Transcript En contra de TIOTROPIO en asma

LAMAs en asma;
¿cuándo, cómo y a quién?
Solo tiotropio y umeclidinio tienen ensayos en ClinicalTrial.gov
Luis J Nannini
Declaración de intereses de LJNannini
Investigador principal en estudios clínicos de
ASTRAZENECA, GENEXION, NOVARTIS,
SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB.
ROCHE-GENENTECH.
Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda, Novartis
y AstraZeneca.
Reuniones de Comité asesor: AZ y Novartis.
A propósito de un caso
Mujer 73 años. 98 kg 160 cm (BMI=38). FEV1/FVC= 0,64
Flut500+Salm 50 BID + montelukast. Nunca fumó.
Mprednisona 40 mg 3 cursos de 7 días; últimos 3 meses.
DBT metaesteroidea. Hipertensión arterial
Día cero pre tiotropio
Día 50 de tiotropio
FVC L (%teórico)
1,83 (65 %)
2,05 (73 %)
FEV1 L (%teórico)
1.04 (49 %)
1,32 (62 %)
ACQ
6+6+5+5+3+3= 4,7
0+0+0+0+0+1=0,16
 ¿Cuándo  en escalón 4 a 5?
 ¿Cómo: LAMA o LABA más ICS o triple
terapia, polvo seco, respimat?
 ¿A quiénes: arg16/arg16, ACOS, obesidad?
 ¿Cuál LAMA? ya tenemos al menos 2!
 ¿Cómo reducen las crisis y a la vez no
mejoran FEV1, ni B2 rescate, ni calidad de
vida?
L J Nannini
¿Cómo actúan estas
moléculas en asma?
Interacción receptores Beta2 y M.
Lipworth B Br J Clin Pharmacol 2013/ 77:1 / 55–62
La acetilcolina regula quimiotaxis y
activación de células inflamatorias
L.E.M. Kistemaker et al. / Life Sciences 91 (2012) 1126–1133
Acetilcolina en remodelación
L.E.M. Kistemaker et al. / Life Sciences 91 (2012) 1126–1133
Los 5 principales trabajos
Lipworth BJ Br J Clin Pharmacol / 77:1 / 55–62
Conclusiones de Brian Lipworth
 En todos los estudios, el efecto sobre
FEV1 fue menor a la diferencia mínima
clínicamente importante de 230 ml.
 Tampoco alcanzó la Dif MI de 0,5 en los
cuestionarios de calidad de vida
Cambio FEV1 de 110 ml
no es clínicamente significativo.
Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; ClinicalTrials.gov number,
NCT00565266
Peters SP N Engl J Med 2010;363:1715-26.
139 (5µg) y 170 ml (10µg)
a 8 semanas= recordar MCID
Bud200&form 2 y 2
Kerstjens HAM JACI 2011
Al pico FVC 100 ml y al valle 80 ml
Tian Jing- Wei. Resp Care 2014
Improvement in FEV1 was not nearly the minimum
clinical important difference of 230 ml in asthma
Despertar nocturno y BD rescate: No
Reducción 21% riesgo de crisis
Indice riesgo= 0.79; P = 0.03. 912 pacientes
en tto Bud 800 + LABA y etc.
Huib A.M. Kerstjens.N Engl J Med 2012;367:1198-207.
Respimat en asma moderada >400ICS
sin LABA
Beeh et al. Respiratory Research 2014, 15:61
1º estudio en edad 12-14 años.
ICS 4 sem sin LABA
*p < 0.05
***p < 0.001
Vogelberg C. Respiratory Medicine (2014)
Bateman ED. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22
Homeokinesis y variabilidad del calibre vía aérea humana en corto plazo
sanos
asma
sanos
asma
Que et al, JAP 2001; 91: 1131-41.
L-A (QD or BiD) versus S-A (QiD) BDs EFFECTS ON
AIRWAY TONE
Beeh KM & Beier J. Adv Ther 2010;27:150-9
¿A qué paciente o fenotipo?
 Respuesta (+) a salbutamol: SI
 NO PREDIJERON RESPUESTA a tiotropio:
 Respuesta + post ipratropio.
 IgE - Eosinófilos - óxido nítrico – atopía.
 Indice Masa Corporal.
 Duración del asma.
Peters et al. J ALLERGY CLIN IMMUNOL NOV 2013
Am J Respir Crit Care Med 189;2014:A1312
Stepwise management - pharmacotherapy
*For children 6-11 years,
theophylline is not
recommended, and
preferred Step 3 is medium
dose ICS
**For patients prescribed
BDP/formoterol or BUD/
formoterol maintenance
and reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5 (upper part)
© Global Initiative for Asthma
• Criterios de inclusión:
• ACQ >1.4
FEV1 post 400 mcg= <79% y
FVC <69%
a pesar de Bud >800+LABA.
• Grupo 4 y 5 de fenotipos SARP? Atrapamiento
aéreo, comienzo asma después de los 25 años.
N Engl J Med 2012;367:1198-207.
Moore WS. Am J Respir Crit Care Med 181; 315–323, 2010
La editorial de EH BEL
• Respimat mayor llegada distal.
• Mayor preocupación por efectos
cardiovasculares (ACV).
• En EPOC 30-52% aumento en riesgo de muerte.
• Se internaron 16 vs 20.
• Crisis con corticoides pte/año= (0.53 vs. 0.66, P
= 0.046).
• Los 3 eventos de riesgo vital ocurrieron en Tio
Bel EH. n engl j med 2012: 367;13
Mi conclusión editorial
• Selección de pacientes tal como se procede con
asma de control difícil antes de C sist y
omalizumab con FEV1 <60%
• Prueba terapéutica de 4 semanas.
• Del meta análisis revisado copio como sigue:
Antonio Berni
La experiencia más hermosa que tenemos a nuestro alcance es el misterio.
Es la emoción fundamental que está en la cuna del verdadero arte y de la
verdadera ciencia. Albert Einstein
Otra paciente no fumadora con asma
de infancia, 58 años. PRE= Fluticasona
2000+salmeterol+ Cort sistémicos+
tiotropio 18 mcg!!!
Día cero pre indacaterol
Día 30 indacaterol 300
FVC L (%teórico)
1,21 (46 %)
1,44 (55 %)
FEV1 L (%teórico)
0.5 (24 %)
0,62 (31 %)
ACQ
3+5+5+5+3+6= 4,5
1+2+0+2+0+1= 1
MABA (Acción dual) LABA & LAMA.
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TEI3252
GSK961081 400 μg-800 μg. 1º MABA.
PF-3429281.
THRX-198321.
TEI3252.
THRX-200495
AZD-2115. En marzo 2012 inició fase II.
Acción dual= MABA
(GSK961081) Fase IIb
PLML Wielders. Eur Respir J feb 21 2013
n engl j med 364;21 may 26, 2011
Colágeno III
TGF beta
La broncoconstricción pura genera remodelación!
Refutando los estudios
de Kerstjens HAM:
• Cambios en FEV1 no clínicamente significativo
• Modesto -21% exacerbaciones (la mitad del
logro de mepolizumab o el omalizumab).
• Nada alcanzado en calidad de vida y otros
cuestionarios.
• Es como un LABA lento y tampoco antiinflamatorio.
Wenzel S. POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122 (11)
El grupo placebo en 2 se planchó!
¿Pueden influir 2 años más de asma?
Kerstjens H NEJM2012
Formoterol 10
280
Tiotropio
150
• Criterios de inclusión:
• ACQ >1.4
FEV1 post 400 mcg= <79% ó
FVC <69% a pesar de Bud >800+LABA.
• Grupo 4 y 5 de fenotipos SARP? Atrapamiento
aéreo, comienzo asma después de los 25 años.
N Engl J Med 2012;367:1198-207.