Transcript AZD7009 ARDA Proof of Principle

Praktični principi kliničkih ispitivanja
lekova
Doc. dr Đuro Macut
Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu
Klinika za endokrinologiju KCS
Thiroidni karcinomi
Papillarni ca (PTC)
(80%)
Folikularni ca (FTC)
(12%)
Folikularne
ćelije
Anaplastični ca (ATC)
(2%)
Medularni ca (MTC)
(3%)
C-ćelije
RET mutacije u MTC
RET
Cys
609
Cys
611
Cys
Cys
618
Cys
620
Cys
630
634
Glu 768
Asp
Leu 790 Phe
MTC
 Sporadični (30-50%)
 Familijarni (MEN2) (100%)
MEN 2A
FMTC
FMTC
Tyr 791 Phe
Val 804 Met/Leu
Ala 883 Phe
Ser 891 Ala
Met 918 Thr
MEN 2B
ZD6474 selektivno pogađa VEGFR, EGFR i
RET tirozin kinaznu aktivnost
Kinaza
F
HN
O
O
N
N
N
Wedge SR et al. Cancer Res 2002;62:4645–4655
IC50 (mM)
VEGFR-2 (KDR)
0.04
Br VEGFR-3 (Flt-4)
0.11
RET
0.13
EGFR
0.50
VEGFR-1 (Flt-1),
PDGFR-b, Tie-2,
FGFR1
>1
MEK, CDK2
>10
c-kit, erbB2, FAK,
PDK1
>20
AKT
>100
IGF-1R
>200
PRETKLINIČKE STUDIJE
ZD6474 inhibira VEGF- i EGF-stimulisanu
endotelnu ćelijsku proliferaciju
HUVEC
IC50 (mM)
VEGF
0.06 ± 0.02
EGF
0.17 ± 0.03
bFGF
0.80 ± 0.07
Basal
>3
ZD6474 IC50 (mM)
Faktor rasta
1.0
HUVEC proliferacija
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
VEGF
EGF
bFGF
Stimulus faktora rasta
Wedge SR et al. Cancer Res 2002;62:4645–4655.
PODACI FAZE 1
Efekat ZD6474: Procena faze I

Dve studije u bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima
refraktarnim na standardnu terapiju
– studija A: USA i Australija (n=77)1
– studija B: Japan (n=18)2

Primarni ciljevi
– Procena sigurnosti i tolerabilnosti rastućih doza ZD6474

Sekundarni ciljevi
– Procena farmakokinetskog profila ZD6474
– Određivanje najveće tolerisane doze ZD6474
– Procena antitumorske aktivnosti ZD6474
1. Holden SN et al. Ann Oncol 2005;16;1391–1397
2. Minami H et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:194
CT procena tumorskog odgovora u
NSCLC
Muškarac, 72 godine, ZD6474 200100 mg/day (NSCLC adenokarcinom)
Pre Th
Th period 7, dan 29
Žena, 50 godina, ZD6474 300200 mg/day (NSCLC adenokarcinom)
Pre Th
Minami H et al. ASCO 2003
Prekid (Th period 5, dan 9)
PODACI FAZE 2 (MTC)
Procena
 Kliničkog odgovora na oralnu dnevnu dozu od 300 mg
ZD6474
– RECIST kriterijumi
 Biohemijski odgovor na ZD6474
– Promene u plazma koncentraciji kalcitonina i CEA
 Tolerabilnost i toksičnost oralno primenjenog ZD6474
 Poboljšanje simptoma udruženih sa MTC
– Bol, dijareja, gubitak težine
Meta u jetri
Meta limfnog nodusa
Pregled studijskog protokola
An International, Phase II, Randomized,
Double-Blinded, Placebo-Controlled,
Multi-Center Study to Assess the Efficacy
of ZD6474 (ZACTIMATM ) versus Placebo
in Subjects with Unresectable Locally
Advanced or Metastatic Medullary
Thyroid Cancer
Pregled studije
 Sporadični i hereditarni medularni tiroidni karcinom
(MTC)
 Globalno predviđena regrutacija minimalno 232
osobe
 Približno 70–80 istraživačkih sajtova (centara)
 Kompetitivno uključivanje
 Period uključivanja 22 meseca
 Prvi bolesnik uljučen (skrinovan) - 27 NOV 2006,
prvi bolesnik randomizovan - 15 DEC 2006
 Aktiviranje Rave web-zasnovanog sistema za
čuvanje podataka
Saradnja
 eResearch Technologies (eRT) — centralna analiza
EKG-a
 Quest Diagnostics — centralna laboratorija
 Bio-Imaging Technologies, Inc. — centralno očitavanje
radioloških skenova
 ClinPhone — Interactive Voice Response System (IVRS)
za distribuciju lekova i vođenje studije
Sinopsis protokola
Populacija bolesnika
 Studija uključuje hereditarne i sporadične bolesnike sa
MTC
 Tumorski uzorci su neophodni za testiranje na germline
mutaciju u RET-u pre randomizacije
Primarni ciljevi
 Da se pokaže poboljšanje u preživljavanje bez progresije
sa ZD6474 u poređenju sa placebom
 Hipoteza: ZD6474 će inhibisati rast i funkciju MTC ćelija
– Povećanje PFS je marker Th efikasnosti
Sekundarni ciljevi
 Poboljašanje celokupne stope poboljšanja, kontrole
bolesti i trajanja odgovora
– Merenje tumora
 Poboljšanje celokupnog preživljavanja
– Status preživljavanja
 Poboljšanje biohemijskog odgovora
– Kalcitonin i CEA
Sekundarni ciljevi
 Produženje vremena do upotrebe opioidnih
analgetika
– Osobe koje nisu uzimale opioidne analgetike
na početku
– Zahtevaju <10mg morfin sulfata ili ekvivalenata
 Smanjenje upotrebe opioidnih analgetika
– Osobe koje imaju bol na početku i zahtevaju
≥10mg/day morfin sulfata ili ekvivalenata
– Odlaganje vremena do pogoršanja bola
 Povećanje težine
Sekundarni ciljevi
 Određivanje farmakokinetike (FK)
 Procena odnosa između FK i QTc, sigurnosti, efikasnosti
i biomarkera
 Sigurnost / tolerabilnost
– Beleženje neželjenih efekata (NE)
 Mutacioni status RET proto-onkogena
– Obavezni uzorci tumora
Ciljevi istraživanja
 Ispitati efekte na kvalitet života (QoL)
– Funkcionalna procena kancerske terapije
 Ispitivati efekte lečenja na dijareju
– Učestalost stolica
 Promene u koncentracijama VEGF, VEGFR2, bFGF u plazmi
– U odnosu na efikasnost
 Promene u profilima serumskih proteina
– Odnos sa efikasnošću i progresijom bolesti
 Određivanje EGFR ekspresije u tumorskom tkivu
– Odnos između nivoa ekspresije i efikasnosti
 Promene u Tu biomarkerima inhibicije RET, VEGFR i EGFR
signalnih puteva
MTC
bolesnici
Skrining
Randomizacija
(kroz IVRS)
Odgovarajući
placebo
Otkrivanje
ZD6474
300mg
Progresija
bolesti
Dizajn studije
Opciono: Postprogresivno
open-label
Lečenje sa
ZD6474
Praćenje
preživljavanja
Kriterijumi uključenja
 Prethodno potvrđena histološka dijagnoza
neresektabilnog, lokalno uznapredovalog ili
metastatskog MTC
 WHO Performance Status (PS) 0–2
 Sposoban da proguta lek
 Kalcitonin (CTN) 500 pg/ml
 Arhiviran ili svež uzorak tumora
– Potreban za sve sporadične bolesnike sa MTC
– Zahteva se kod bolesnika sa hereditarnim MTC bez
dokumentovane germline RET mutacije
Kriterijumi uključenja
 Prisustvo merljivog tumora definisanog
– Solitarnom lezijom koja meri 2cm
ILI
– Multiple lezije
 Zbir dijametara 2cm (bez target lezije koja meri
<1cm), na presecima >5mm
 Zbor dijametara 3cm (bez target lezije koja meri
<1.5cm), na presecima >5mm
Kriterijumi isključenja
 Metastaze:
– Meta u mozgu ili kompresija kičmene moždine
– Ranije lečenje: hemioterapija, zračenje ili
operacija u poslednje 4 nedelje
– Nerešena toksičnost
– Ranija ili trenutni maligniteti na drugim mestima
unutar poslednjih 5 godina, izuzev
 Tumora udruženih sa MEN 2a i MEN 2b
 In situ karcinom cerviksa
 Adekvatno lečen bazaliom ili skvamozni
karcinom kože
Kriterijumi isključenja
 Laboratorijski izuzeci
– Serumski bilirubin 1.5 put veći od gornjeg limita
– Serumski kreatinin 1.5 put veći ili klirens
kreatinina 50ml/min
– ALT, AST, ili alkalna fosfataza > 2.5 x bez
prisustva meta u jetri ili > 5 x ukoliko istraživač
proceni da je u odnosu sa jetrinim meta
– K < 4.0mmol/L
– Serumski kalcijum
– Magnezijum
Kriterijumi isključenja
 Kardiološki uzroci
– Značajan kardijalni događaj 3 meseca pre ulaska u
studiju
– Srčana bolest koja povećava mogućnost
ventrikularnih aritmija
– Anamneza aitmija — simptomatska ili zahteva
lečenje ili asimptomatska ventrikularna tahikardija
– Produženje QT intervala na drugim lekovima koji
zahtevaju isključenje
– Prisustvo bloka leve grane (LBBB)
– QTc sa nemerljivom Bazett-ovom ’s corekcijom ili 
480 msec na skriningu ECG
Skrining — Vizita 1
 Potpisan informisani pristanak
 Biohemija / Hematologija
 Fizikalni pregled
 Uporedni lekovi
 Demografski podaci
 Neželjeni efekti
 Anamneza
 Analiza urina / 24-h urin
 Kriterrijumi za ukljućenje /
isključenje
 Kalcitonin / CEA
 Raširenost bolesti
 Test na trudnoću (ukoliko je
potrebno)
 Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST)
procena
 Obavezan tumorski uzorak
 WHO performans status
 Opcioni uzorak svežeg tkiva
tumora
 EKG sa 12 odvoda
 Podaci o kvalitetu života (QoL)
 Vitalni znaci (uključujući
težinu)
Neželjeni efekti
 Neželjeni efekti se registruju od trenutka potpisivanja
informisanog pristanka do 60 dana posle isključenja
terapije
 Aktuelni neželjeni događaji — prate se 60 dana od
isključenja
 Aktuelni ozbiljni neželjeni događaji ili toksičnost
udružena sa uzimanjem leka — prati se do nestanka ili
osim ukoliko istraživač ne smatra da se neće razrešiti
 CT / CEA vrednosti 3. ili 4. stepena — potrebna
dopunska laboratorijska dijagnoza
Pridružena terapija
 Lečenje karcinoma
– Ne smeju da dobiju konkurentnu antikancersku th
– Dozvoljena je primens somatostatina ili
somatostatinskih analoga u lečenju dijareje
 Palijativna radioterapija
– Može se primeniti samo za palijaciju simptoma
– Ograničeni su podaci o kombinaciji ZD6474 i
radioterapije
– Diskreciono pravo istraživača kada da prestane ili
nastavi sa ZD6474
MTC
bolesnici
Subjects
Randomization
Randomizacija
(through
(kroz IVRS)
IVRS)
Odgovarajući
Matched
Placebo
placebo
Zatvoreni deo studije
(“blinded”)
Otkrivanje
Unblinding
ZD6474
300mg
Progresija
Disease
Progression
bolesti
Dizajn studije
Opciono: PostOptional:
progression
progresivno
open-label
Lečenje
ZD6474
sa
treatment
ZD6474
Praćenje
Survival
preživljavanja
follow-up
Randomizacija
Od Vizite 2 na dalje, osim ukoliko je
drugačije navedeno:
 Fizikalni nalaz
 Biohemija / hematologija
 Vitalni znaci (uključujući težinu)
 Kalcitonin / CEA (osim V3 & V4)
 Pridruženi lekovi
 Biomarkeri krvi i seruma (osim
 Neželjeni događaji
 EKG sa 12 odvoda
 Analiza urina / 24-h urina
V3 & V4)
 Dodela ZD6474 (zatim svakih 12
nedelja)
 WHO PS (zatim svakih 12 nedelja)
EKG — Bazni
 Bazni QTc se određuje kao prosečna vrednost 3
konsekutivna EKG-a (unutar 5 do 10 minuta između njih)
 Prosečna vrednost mora biti <500 msec na V2
 Ispitanici sa baznim QTc 500 trebaju da se testiraju na
produženje QTc
Uzorci
 24-h urin, za hereditarne osobe (sa MEN2a i MEN2b) sa
povišenim nivoima
 Biomarkeri
– Uzorci krvi
– Na svim vizitama osim skrininga, V3 i V4
Studijski lek — Zatvoreno lečenje
 Ispitanici će biti randomizovani da prime lek
(300mg leka ili placeba) preko Interactive Voice
Response System (IVRS)
 Samo određeni lek može da se dodeli ispitaniku
 Smanjenje doze i dodatno snabdevanje moraju se
obezbediti preko IVRS
Studijski plan — Zatvoreno lečenje
 Od V3 na dalje
– Uzorkovanje krvi — sprovodi se odmah nakon svakog
EKG-a
– Inforacije o broju stolica, BP, i korišćenju analgetika
na nedeljnoj bazi
 Od V7 na dalje
– Tumorski sken / procena RECIST-a — svakih 12
nedelja
– QoL — svakih 12 nedelja
Trajanje lečenja — Zatvoreni deo
 Nastaviti do objektivizacije progresije bolesti ili ukoliko se
verifikuje neki or drugih kriterijuma za diskontinuaciju
 Posle objektivizacije progresije bolesti
– Otvaranje studijskog bolesnika preko IVRS
– Može ući u post-progresiono, otvoreno, lečenje sa
ZD6474
 Osobe koje ne ulaze u postprogresiono lečenje imaju
vizitu posle 60 dana i nastavljaju da se prate za
preživljavanje (svakih 12 nedelja)
Redukcija doze — Zatvoreno lečenje
 Osobe koje ispolje toksičnost u toku zatvorenog
lečenja sa ZD6474 mogu smanjiti dozu prema
sledećem
Inicijalna doza
ZD6474
300mg ZD6474 /
placebo
ZD6474 redukcija
doze
ZD6474 tableta
200mg
2 x 100mg
100mg
1 x 100mg
MTC
bolesnici
Subjects
Randomization
Randomizacija
(through
(kroz IVRS)
IVRS)
Odgovarajući
Matched
Placebo
placebo
Otkrivanje
Unblinding
ZD6474
300mg
Progresija
Disease
Progression
bolesti
Dizajn studije
Opciono: PostOptional:
progression
progresivno
open-label
Lečenje
ZD6474
sa
treatment
ZD6474
Prekid zatovrenog
(“blinded”) dela studije
Praćenje
Survival
preživljavanja
follow-up
Razlozi za prekid
 Ne ispunjavanje uslova protokola
 Neželjeni događaj
 Progresija bolesti (zatvorena faza)
 Ispitanik ne želi nastavak lečenja sa ZD6474
 Ispitanik izgubljen u praćenju
 Primena alternativne anti-kancerske terapije
 Drugo
Prekid — Zatvoreno lečenje
 Fizikalni nalaz
 Biohemija / Hematologija
 RECIST
 Kalcitonin / CEA
 WHO PS
 Biomarkeri krvi i seruma
 EKG 12 odvoda
 Vraćanje ZD6474
 Vitalni znaci (uključujući težinu)
 QoL
 Konkomitantni lekovi
 Neželjeni događaji
 Analiza urina / 24-h urin
MTC
bolesnici
Subjects
Randomization
Randomizacija
(through
(kroz IVRS)
IVRS)
Odgovarajući
Matched
Placebo
placebo
Otkrivanje
Unblinding
ZD6474
300mg
Progresija
Disease
Progression
bolesti
Dizajn studije
Opciono: PostOptional:
progression
progresivno
open-label
Lečenje
ZD6474
sa
treatment
ZD6474
Praćenje
Survival
preživljavanja
follow-up
Otvorena faza lečenja
sa ZD6474
Ulaz u otvorenu fazu lečenja sa ZD6474
 Za ispitanike
– Prekid zatvorenog lečenja zbog objektivizacije
progresije bolesti
– Ukoliko istraživač smatra da će biti korisno
 RECIST skenovi od trenutka prekida mogu se
koristiti kao novi bazalni
Otvorena faza lečenja
Na svakoj viziti otvorene
faze
Svakih 12 nedelja
 Fizikalni nalaz
 ZD6474 se dodeljuje i vraća
neutrošeno
 EKG 12-odvoda
 Kalcitonin / CEA
 Vitalni znaci
 RECIST procena
 Konkomitantno lečenje
 Težina
 Neželjeni događaji
 Biohemija / Hematologija
 Analiza urina
MTC
bolesnici
Subjects
Randomization
Randomizacija
(through
(kroz IVRS)
IVRS)
Odgovarajući
Matched
Placebo
placebo
Otkrivanje
Unblinding
ZD6474
300mg
Progresija
Disease
Progression
bolesti
Dizajn studije
Opciono: PostOptional:
progression
progresivno
open-label
Lečenje
ZD6474
sa
treatment
ZD6474
Praćenje
Survival
preživljavanja
follow-up
Praćenje
preživljavanja
Praćenje preživljavanja
 Celokupno preživljavanje je sekundarni cilj
 Kontaktirati svakih 12 nedelja do smrtnog ishoda ili
odustajanja od pristanka
– Kontaktirati ispitanika, njegovu porodicu ili njegovog
lekara
 Podaci o preživljavanju se sakupljaju sve dok >50%
bolesnika ne premine