
Viral enfeksiyonlar; AIDS
Kanser
*Multipl myelom
*Osteosarkom
*Meme kanseri
*Serviks kanseri
Spesifik İmmünoterapi
Tümör hücreleri
Tümör Antijenleri
Tümör hücresi lizatı
Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu
= aktif immünizasyon
Tümör Antijenleri
TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK
HÜCRELER İLE AŞILAMA
Tümör antijenleri ile
yüklü Dendritik hücreler
T hücre
Tümöre özgül
T hücrelerinin
Aktivasyonu
DNA immünizasyonu
Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu
hasta
plazmid
DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA
Tümör Antijenini kodlayan
cDNA eksprese eden
plasmid
Tümör antijenini
eksprese eden plasmid
ile transfekte
dendritik hücreler
Tümör antijenini
üreten APC
T hücre
Tümöre özgül
T hücrelerinin
Aktivasyonu
EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR
HÜCRESİ İLE AŞILAMA
B7
Lenfosit eş-uyaranı
(örneğin B7) veya IL-2
geni ile transfekte
tümör hücresi
CD8+
T hücre
IL-2
B7 eksprese eden
tümör hücresi
tümöre özgül
T hücresini uyarır
IL-2, tümöre özgül
T hücrelerinin
çoğalmasını ve
başkalaşımını arttırır
Tümöre özgül
T hücrelerinin
Aktivasyonu
TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ
melanom
Mononükleer
hücreler
Melanom ve MNH’lerin
eş-zamanlı kültürü
Tümör
hücreleri
Melanom
Hücre dizisi
Tümör aşısı uygulamaları
• İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların
ortalarında başlatılmış, ilk olarak bir malign
melanom vakası sunulmuştur
• İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2
neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler
ciltaltı uygulanmış
• Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma
vakalarında DH aşısı uygulamış
• Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile
uyarılmış DH, İV olarak verilmiş
TEŞEKKÜRLER
[email protected]