Transcript Diapositiva 1

V Encuentro Nacional
de Profesionales de Enfermería
en Transplantes
Biodisponibilidad y Bioequivalencia:
Caso INMUNOSUPRESORES.
CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
Químico
Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc.
Director Académico
Unidad de Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana.
[email protected]
Leticia, julio 30 de 2010
1
DECLARACION
• He sido invitado por Novartis
• Novartis no es una compañía anti-genéricos:
Sandoz (marca de genéricos de Novartis) es la segunda
compañía de medicamentos genéricos en el mundo
• Carlos Bustamante Rojas no está en contra de los
medicamentos genéricos; su visión es puramente
académica y al igual que la gran mayoría de todos
Ustedes, defiende la comercialización y utilización de
medicamentos genéricos de calidad
• Los puntos de vista expresados en esta presentación
son míos y no necesariamente son respaldados por
Novartis
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OBJETIVOS
Luego de escuchar esta charla, los asistentes
estarán en capacidad de:
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1. Explicar la regulación de los medicamentos genéricos
respecto a su proceso de aprobación y a la substitución
de genéricos equivalentes.
2.
Despejar dudas acerca de la Intercambiabilidad
(substitución genérica) de medicamentos.
3. Definir y explicar las palabras clave en el uso de los
medicamentos de dosis crítica (“critical dose drugs”).
4. Describir los criterios para determinar la Bioequivalencia
y la Equivalencia Terapéutica de todos los medicamentos,
incluidos los medicamentos de dosis crítica y los
4
Inmunosupresores.
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
5
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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 Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco
 Descubrimiento
 Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS
(Estudios farmacológicos y toxicológicos)
 Estudios CLINICOS
Fase I
Voluntarios SANOS
Fase II
PACIENTES voluntarios
Fase III
PACIENTES voluntarios

REGISTRO SANITARIO
NDA

COMERCIALIZACION

ANDA
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Requerimientos para una “New Drug Application” (NDA)
Versus una “Abbreviated New Drug Application” (ANDA)
Medicamento Innovador
(NDA)
1. Química
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Ensayos farmacéuticos
6. Estudios Preclínicos/Clínicos
7. Biodisponibilidad
Medicamento
Genérico
(ANDA)
1. Química
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Ensayos farmac.
6. Bioequivalencia
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Equivalencia Terapéutica
Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos
(y por tanto, intercambiables) si cumplen con los siguientes criterios:
1. Son Equivalentes Farmacéuticos:
Contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la
misma forma de dosificación.
2. Se espera que tengan el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando
se administran a pacientes en las indicaciones aprobadas de uso:
a. Son Bioequivalentes.
b. Son manufacturados en cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP).
“Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to
establish interchangeability”. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7,
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Geneva, 2006
AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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Desintegración
Fármaco DISUELTO
Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido !
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Cp
BIODISPONIBILIDAD
“ Es la medida de la velocidad y de la
Cmax
cantidad que del fármaco contenido en
un medicamento, alcanza la circulación
general.”
(Resolución 1400 del Ministerio de Salud)
ABC
Tmax
12
Ka = 0.9 h-1
Liberación normal
Ka = 0.1 h-1
Forma RETARD
13
2
8
12
Equivalentes farmacéuticos
(Innovador vs. Genérico o Genérico1 vs. Genérico2)
FUENTES DE VARIABILIDAD
Excipientes
Tamaño
Forma
Color
Sabor
Empaque
Fecha de vencimiento
Método de fabricación
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AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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BIOEQUIVALENCIA
Es la propiedad que
muestran algunos
medicamentos de presentar un alto grado de
similaridad de su Biodisponibilidad, cuando
son sometidos a un estudio comparativo.
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BIOEQUIVALENCIA
“ Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes
si
además
de
ser equivalentes
farmacéuticos ,
tienen una Biodisponibilidad Comparativa tan similar,
que
puede
esperarse
que
sus
efectos
sean
esencialmente los mismos”
(FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del
Ministerio de Salud)
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Estudios de BIODISPONIBILIDAD
y BIOEQUIVALENCIA
NORMAS INTERNACIONALES
• FDA: Guidance for industry. October 2000
1st revision: march 2003
• EMEA: Note for guidance on the investigation of
Bioavailability and Bioequivalence. London,2001
• ICH: Normas de GCP. 1997
NORMAS NACIONALES
• Resolución 1400 del Ministerio de Salud
(24 de agosto de 2001)
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Estándares corrientes para demostrar
BIOEQUIVALENCIA:
ABC(IC 90%): 80 - 125%
Cmax (IC 90%): 80 - 125%
FDA (USP)
EMEA (CPMP)
INVIMA
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GENERICO 2
F = 1.4
GENERICO 2
F = 1.4
BIOINEQUIVALENTE
(SUPRABIODISPONIBLE)
INNOVADOR
F = 1.0
GENERICO 1
F = 0.9
GENERICO 1
F = 0.9
BIOEQUIVALENTE
GENERICO 3
F = 0.6
GENERICO 3
F = 0.6
BIOINEQUIVALENTE
(INFRABIODISPONIBLE)
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demostrar bioequivalencia SIGNIFICA
demostrar que:
“ no
existen
diferencias
estadísticamente
significativas en relación con la BIODISPONIBILIDAD
cuando se administran a la misma
dosis
y
se
evalúan bajo condiciones experimentales similares”
FDA. Guidance for industry. October 2000, p. 4
21
y....
cuál es la importancia clínica de la
BIOEQUIVALENCIA?
22
Concentración Mínima Tóxica
VENTANA
TERAPÉUTICA
Concentración Mínima Efectiva
23
CMT
F = 100%
CME
24
Sustitución Genérica de la prescripción
(Intercambiabilidad de medicamentos)
• Ética
• Segura
• Efectiva
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CMT
CME
OPCION 1
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO
BIOEQUIVALENTE
(GENERICO 1)
F = 0.80-1.25
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CMT
CME
OPCION 2
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO
BIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE
(GENERICO 2)
F > 1.25
27
CMT
CME
OPCION 3
SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO
BIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE
(GENERICO 3)
F < 0.80
28
Las LIMITACIONES de los
estudios de Bioequivalencia
29
Limitaciones del criterio de
Bioequivalencia
“Es ampliamente reconocido que los
criterios de Bioequivalencia del CPMP
y de la FDA son insuficientes para los
medicamentos
de escaso margen
terapéutico.”
British Journal of Renal Medicine, 2004, Volume 9 (2)
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AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de
“INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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Los NTI (Narrow Therapeutic Index):
“ son aquellos medicamentos en los que un
pequeño cambio en su Cp puede llevar a grandes
cambios en su respuesta farmacodinámica.”
Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621
32
33
34
35
36
Medicamentos de Dosis Crítica (NTI)
(CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO)
• Escasa Ventana Terapéutica

• Indicados en pacientes/condiciones críticas
 trasplantes
• Graves consecuencias de dosis sub- o
supra-óptimas
 ej: fallo terapéutico
nefrotoxicidad
• Amplia variabilidad farmacocinética
intra e inter-individual
 Rango de BD
entre 2-89%
• Absorción errática o limitada
 bilis-dependiente /lenta
• Necesidad de monitoreo de niveles Cp

• Biodisponibilidad/Disolución dependientes
de la formulación

• Dosificación por peso corporal o por

superficie corporal
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Biodisponibilidad y alimentos
• Pequeños cambios en el método de administración
pueden afectar la Biodisponibilidad.
• Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de
biodisponibilidad para su licenciamiento.
Ejemplo:
Retiro de la primera formulación genérica del UK en
1999:
• Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la
licencia porque no era bioequivalente a Neoral
cuando se mezcla con jugo de manzana
• Esto no fue detectado por los ensayos
estandar de Bioequivalencia
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Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2001; CPMP/EWP/QWP/1401/98
Ratio % Neoral to Neoral
Neoral® vs. Neoral® - con jugo de frutas
160
140
120
100
80
60
Cmax
AUC
Orange
Kovarik JM et al
Clin Transplant. 2002 Aug;16(4):306-9.
Cmax
AUC
Apple
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Diferencias visuales
Ciclosporin
en agua
Sandimmun®
Neoral®
Cicloral®
Hexal
40
Porqué son importantes esas
diferencias?
41
1. Pueden requerir un cambio en la dosis.
2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo
(agudo/crónico).
3. Puede reducir la sobrevida del injerto.
4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.
42
Puede incrementarse el riesgo de Rechazo
agudo
40
Incidencia de
rechazo agudo
probado por
biopsia a los 6
meses
39%
30
p<0.05
25%
20
10
(% pacientes)
0
Gengraf
(n=88)
Neoral®
(n=100)
 Incidencia de rechazo agudo significativamente más alta con la
formulación genérica de ciclosporina comparada con Neoral®
Taber TJ et al. American Transplant Congress 30 May – 5 June 2003, Washington DC. Abstract 1211
43
Puede reducir la sobrevida del injerto
100
p<0.01
Neoral® (n=16 801)
90
Generic CyA (n=397)
80
10%
disminución
70
60
50
0
0
3
6
9
12
Tiempo post-trasplante
(meses)
 Los datos sugieren que el uso de genéricos produce
una reducción del 10% en la sobrevida del injerto.
Collaborative Transplant Study Newsletter 1, March 1, 2001. disponible en:
44
http://www.ctstransplant.org/pages/literature/newsletters/2001/gif/2001-1.htm. Accessed 6/28/01
Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad
Niveles
plasmáticos
Tiempo
Generico
A
Generico
B
Generico
C
Generico
D
Posibilidad de que un paciente sea dispensado con un genérico diferente cada vez
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AGENDA
1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE
TERAPEUTICO ESTRECHO”
5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES
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APhA
(American Pharmaceutical Association)
• Panel multidisciplinario de expertos
convocado para ayudar a los
profesionales de la salud en la toma de
decisiones en relación con el uso y
sustitución de medicamentos de dosis
crítica.
Substitution of Critical Dose Drugs: Issues, Analysis, and Decision Making. American
Pharmaceutical Association, The National Professional Society of Pharmacists. 2000: 1-17
47
2000: 1-17
48
Advertencias del British National Formulary
para la Ciclosporina
“ Debido a diferencias en la
biodisponibilidad, la marca a ser
dispensada deberá ser especificada
por el prescriptor.”
BNF 41, Marzo 2001, p 413.
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Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Trasplantes
(ESPRIT)
• Cambios en la formulación de ciclosporina
pueden llevar a riesgos de rechazo del
trasplante, pérdida del mismo o toxicidad
por el medicamento.
• Formulaciones diferentes de ciclosporina
no son intercambiables sin supervisión y
monitoreo.
ESPRIT (Efficacy and Safety of PRescribing In Transplantation) advisory panel.
ESPRIT recommendations for the prescribing of cyclosporin (CsA) in specialist,
50
tertiary care, and secondary care centres. London, January 2000.
National Kidney Foundation (NKF) Conference
•
En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation”
•
Participantes:
panel multidisciplinario de pacientes y
prestadores de servicio de trasplantes.
•
Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes
trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios
de bioequivalencia y formulación de recomendaciones
para hacer una correcta sustitución genérica de los
medicamentos de dosis crítica.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
51
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
52
NKF White Paper
Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos
•
No se debería practicar la sustitución genérica de
medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del
paciente y del equipo médico.
•
Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado
médico cuando se practique la sustitución.
•
Los eventos adversos deberán ser reportados y
documentados.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
53
NKF White Paper
Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos
• Los médicos deberan obtener información acerca
de datos de Bioequivalencia.
• Las entidades de salud deberían educar a los
pacientes en relación con los medicamentos
genéricos.
• Los pacientes deberán ser monitoreados cuando
se les practique la sustitución genérica.
Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397
54
CONCLUSIONES
55
1. Los ensayos de Bioequivalencia
tienen importantes limitaciones en la
práctica clínica: Bioequivalencia no
significa equivalencia terapéutica.
56
2. Las formulaciones genéricas de farmacos de
margen
terapeutico
estrecho
(Ciclosporina,
Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han
cumplido con criterios de bioequivalencia, pueden
no ser equivalentes terapéuticos con el innovador
en algunas situaciones clínicas.
57
3. La escogencia de
una determinada
formulación genérica de estos fármacos
puede afectar de una manera importante
los desenlaces clínicos.
58
GRACIAS POR SU ATENCION
[email protected]
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