İdiyopatik Boy Kısalığı

Dr. Demet TEKCAN

• Boy uzunluğunun toplumda, sosyal statü kazandırdığı, sağlıklı, başarılı ve prestijli olmayı sembolize ettiği çalışmalarla da kanıtlanmıştır. • Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 2008 (TNSA-2008)'de 5 yaş altı çocukların %10’nda boy kısalığı saptanmıştır. • Boy kısalığı olan çocukların % 60-80 kadarında patolojik neden bulunamadığı için, bu çocuklar idiyopatik boy kısalığı (İBK) tanısı ile izlenmektedirler.

BOY KISALIĞI

Tanım

• Boy kısalıklarına yaklaşımın ilk koşulu boy kısalığını doğru bir biçimde tanımlamaktır. – Boyun kendi toplumunda yaşına ve cinsine göre -2SD’den düşük olması – Boy uzama hızının düşük olması (< 25.persantil veya -0,8 SD) – Öngörülen boyun hedef boydan 7 cm (-2SD)’den kısa olması – Yaşa göre boy kısa olmamakla birlikte kemik yaşının kronolojik yaşa oranla önemli derecede (-2SD) ileri olması (büyüme potansiyelinde azalma)

Boy kısalıklarının etiyolojik sınıflandırılması

• •

Patolojik Boy Kısalıkları

Vücut oranlarını bozanlar – İskelet displazileri – Radyasyon etkisi – Rahitis Vücut oranlarını bozmayanlar – Prenatal • İntrautein büyüme geriliği tip I • Kromozom bozuklukları • Boy kısalığı ile giden bazı sendromlar – Postnatal • Endokrin bozukluklar • Psikososyal nedenler • Malnutrisyon – Akut malnutrisyon – Kronik malnutrisyon (bodurluk) • Kronik hastalıklar

Patolojik Olmayan Boy Kısalıkları

• İdiyopatik boy kısalığı (İBK) – – Ailevi boy kısalığı Ailevi olmayan boy kısalığı

İBK tanısı

• • Boy kısalığına neden olan diğer hastalıkların dışlanması gereklidir. Tanı kriterleri : 2007 ESPE (European Society for Pediatric Endocrinology) – Çocuğun boyu, kendi toplumunda, yaşına ve cinsine göre -2 SDS (standart devisyon skoru)’den düşük olmalı – Doğum ağırlığı gestasyon yaşına göre normal olmalı – Vücut oranları normal olmalı – Kronik hastalık bulgusu olmamalı – Psikiyatrik veya duygusal bozukluk olmamalı – Beslenme durumu normal olmalı – Endokrin bozukluk olmamalı – Büyüme hızı normal veya normalin alt sınırında olmalıdır

BH-IGF-1 ekseni

• İBK etiyopatogenezi tam aydınlatılamamış multifaktöryel bir hastalıktır, BH-IGF-1 eksenindeki bozuklukların ön planda olduğu düşünülmektedir. • Büyüme ≠ Büyüme Hormonu • Büyüme hormonunun (BH) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 olarak adlandırılan peptid birlikte etkili • BH’den IGF-1 üretilmesinde ve sonra IGF-1’in periferik dokularda etkisini göstermesinde çok sayıda reseptör, aracı molekül ve sinyal molekülü görev almaktadır. • Tüm bu oluşuma

BH-IGF-1 ekseni

adı verilmektedir

BH-IGF-1 ekseni

Hipotalamus

GHRH GHRHR

Hipofiz

BH

Büyüme Plağı

IGF-1R IGF-1

Karaciğer ve periferik doku IGF-1 mitojenik etki gösterir, hücre çoğalmasını sağlar

İGF-1 (somatomedin C) yapısal özellikleri

• • • • 5 peptidden (zincir) oluşur A ve B zincirleri 3 disülfid bağıyla bağlanmış 70 amino asit içerir İnsüline benzer

IGF-1 Geni

• • • İGF-1 geni 12. kromozomun uzun kolunda (12 q22-q24.1) İGF-1 geni 6 ekson ve 5 intron Dokuya özgül IGF-1 – – İki promotor bölge (transkripsiyonun başladığı yer) Çok sayıda poliadenilasyon bölgesi (transkripsiyon sonlanması) Ekson1 Ekson2

P1 İntron P2

Ekson3 Ekson4 Ekson5 Ekson6

IGF-1 etkisini nasıl gösterir?

• Dolaşımdaki IGF-1’in asıl kaynağı karaciğer • Pankreas, kas, barsak, böbrek, beyin ve yağ doku gibi birçok dokuda üretilmektedir.

• Karaciğer İGF-1 geni yok edilmiş (knock-out) farelerin serum İGF-1 düzeylerinin %75 azaldığı fakat fare boylarının etkilenmediği görülmüştür.

• Bu durumun IGF-1’in otokrin ve parakrin etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmüştür.

IGF Bağlayıcı Proteinler (IGFBP)

• IGFBP’ler dolaşımdaki IGF’lerin taşınmasını, dokulara dağıtılmasını sağlar. En fazla bulunan ve IGF’lere ilgisi en fazla olan IGFBP-3’ dür • IGF-1 yarı ömrünü ALS (acid labil subunit) ile üçlü kompleks oluşturarak uzatır.

• Dolaşımdaki IGF-1’in %75’i IGFBP-3’e bağlıdır. • • Serumdaki IGFBP-3 başlıca karaciğerin endotel ve Kupffer hücrelerinde sentez edilir. Birçok periferik dokuda da sentezlendiği bilinmektedir. • Serum IGFBP-3 düzeyleri başlıca BH’nin kontrolündedir.

IGFBP-3 ve IGF-1 düzeyi yaşla değişmektedir, hayatın erken dönemlerinde düşükken, ergenlikte zirve yapar, erişkin dönemde düşüşe geçer.

Dışlanması Gereken Hastalıklar

• Genetik araştırma gerekli grup: Açıklanamayan boy kısalığı olan tüm kız çocuklarında Turner Sendromu , özellikle mozaizm akılda tutulmalıdır. SHOX (short stature homebox) heterozigot delesyonu ya da mutasyonlarının İBK hastalığının yaklaşık %2.5’inde bulunduğuna dair çalışmalar bildirilmiştir. Ayrıca fiziksel anomaliler varlığında ileri genetik inceleme gerekebilir.

• İskelet displazileri : Vücut oranı yüksek olanlarda akla gelmelidir. • Düşük doğum ağırlığı : İleride boy ve tartıda geriliğe neden olabilir, izlem ve tedavisi farklıdır.

• Kronik hastalıklar araştırılmalı, özellikle sessiz seyredebilen tübülopatiler dışlanmalıdır.

Dışlanması Gereken Hastalıklar

• Endokrin bozukluklar: – Hipotiroidi : Boy büyümesinde yavaşlama olur. Serbest tiroksin (sT4), tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri mutlaka bakılmalı.

– BHE : Öykü, fizik muayene, rutin laboratuvar testleri ile dışlanması zor bir hastalıktır. İzole BHE tanısı için BH uyarı testleri yapılması gerekebilir. Dezavantajları ; BHE olmayan çocukların zayıf cevap, BHE olan çocukların normal cevap verebildiği bildirilmiştir. – Nörosekratuvar disfonksiyon : BH zirve değeri normal saptanan ancak 24 saat BH profilinde düşük değerler gösteren olgular – BHD : Laron Sendromu en uç nokta kabul edilirse, hafif BHR kusurları İBK kliniği yapabilir.

Boy kısalığı ve İBK Tanısında Kullanılan Testler • • • • • Serum IGF-1 Düzeyi Serum IGFBP-3 Düzeyi BH Uyarı Testleri BH Profili IGF-1 Jenerasyon Testleri

Dolaşımdaki IGF-1, BH salınımını ve etkinliğini göstermektedir. • • • • •

İGF-1 azaldığı durumlar

• BH’nunda kusur – – – – BHE (Büyüme Hormonu Eksikliği) BHD (Büyüme hormonu Direnci) Biyoinaktif BH BH’ye antikor geliştiği durumlar Gecikmiş ergenlik Malnutrisyon Karaciğer yetersizliği Ağır hastalık, travma, sepsis Diyabet, hipotiroidizm

İGF-1 arttığı durumlar

• • • Akromegali Hipofizer jigantizm Erken ergenlik İBK’da %25-50 oranında düşük tesbit edilir

İBK Etiyopatogenezinde IGF-1’in Rolü Primer IGF-1 eksikliği Sekonder IGF-1 eksikliği (BH testleri normal saptanabilir) Tersiyer IGF -1eksikliği (IGF-1 direnci)

• BHR geni • BHR sinyal yolu • IGF-1 üretimi • IGF-1 geni • ALS • IGFBP-3 kusurlu •

BH düzeyi normal veya artmış

• Hipotalamus ve hipofiz defektlerine bağlı • GHRH • GHRHR • BH üretimi kusurlu • • • IGF-1R kusuru Biyolojik inaktif IGF-1 BH düzeyi normal •

BH seviyesi düşük

• Fakat inaktif büyüme hormonu veya nörosegratuvar disfonksiyon söz konusu olursa normal veya artmış BH seviyeleri • IGF-1 düzeyi normal veya artmış

Gen Kusurları

• • Mutasyon ; nokta mutasyon, delesyon, insersiyon Polimorfizim – – – – – ; Bir popülasyonda, farklı allellere bağlı olarak, genetik olarak belirlenmiş iki ya da daha çok alternatif fenotipin görülmesidir Nükleotidde tek bir baz değişikliğine polimorfizim (SNP= Single nucleotid polymorphism) denmesi için her iki diziliminde (alel sıklığının) toplumda %1’den daha sık oranda bulunması gerekmektedir. DNA sekansındaki bu değişiklikler %1’den daha az sıklıkta olursa mutasyon olarak adlandırılır. 2001 yılında İnsan Genom Projesi tamamlandı. İnsan DNA sekansının %99.9’ unun birbiriyle aynı olduğu görüldü. %0.1 değişikliğin %80’lik kısmı: SNP

SNP’lerin kliniğe yansıması • Kodlanan bölgelerinde Kodlanan bölgede yer alan SNP’ler aminoasit değişikliğine neden oluyorsa proteinin yapı, işlev, fonksiyon ve düzeyini değiştirmesi beklenen bir durumdur. • İntron, 5’-3’ UTR, intergenik sekanslar, promotor bölge ve transkripsiyon faktörlerinin bağlanma bölgeleri gibi kodlanmayan bölgelerinde mRNA kırpılması, stabilitesi, yapısı, protein translasyonu, translasyona yardımcı proteinlerin kodlanması gibi basamaklara etki ederek yine protein yapı, fonksiyon ve düzeylerine etki edebilir. Böylece SNP’ler direkt hastalık nedeni olabileceği gibi, hastalıkların ağırlık derecelerinden, ilaçlara farklı yanıtlardan, çevresel faktörlere verilen farklı yanıtlardan sorumlu olabilir.

Genişletilmiş Genom Projesi

• • • • Binlerce insanın genomunun aynı anda incelenebildiği çalışmalar (genome-wide association) Amaç daha çok; polimorfizim tesbit etmek Multifaktöryel, poligenik kalıtımlı hastalıkların ve özelliklerin incelenmesi 2007 yılından itibaren birçok toplum kendi boylarına etki eden genomik varyantları tesbit etmek amacıyla onbinlerce insanın genomunu incelemiştir.