Transcript SP meningitis in children: penicillin susceptibilities of

Traitement des méningites à
pneumocoques
Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris)
Infection à l ’hôpital 2001
Nombre estimé des cas de
méningite en France (EPIBAC)
n
700
600
500
Haemophilus
Méningo
Pneumo
Listeria
Strepto B
400
300
200
100
0
91
92
93
94
95
96
97
98
99
00
0
2
Années
Source : Institut de Veille Sanitaire
Méningites à S. pneumoniae:
mortalité (adultes)
Auteur
Années
Durand
1962-1988
120
28
1995
117
21
Schuchat
n
mortalité (%)
Aronin
1970-1995
269*
27*
Fiore
1994-1996
109 **
14
Auburtin
1993-2000
80***
25
__________________________________________________________
* Tous germes , ** Enfants + adultes, ***Réanimation
Méningites bactériennes: délai
de mise en route des ATB
n
30
25
20
15
10
5
0
<=1
<=2
<=3
<=4
<=5
* Par rapport à l ’arrivée aux urgences
<=6
<=7
<=8
<=9
>9
h*
D ’après Talan et al. CID 1996
ATB initiaux :critères
décisionnels
• Epidémiologie microbienne
• Epidémiologie de la résistance
• Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae) : ??
• Gravité : ??
• Examen direct du LCR
SP meningitis in adults: penicillin
susceptibilities of 1071 isolates*
100%
R
I
S
90
91
* France
92
93
94
95
96
97
Years
S. pneumoniae: LCR adultes:
France 1999 (n=199)
40
35
30
25
Résist
Interméd.
20
15
10
5
0
Péni G
AMOX
CTX
Vergnaud et coll. RICAI 2000
Méningites à SP en réanimation
n
30
25
20
PSNP
PSRP
15
10
39,5%
5
0
1988-91
1992-99
Auburtin et al ICAAC 2000
Méningites à SP en
réanimation: pronostic
Evolution
n (%)
Guérison sans séquelles
28 (35)
Séquelles neurologiques
32 (40)
Décès
20 (25)
PSDP
1/17
_________________________________________________________
Auburtin et al.ICAAC 2000
Présomption de pneumocoque
(adulte)
1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996)
FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j
FDR PSDP+ ou Gravité+ :
C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 4060mg/kg/j)
2. Recommandations nord-américaines (19961999)
C3G + Vancomycine
Amoxicillin: experimental
meningitis caused by SP
 Log CFU/ml
(CSF/h)
MBC
(mg/l)
Dosage
(mg/kg)
CSF conc.
(mg/l)
0.015
50
5.8 (x 386*)
- 0.60
0.25
50
5.2 (x 21*)
- 0.55
2
50
6.2 (x 3*)
- 0.29
______________________________________________________
* x CMB
From Decazes et al. 1994
Penetration of ATB into
the CSF in humans
Antibiotics
CSF conc. (mg/l)
NSSP : MIC (mg/l)
Amoxicillin
2-10
0.125-4
Cefotaxime
1-20
1- 4
Ceftriaxone
4-25
1- 4
Imipenem
0.5-10
< 0.5
Vancomycin
1-5
0.25-0.5
Rifampin
1-3
< 0.125
SP with reduced susceptibility
to Peni G : MIC of CTX (n=86)*
%
60
50
40
30
20
10
0
< 0,25
0,5
1
* France 1997 (strains isolated from CSF)
2
4
MICs : mg/l
Méningites à SP en
réanimation: CMI des PSRP(n=17)
n
8
7
AMX: n=16
6
CTX: n=12
5
4
3
AMX
2
CTX
1
0
<0,25
0,25
0,5
0,75
1
2
mg/l
Auburtin et al ICAAC 2000
Vancomycin plus 3GC: why ?
- CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF
- Failures of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l).
- Vancomycin : always active in vitro (MIC=0.5 mg/l) despite
concern about its penetration into the CSF.
- Combination : usually synergystic (even with MIC = 4 mg/l of
CTX or CRO) :
- in vitro
- ex vivo : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC
Clinical isolates of Streptococcus
pneumoniae that exhibit tolerance of
vancomycin.
Normark et al. CID 2001
Recommendations for ATB tt:
S. pneumoniae
Tested drug
MIC (mg/l)
Choice of ATB
PeniG
<0.01
Amoxi
3GC
<0.5 or < 0.5 ?
3GC alone*
3GC
>0.5
3GC* + Vanco°
3GC* + Rifampin°°
_______________________________________________________
* CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d)
° Vanco : 15 mg/kgq6h or continuous infusion, °° Rifampin : 6001200 mg/d
Nouvelles fluoroquinolones
et méningites à PSDP
1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine,
grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 90 : 0,03-0,5 mg/l.
2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB
3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à
pneumocoques résistants à la pénicilline
Synergie : FQ + Vancomycine
FQ + C3G
4. Données cliniques peu nombreuses
5. Besoin actuel ???
New fluoroquinolones for
NSSP strains* ?
Antibiotics
log10 CFU/ml/8h
Controls
Trovafloxacin
+ 0.28 + 0.15
- 3.04 + 0.19
Ceftriaxone
Vancomycin
- 2.25 + 0.50
- 3.25 + 0.45
Vancomycin+Ceftriaxone
- 4.00 + 0.86
Trovafloxacin + Ceftriaxone
- 5.05 + 0.60
_____________________________________________________
* MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l
From Cottagnoud et al. AAC 2000
New fluoroquinolones for
NSSP strains* ?
Antibiotics
log10 CFU/ml/h
Controls
Grepafloxacin
+ 0.04 + 0.10
- 0.41 + 0.23
Ceftriaxone
- 0.32 + 0.12
Vancomycin
- 0.36 + 0.19
Grepafloxacin + vancomycine
- 0.45 + 0.10
_____________________________________________________
•MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/l
•
From Gerber et al. JAC 2000
Linezolid
 CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l
 Concentrations sériques après 600 mg: 12-25 mg/l
 Diffusion méningée: 70%
 Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite
expérimentale à S. pneumoniae R.
 Pas d’expérience clinique sauf un cas de guérison d’une méningite
à ERV (Zeana et al. CID 2001)
Sérum (H7)
LCR
7,32 mg/
5,4 mg/
Dexamethasone as adjunctive therapy
in bacterial meningitis : a metaanalysis of randomized clinical trials
since 1988
McIntyre PB et al.
JAMA 1997; 278 : 925-931.
Dexamethasone in BM
1. H. influenzae
Variable
OR
CI 95%
p
Severe hearing
loss
0.27
0.11-0.70
.02
Any hearing or
neurologic deficit
0.58
0.29-1.14
.11
Dexamethasone in BM
2. S. pneumoniae
Variables
OR
CI 95%
p
DXM early
0.09
0.0-0.71
.02
DXM late
1.24
0.3-4.7
NS
DXM early
0.23
0.04-1.05
.06
DXM late
1.36
0.38-4.89
NS
Severe hear. loss
Any deficit
Dexamethasone in SPM: effect on
mortality : children and adults
Mortality
ATB alone
ATB + DXM
n= 54
n=52
22 (41%)
7 (13.5%)*
____________________________________________________
* p < 0.02 compared to ATB alone.
From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989
Etude multicentrique française
Paramètres
Placebo
DXM*
p
(n=29)
(n=31)
Age
50 + 19
40 + 19
0,051
GCS
11,2 + 3,4
12,2 + 2,4
NS
IGS I
14,3 = 5,7
10,5 + 6,4
0,018
S. pneumoniae
17
14
________________________________________________________
Dans les 3 heures suivant le début des ATB
Thomas et al. ICM 1999
Etude multicentrique française
Pronostic à J 30
Paramètres
Placebo
DXM
(n=29)
(n=31)
Décès
5
3
Séquelles sévères
5
3
Séquelles modérées
4
2
Guérison complète
15 (52%)
23 (74%)*
---------------------------------------------------------------------------------------* p=0,071
Thomas et al. ICM 1999
Factors associated with
in-hospital mortality
Variable
aOR
95%CI
Platelets < 100G/l
32.7
3.2-332.5
0.003
Arterial pH >7.47
33.1
3.4-319.7
0,002
Mechanical ventilation 48.8
2.6-901.5
0.009
Use of steroids*
0.005-0.981
0.048
0.069
p
________________________________________________________
* When forced into the model
Auburtin et al. 2001
DXM for S. pneumoniae
meningitis ?
- Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental
models and in humans.
- No convincing data demonstrating that DXM may really
decrease the mortality rate.
- The problem of potential AE of corticosteroids :
- GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008
in the meta-analysis
- May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics
into CSF: a problem for nonsusceptible strains ?
Influence of CS on ATB
penetration into the CSF
- -lactams, vanco. : yes. Rifampin, FQ : no.
- Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in
animal models of SPM (Paris et al. 1994).
- In children : similar CTX concentrations with (4.7 mg/l)
(Friedland et al. 1997) or without DXM (4.4 mg/l) (Doit el al.
1997), adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l) with 60
mg/kg/d (Klugman et al. 1995).
- Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of
CSF, compared to controls.
Méningites graves : traitements
du futur ?
 Modulation cytokines et chemokines
 Ani-oxydants
 N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF 
 Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et
MMP-9
 ??????