Transcript BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA CONTENIDO 1.- Generalidades 2.-Aclaración de conceptos 3.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de la bioequivalencia? 4.-¿Todos los productos deben ser sometidos a estudios de bioequivalencia? 5.-

BIODISPONIBILIDAD
Y
BIOEQUIVALENCIA
CONTENIDO
1.- Generalidades
2.-Aclaración de conceptos
3.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de la
bioequivalencia?
4.-¿Todos los productos deben ser sometidos a
estudios de bioequivalencia?
5.- ¿Cuál es la síntesis de lo actuado por ANMAT
en la temática de bioequivalencia?
1.- GENERALIDADES
“El deseo de tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran característica que
distingue al hombre de los
animales”.
Sir Willam Osler, 1891
MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
INFORMACIÓN
+
ENVASE
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN
CUENTA
Farmacodinamia
PACIENTE
DROGA
Farmacocinética
FARMACOCINÉTICA
1.- Son todas las modificaciones que el
sistema biológico le produce a la droga.
2.- Estudio cuantitativo de las relaciones
concentración/tiempo.
3.- Cinética = Velocidad, en este caso,
Velocidad de pasaje de un
compartimento a otro.
ETAPAS DE LA
FARMACOCINÉTICA
(Sistema LADME)
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
METABOLISMO
EXCRECIÓN
Forma de Desintegración Gránulos Desagregación Partículas
Dosificación
o Agregados
Finas
Sólida
Disolución
Menor
Disolución
Mayor
Fármaco en
Solución
(In vitro o in vivo)
Absorción
in vivo
Fármaco en la
Circulación Sistémica
Disolución
Mayor
Modelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oral
Evaluación de la
formulación
Formulación
Fármaco en
solución
1er.
Paso
Pared
intestinal
Medidas de
Medidas
clínicas y/o PD
Farmacocinética
Sangre
Dosis
Lugar de
efecto
Efecto
Terapéutico
ln Dosis
LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO
FASE FARMACÉUTICA
CONCENTRACIÓN
DE DROGA EN
BIOFASE
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE
FARMACODINÁMICA
ACCIÓN
EFECTO
CONSECUENCIA
TERAPÉUTICA
INEFICACIA
TOXICIDAD
EFICACIA
CONC.
TIEMPO
CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
20
Cmáx.
Cmác
18
Microgramos/ml
16
VENTANA
14
TERAPÉUTICA
12
10
AUC
8
Cmin
6
4
2
0
0
1
Tmáx.
2 t1/2
3
4
5
TIEMPO EN HORAS
SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA
6
AINE DE VIDA MEDIA CORTA
35
CONC. mcg/ml
30
25
20
15
10
5
0
0
5
10
TIEMPO (hs)
15
CONC.PLASMÁTICA
CONC. SINOVIAL
AINE VIDA MEDIA LARGA
14
CONC. mcg/ML
12
10
8
6
4
2
0
0
10
20
TIEMPO (hs)
30
CONC.PLASMÁTICA
CONC.SINOVIAL
DE LA FARMACOCINÉTICA A LA
FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
(GRASELA,T; 1995)
UNIÓN DE DROGA A RECEPTORES

RESPUESTA RELACIONADA A LA
CONCENTRACIÓN

VARIABILIDAD INDIVIDUAL

EXPOSICIÓN A DROGA  FACTOR DE RIESGO

CONCENTRACIÓN DE DROGA  VARIABLE
PARA ANÁLISIS MULTIVARIADO
(REGRESIÓN LOGÍSTICA)
2.- ACLARACIÓN DE CONCEPTOS
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que
un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción).
Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está
“Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la
“performance” de una forma farmacéutica.
Habida cuenta que no se puede medir la concentración
de droga en el sitio de acción y, dado que existe una
relación (en general, no siempre) entre la concentración
sanguínea y la concentración en el sitio de acción, la
Biodisponibilidad se evalúa a partir de datos de la
concentración sanguínea.
BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las Biodisponibilidades de una
especialidad medicinal de referencia y una
especialidad medicinal en estudio.
Para ser Bioequivalente con el producto de referencia,
el producto en estudio debe demostrar que sus
parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se
encuentran dentro del intervalo de confianza 90%
(80%-125%) de los parámetros del producto de
referencia.
Dado que se trata de principios activos de demostradas
eficacia y seguridad, se asume que si son
bioequivalentes, sus perfiles de eficacia y seguridad
serán similares.
Para el profesional no especializado, lo
que GENERA confusión es la
palabra
GENÉRICO,
Dado que puede ser adicionada a:
-Nombre
y
-Medicamento
ACEPCIÓN DEL TÉRMINO GENÉRICO
Para el idioma español, GENÉRICO (1600),
deriva del latín Genus + Eris = LINAJE,
ESPECIE, derivado de Gignere (engendrar).
(Corominas,J;1994)
En inglés, GENERIC: característico de un
género o clase, aplicado a un individuo de un
vasto grupo o clase.
(Oxford Dictionary, 1990)
NOMBRE GENÉRICO
Es sinónimo de Denominación Común Internacional o
DCI. Es el nombre que le asigna la OMS a un
principio activo para diferenciarlo de “todos los
demás”. En inglés INN: International Nonproprietary
Name.
Todos los principios activos que se utilizan en
terapéutica clínica tiene nombre genérico.
El producto prescipto puede denominarse con una
marca o con el nombre genérico seguido del nombre
del laboratorio productor.
NO DEBE CONFUNDIRSE NOMBRE GENÉRICO
CON MEDICAMENTO GENÉRICO
MEDICAMENTO GENÉRICO
Es un medicamento que es registrado UNA VEZ
VENCIDA LA PATENTE DEL INNOVADOR y
que demostró ser BIOEQUIVALENTE CON EL
INNOVADOR.
NO DEBE CONFUNDIRSE MEDICAMENTO
GENÉRICO CON NOMBRE GENÉRICO.
Ej.: Un producto innovador, tiene NOMBRE
GENÉRICO (su principio activo), pero NO ES
UN MEDICAMENTO GENÉRICO.
Para evitar confusiones dado que el término
“Producto genérico” tiene significados un tanto
diferentes en distintas jurisdicciones, la OMS
(1996), prefiere el término
“Producto de fuentes múltiples”
MEDICAMENTO SIMILAR
Es un medicamento que posee el mismo
principio activo, en la misma concentración,
en la misma forma farmacéutica, para las
mismas indicaciones y con la misma posología
que un producto de referencia y que
demuestra ser equivalente con ese producto de
referencia.
En los productos similares no interviene el
concepto de vencimiento de la patente.
EQUIVALENCIA
EXPLORA
MÉTODO
QUÍMICA
Principio activo
Químico
FARMACÉUTICA Forma farmacéutica In-Vitro
BIOLÓGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia
CLÍNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.
Modelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oral
SIMILARIDAD
Evaluación de la
formulación
Formulación
Fármaco en
solución
BIOEQUIVALENCIA
1er.
Paso
Pared
intestinal
EFICACIA
Medidas de
Medidas
clínicas y/o PD
Farmacocinética
Sangre
Dosis
Lugar de
efecto
Efecto
Terapéutico
ln Dosis
3.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL
TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... “Cuando los países carecen de los medios para
aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia),
se recomienda que se aplique gradualmente”.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical
Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999.
Documento OMS-OPS, Junio de 1999.
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Martín,G: Guía para el desarrollo de servicios
farmacéuticos hospitalarios. Farmacocinética clínica.
Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología.
OPS-OMS (5.15); 1997)
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Marín,G, 1997)
1.- El efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe
correlacionarese con las concentraciones séricas.
Si este principio no se cumple, la medición de las
concentraciones séricas no tienen significado.
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN
MONITOREARSE EN SANGRE
(González Marín,G; 1997)
2.- Principios activos con ventana terapéutica estrecha.
3.- Cuando no existe correlación entre la DOSIS y el
efecto farmacológico.
4.- Cuando el principio activo NO posee cinética de
Orden 1 (proporcional).
RANGOS TERAPÉUTICOS DE DROGAS
HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flórez, 1992)
DROGA
TER.MIN
Carbamazepina "4-8"
Ciclosporina 150-300
Fenitoína
10
Litio
0,8-1,2
Quinidina
3
Teofilina
10
Valproato
50-100
TER.MAX.
"8-12"
20
5
20
TOX.MIN TOX.MAX. VENTANA
>8
>15
1,5-2
>300
"1-2"
>20
2
>1,5
1,25-1,87
>6
1,67
>20
2
>100
"1-2"
Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/ml
Teniendo en cuenta este concepto de
GRADUALIDAD, se comenzó a trabajar sobre la
Hipótesis siguiente:
EL RIESGO SANITARIO
Es decir, la GRADUALIDAD, comenzó con las
drogas de mayor riesgo sanitario.
¿Cómo se asocian los conceptos de
Bioequivalencia y Riesgo sanitario?:
Qué puede ocurrir cuando la droga está fuera de
la Ventana Terapéutica.
CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
20
Cmáx.
Cmác
18
Microgramos/ml
16
VENTANA
14
TERAPÉUTICA
12
10
AUC
8
Cmin
6
4
2
0
0
1
Tmáx.
2 t1/2
3
TIEMPO EN HORAS
4
5
6
DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON
TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO
- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves
o RAMS graves).
-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y
RAMS no graves).
-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y
RAMS menores).
Se procedió a establecer una selección racional
de drogas, que gradualmente se irían
incorporando al programa de bioequivalencia.
Para ello se tuvieron en cuenta 2 ejes
conceptuales:
1.- El Riesgo Sanitario
2.- A qué drogas se les exigen estudios de
bioequivalencia en países de alta vigilancia
sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N°
863, 1996). Estos países seleccionados son:
Alemania, EE.UU y Canadá.
Con estos dos ejes conceptuales, se construyó un
Modelo Matemático Ponderado, consistente en:
(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)
Riesgo Alto: 3 puntos.
Riesgo Intermedio: 2 puntos.
Riesgo Bajo : 1 punto
Decisión Temporal:
Puntaje entre 10 y 12 : Primera Etapa
Puntaje entre 8 y 9 : Segunda Etapa
Puntaje menor de 6
: Tercera etapa
Ejemplo:
Fenitoína Sódica
Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)
Exigencia : 3 países
(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=
9
+
3
= 12 puntos
Ingresa en la primera etapa.
PAÍSES
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
DROGA
PUNTAJE
Carbamazepina
12
Ciclosporina
Fenitoína
12
Litio
12
Teofilina
12
Valproato
12
Verapamilo
12
Etosuximida
11
Insulinas
11
Quinidina
11
Warfarina
11
RIESGO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
ALTO
DROGAS INCORPORADAS EN LA PRIMERA
ETAPA:
-Fenitoína
-Carbamazepina
-Oxcarbazepina
-Carbonato de Litio
DROGAS INCORPORADAS EN LA
SEGUNDA ETAPA:
-Etosuximida
-Quinidina
-Valproato
-Warfarina
-Digoxina
-Teofilina
DROGAS INCORPORADAS EN LA
TERCERA ETAPA:
-Ciclosporina
-Tolbutamida
-Verapamilo
-Insulinas
-Levodopa+Inhibidores DDC
4.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER
SOMETIDOS A ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA?
La respuesta es decididamente, no.
-Por una parte, internacionalmente se acepta
que existen formas farmacéuticas que por sus
características, no requieren estudios de
equivalencia (OMS, 1996).
-Por otro lado, de acuerdo a las características
de solubilidad y permeabilidad (absorción),
tampoco todos los principios activos deben
ser sometidos a estos estudios (FDA, 2000).
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
a)Especialidades medicinales que se administran por
vía parenteral (inytravenosa, intramuscular,
subcutánea o intratecal), como soluciones acuosas,
que contengan idénticos principios activos en las
mismas concentraciones y esencialmente los mismos
excipientes en concentraciones equivalentes,
excepto los productos biólogicos y/o biotecnológicos
que por sus especiales características requieren un
tratamiento particular.
b)Especialidades medicinales constituidas por
soluciones para uso oral que contienen idénticos
principios activos en la misma concentración.
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
c)Gases medicinales.
d)Especialidades medicinales constituidas por
polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución, cuando la
solución satisfaga los criterios a) y b).
e)Especialidades medicinales óticas u
oftálmicas que contengan idénticos
principios activos en las mismas
concentraciones y esencialmente los mismos
excipientes.
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
f)Especialidades medicinales de aplicación tópica,
dérmica o mucosa sin efecto terapéutico
sistémico que contengan idénticos principios
activosen las mismas concentraciones y
esencialmente los mismos excipientes.
g)Especialidades medicinales inhalables o
aerosoles nasales en soluciones acuosas que
contengan idénticos principios activos en las mismas
concentraciones por unidad de dosis de
administración.
h)Especialidades medicinales de administración
oral cuyos principios activos no necesiten ser
absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.
PRINCIPIOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Asimismo, en el mes de agosto de 2000, la Food and
Drug Administration (EE.UU), Centro para la
Evaluación de Medicamentos e Investigación (CDER),
publica el documento “Dispensa de estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas
farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”.
Estas dispensas o excepciones, se basan en la
Clasificación Biofarmacéutica que estratifica a los
principios activos en cuatro categorías de acuerdo a
su solubilidad y permeabilidad (absorción), de la
siguiente manera:
Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.
En este documento se establece que la
demostración de bioequivalencia puede no ser
necesaria para medicamentos conteniendo
principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta
solubilidad y alta permeabilidad).
En este sentido, recientemente una Agencia europea
de Medicamentos (Holanda) ha exceptuado de
estudios de Bioequivalencia a productos que
contengan, en formas farmacéuticas convencionales
para vía oral, alguna de las siguientes drogas:
Amoxicilina
Dextrometrofano
Diazepam
Doxiciclina
F-M-Penicilina
Flunarizina
Indometacina
Monon. Isosorbide
Lorazepam
Lormetazepam
Metoprolol
Naproxeno
Paracetamol
Pindolol
Piroxicam
Salbutamol
5.- ¿CUÁL ES LA SÍNTESIS DE LO
ACTUADO POR ANMAT EN LA
TEMÁTICA DE BIOEQUIVALENCIA?
AÑO
1992
1994
1995
1996
1997
1999
1999
2000
2001
2001
2002
2002
2002
2002
2002
TEMÁTICA
Creación de ANMAT
BPFyC, OMS 1975
BPFyC, OMS 1975
B.P.Investigación en Farmacología Clínica
Ampliación de B.P.I.F.C.
BPFyC, OMS 1992
Estudios de bioequivalencia
Inclusión Piridostigmina
Inclusión de drogas antiretrovirales
Condiciones para estudios de antiretrovirales
Creación de Comisión Asesora
Incorporación de Isotretinoína
Selección de productos comparadores
Formas farmacéuticas exceptuadas
Requisitos de Centros (DJ)
ACTO
Decreto PEN 1490
Disposición Nº 1231
Disposición Nº 1930
Disposición Nº 4854
Disposición Nº 5330
Disposición Nº 853
Disposición Nº 3185
Resolución Nº 229
Resolución Nº 40
Disposición Nº 3311
Disposición Nº 1383
Disposición Nº 2807
Disposición Nº 2807
Disposición Nº 2814
Disposición Nº 3594
EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A
BIOEQUIVALENCIA
6
Nº DE ACTOS
5
4
3
2
1
0
1992
1994
1996
1998
AÑO
2000
2002
2004
MUCHAS GRACIAS
Posibles Resultados de BE (90% CI)
80%
T/R (%)
125%
RIESGO SANITARIO ALTO
Es la probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad amenazantes para la vida o para
la integridad psicofísica de la persona y/o la
aparición de reacciones adversas graves (OMS),
cuando la concentración sanguínea de la droga no
se encuentra dentro de la ventana terapéutica.
RIESGO SANITARIO INTERMEDIO
Es la probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad no amenazantes para la vida o
para la integridad psicofísica de la persona y/o de
aparición de reacciones adversas no
necesariamente graves, cuando la concentración
sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la
ventana terapéutica.
RIESGO SANITARIO BAJO
Es la probabilidad de aparición de una
complicación menor de la enfermedad y/o de
aparición de reacciones adversas leves cuando
la concentración sanguínea de la droga no se
encuentra dentro de la ventana terapéutica.
Concepto de Compartimento
Espacio real o virtual al cual puede
acceder o del cual puede salir la droga y
en el que la misma se encuentra
uniformemente distribuida.
Entrada
Distribución
uniforme
Salida
Equivalente
Farmacéutico
Fármaco
de
prueba
Mismo Ingrediente/s activos
Misma Formulación
Misma fuerza o potencia
Misma ruta de administración
Sigue los mismos estándares o
estándares de compendio
Fármaco
de
referencia
Estudio de Bioequivalencia
Objetivos
Farmacocinéticos
Objetivos
Farmacodinámicos
Objetivos
Clínicos
Bioequivalente
Equivalente Terapéutico
Objetivos de los
estudios in-vitro