TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Prof. Dr. Vedat Köseoğlu

Vedat-01/01

İmmünolojik Sistem

1. Hücreler 1. Lenfositler 2. Fagositler 3. “Auxillary” hücreler 1. Bazofil 2. Mast hücreleri 3. Trombositler 2. “Soluble mediator”ler 1. Antikorlar 2. Sitokinler 3. Kompleman sistemi 4. İnflamatuar mediatörler

Malign Tümör

 Malign tümörler veya kanserler, kontrolsüz bir biçimde çoğalan, normal dokuları invaze eden ve sıklıkla köken aldıkları dokulardan uzaktaki organ ve dokulara metastaz yapan ve buralarda çoğalmaya ve büyümeye devam eden tümörlerdir.

Vedat-01/01

 Kanserler vücuttaki herhangi bir organdan köken alabilirler. Epitelyal hücrelerden köken alanlar

KARSİNOM

, mezenkimal dokudan köken alanlar ise

SARKOM

adlandırılırlar. Lenfoid dokunun solid tümörlerine

LENFOMA

hematopoietik hücrelerden köken alan malign tümörlere ise

LÖSEMİ

olarak , lenfositler ve diğer adı verilmektedir.

Vedat-01/01

   

Tümörlere karşı immün cevap en eski fikirlerden birisidir.

Bu yüzyılın başlarında Paul Erlich hastalık oluşturabileceklerini” ifade , “ insan etmiştir.

organizmasında yüksek sayıda aberran hücreler olduğunu ve bu hücrelerin immün sistem tarafından kontrol altında tutulamamaları durumunda çoğalıp Böylece tümör dokusu graft olarak görülmeye başlanmış ve organizmanın bu dokuyu reddetmeyi amaçladığı ileri sürülmüştür.

Bazı tümörlerin bakteriyel toksinlerle veya spontan olarak regresyona uğradıklarının görülmesi immün sistemin tümörler üzerine etkilerinin ilk kanıtları olarak kabul edilmişlerdir.

Vedat-01/01

   

İmmün sistem ve tümör gelişimi arasındaki ilişkiyi kuvvetlendiren kanıtlar

Postmortem çalışmalarda elde edilen veriler klinik olarak görülenden daha çok tümörün varlığını göstermiştir.

Pek çok tümörde belirgin lenfosit infiltrasyonu vardır. Hatta bu özellik bazı tümörler için bir “iyi prognostik” kriter olarak belirtilmiştir.

İmmün sistem fonksiyonlarının daha az etkili olduğu yenidoğan ve yaşlılık dönemlerinde tümörlerin görülme sıklığında artışın söz konusudur.

İmmün yetmezliği olan bireylerde tümör gelişimi toplumun diğer bireylerine göre daha sıktır.

Vedat-01/01

 Burnett ve Thomas Paul Erlich’in temel fikrini geliştirerek

“Immun surveillance”

teorisini açıklamışlardır.

Vedat-01/01

“Immun surveillance”

 Burnett ve Thomas immün sistemin organizmayı sürekli olarak anormal hücrelerin varlığı bakımından taradığını ve bu tür hücreleri saptadığı zaman onları yok ettiğini ifade etmişlerdir

. Vedat-01/01

Normal sağlıklı bireylerde EBV infeksiyonuna karşı bağışıklık gelişimi Antijen Sunan hücre

B İnfeksiyon B T H Yardım B EBV antijeni Tc Enfekte B hücreler yok edilir Ekstrasellüler ortamdaki virüsler ortadan kaldırılır

Vedat-01/01

B

İmmün supresyonu olan bireylerde EBV infeksiyonu

B B Antijene karşı cevapsızlık Virüs replikasyonu ve enfeksiyon B Virüsün mitojenik etkisi ve normal B hücrelerinin proliferasyonu B Kromozomal translokasyonlar B hücreli tümörler oluşturur.

Vedat-01/01

Tümör İmmünitesinin Özgüllüğü

Parent tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişimi Mutant tümör hücreleri Tümör hücre tipi Parent tümör Tümör varyantı Enjeksiyon Tümör gelişmez Dalak hücrelerinin tümör üzerine etkisi Etkisiz Sitotoksik etki

Vedat-01/01

Tümör Antijen Peptidi İçin Sitotoksik T Hücresinin Özgüllüğü Parent tümör hücresi Tümör-varyant tümör hücresi

Sentetik parent peptid Parent peptid ile kaplı hücreler yaşamaya devam ederler Tümöre özgül sitotoksik hücre Sentetik mutant peptid Tc Mutant peptid ile kaplı hücreler ölürler

Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-1

Tümör Hücresi Class I CD8 + Tc ANERJİ

Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-2

Tümör Hücresi B7 Birlikte uyarım CD28 CD8 + Tc Tc Aktivasyonu

Vedat-01/01

Sitokinler

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-3

CD28 B7 Tümör Hücresi CD8 + Tc Tümör antijenleri Birlikte uyarım Class II CD8 Tc +

Antijen Sunan hücre

Tc ve T H aktivasyonu

Vedat-01/01

İmmün Yetmezlikler ve Tümör Virüsleri

İmmün yetmezlik nedeni

Genetik geçişli Organ transplantasyonu ve AIDS’e bağlı immünosupresyon Malaria

Tümör tipi

Lenfoma Lenfoma Servikal kanser Deri kanseri

Virüsler

EBV EBV Papilloma virüs Papilloma virüs (muhtemelen) Karaciğer kanseri Hepatit B Kaposi’s sarkomu Bilinmiyor Burkitt lenfoma EBV

Vedat-01/01

İnsan Tümörleri ve Virüsler

Tümör Virüsler Karaciğer kanseri Servikal kanser İmmünsuprese bireylerde Burkitt lenfoma ve diğer lenfomalar Nazofaringeal kanser Adult T-cell lösemi Hepatit B HPV 16, 18 ve diğerleri EBV EBV HTLV-1

Vedat-01/01

İmmünoterapi

S ınırlı role sahiptir. Uzun bir zamandır bilinmesine karşılık nadiren tedavide ilk seçenek olarak kullanılmıştır. Uygulamalar aktif, pasif veya spesifik, nonspesifik veya kombine olabilir.

Tümörlerde İmmünoterapi

Aktif Non-Spesifik Spesifik Non-Spesifik BCG, Corynebacterum Parvum, Levamizol Tümör hücresi ekstrelerinin, pürifiye veya rekombinant antijenlerinin, veya idiotiplerinin preventif aşıları LAK hücreleri, sitokinler Pasif Spesifik Kombine İlaçlarla çiftleştirilmiş veya yalnız başına antikorlar, prodruglar, toksin veya radyoizotoplar LAK hücreleri, “bi-spesific” antikorlar

Vedat-01/01

Non-Spesifik Aktif İmmünoterapi “biological response modifiers, BRM”

Tip Örnek Major Etki

Bakteriyel Ürünler Sentetik Moleküller Sitokinler Hormonlar BCG, C. Parvum, muramyl dipeptide, trehalose dimycolate Pyran copolymer, MVE, poly I:C, pirimidinler IFN a , IFN b , IFN g , IL 2, TNF Thymosin, Thymulin, Thymopoietin Makrofaj ve NK aktivasyonu IFN üretimini uyarır Makrofaj ve NK aktivasyonu T hücre fonksiyonlarını yönlendirir

Vedat-01/01

Tümörlerin Sitokinlerle Tedavisi

Sitokin

IFN a IFN g IL-2 TNF a

Tümör Tipi ve Sonuç

Hairy-cell lösemide uzamış remisyon Bazı karsinomlarda zayıf etki Sistemik olarak etkisiz, Over kanseri peritoneal karsinomada remisyon sağlayıcı Renal kanser ve melanomada remisyon Malign asit oluşumunu azaltabilir

Sitokin Etkisi ve Muhtemel Anti-tümör Mekanizma

Tümör üzerinde muhtemel sitositatik etki MHC Class I ve II makrofaj aktivasyonunda artış, sitostaz, T hücre aktivasyonu T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu, NK aktivasyonu Tümör hücre adezyonunda ? Artış, makrofaj ve lenfosit aktivasyonu

Vedat-01/01

Tümör Hücreleri ile İnfiltre Kemik İliğinin “İn Vitro Purging”i

Kemik İliği Harvest

Yüksek Doz Kemoterapi veya Radyoterapi

“Purge” edilen kemik iliğinin Reinfüzyonu

Tümör Hücrelerinin Monoklonal Antikorlarla İşlenmesi Vedat-01/01

Mikst Lenfosit Kültürü

Hastadan elde edilen İnaktive tümör hücreleri Hasta Hasta Lenfositleri Bir hafta süreyle birlikte kültür

İzotop salınımı ile toksisite ölçümü 3H-thymidine yöntemi ile proliferasyon ölçümü

Monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi bazı iyi sonuçlar vermekteyse de henüz uygulama alanları sınırlıdır.

B üyük çaplı tümörler içine antikorların penetrasyonu zayıftır Antikorlar diğer hücreler tarafından bağlanabilir Antikorlar immünojeniktir

İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ TARAFINDAN TANINAN TÜMÖR ANTİJENLERİ

•

Viral orijinli tümör antijenleri

•

Tümör genlerindeki veya gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlı gelişen spesifik tümör antijenleri

Bazı tümörler normal hücrelerde dağılım gösteren normal farklılaşma antijenlerini eksprese edebilirler.

Bazı normal antijenler glikolizasyon değişiklikleri sonucu tümör hücrelerinden exprese edilebilirler.

Sorular-Sorunlar

Pek çok hastada tümör antijenlerine karşı konakçının immünolojik cevabının ilişkisine dair önemli kanıtlar vardır. Ancak tümörler tedavi edilmediklerinde ilerlemekteler ve konakçı oldukları organizmanın ölümüne neden olmaktadırlar.

Bu paradoks nasıl açıklanmalıdır?

Sorular-Sorunlar

Tümör immünolojisi genelde ayrı bir konu olarak tartışılmaktadır. Tümörlere karşı immün cevabı genel immünolojiden ayrı kılacak özellikleri var mıdır?

Sorular-Sorunlar

Kanserlere karşı immünoterapi yaklaşık 100 yıldır tartışılan ve araştırılan bir konu olmasına karşılık başarı neden bu kadar düşük düzeyde kalmıştır. Gelecekteki başarı şansı nasıl görülmektedir?

Sorular-Sorunlar

Enfeksiyon hastalıklarına karşı profilaktik aşılama oldukça etkindir. Tümörlere karşı da aşılama tedavi ve korunmada aynı başarıyı sağlayabilecek midir?