SINDROMI NEUROCUTANEE
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Transcript SINDROMI NEUROCUTANEE
SINDROMI
NEUROCUTANEE
IN ETA’ PEDIATRICA
Dott.ssa E. Muccioli
DEFINIZIONE
Includono gruppo eterogeneo di patologie
Caratterizzate da anomalie a carico di
SNC e della cute
La maggior parte è di tipo famigliare, da
difetto nella differenziazione
dell’ectoderma primitivo
Dott.ssa E. Muccioli
CLASSIFICAZIONE
Neurofibromatosi
Sclerosi tuberosa
Sd Sturge-Weber
Malattia di von Hippel-Lindau
Sd PHACE
Atassia-teleangectasica
Sd del nevo lineare
Ipomelanosi di Ito
Incontinentia pigmenti
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
Disturbo comune autosomico dominante
Malattia proteiforme
Può colpire virtualmente tutti i sistemi e gli organi
Progressiva
Lo sviluppo delle complicanze è ritardato per decadi
NF risultato di un’anomalia della
differenziazione e migrazione della cresta
neurale durante le fasi precoci
dell’embriogenesi
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI
Gruppo eterogeneo di malattie genetiche
neuroectodermiche
Classificazione in 2 forme diverse secondo la
clinica e la genetica
NF 1
più frequente – Incidenza 1/4000
Cromosoma 17 - gene 17q11.2
NF 2
Incidenza 1/50 000
10% di tutti i casi di Neurofibromatosi
Cromosoma 22 - gene 22q1.11
Altre secondo Riccardi con clinica più sfumata
NF tipo 3,4,5,6,7,8 Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
Forma più frequente, entrambi i sessi
AD
Patogenesi
Il prodotto del gene di NF1 è la neurofibromina, proteina
che interviene nel controllo della differenziazione e
proliferazione cellulare attivando GPT-asi GAP proteine
responsabili del proto-oncogene p21ras per cui è ‘tumor
oppressor gene’
Cioè gene NF1 non funzionante non controlla il ciclo
cellulare per cui determina una proliferazione incontrollata
e fenomeni differenziativi alterati
Dott.ssa E. Muccioli
NF 1 – CLINICA –
Macchie caffelatte
Lentigginosi
Neurofibromi cutanei, mucosi : estensione viscerale, muscolare,
ossea Lassità articolare ‘Ehlers-Danlos-like’
Manifestazioni oftalmologiche
Noduli di Lisch
Gliomi del nervo ottico
Displasia fibrosa dello sfenoide
Manifestazioni scheletriche
Displasia sfenoidale, macrocefalia, bassa statura, scoliosicifoscoliosi, psudoartrosi delle ossa lunghe
Complicanze
Difficoltà dell’apprendimento scolare, o deficit sviluppo
neuropsichico
Tumori: trasformazione maligna dei neurofibromi nodulari
periferici o plessiformi: gliomi
ottico, feocromocitomi,
Dott.ssa E. nervo
Muccioli
rabdomiosarcomi, tumori carcinoidi
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
CLINICA
SEGNI CLINICI MAGGIORI
Macchie caffè-latte
Lentigginosi
ascellare
e/o inguinale
e/o base del collo
Noduli iridei di Lisch
Neurofibromi cutanei
SEGNI CLINICI MINORI
Macrocefalia
Bassa statura
Ipertelorismo
Anomalie toraciche
COMPLICANZE
Disturbi cognitivi, tumori cerebrali,
tumori del midollo spinale,
Dott.ssa E. Muccioli
tumori altri orgnai, convulsioni, neurofibroma plessiforme, …
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
CRITERI DIAGNOSTICI
> o = 6 macchie caffè-latte
> o = 2 neurofibromi cutanei o nodulari o 1 neurofibroma
plessiforme
Lentigginosi ascellare o inguinale
Glioma delle vie ottiche
> o = 2 noduli di Lisch
Lesione ossea specifica
Un parente di primo grado con NF 1
NB poiché nel neonato le chiazze caffè-latte anche 1 o 2
sono l’unico sintomo presente, anche un numero inferiore a
6 va considerato a rischio e le macchie caffè-latte vanno
differenziate da altre possibili macchie analoghe alla
nascita nevo ipocromico,
nevocellulare congenito,
Dott.ssa E.nevo
Muccioli
mastocitosi
NF1 – CHIAZZE CAFFELATTE –
Macule pigmentate colorito bruno variabile da
camoscio a marrone
con bordi netti
a forma ovoidale diametro max qualche centimetri < 7 cm
sede
raggruppate in corrispondenza di un distretto corporeo
casuale
Cmq MAI su cuoio capelluto o palmo-plantare
Spesso già presenti alla nascita o entro il primo anno
sono la prima manifestazione clinica di NF1
Cmq compaiono entro il 4 aa
Evoluzione
Stazionaria
Oppure impallidiscono assumendo
un colore più pallido diventando
Dott.ssa E. Muccioli
meno evidenti
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
– CHIAZZE CAFFELATTE –
10% della popolazione non affetta da NF 1
presenta macchie caffelatte in numero da
1a5
Per cui le macchie caffelatte sono presenti
anche in altre forme di patologie ereditarie
Dott.ssa E. Muccioli
NF1 – LENTIGGINOSI –
Lesioni pigmentate simili a chiazze
caffelatte di piccole dimensioni 1-3 mm
Comparsa tardiva (seconda infanzia o
adulto) – dopo macchie caffelatte
Dott.ssa E. Muccioli
NF1 – NEUROFIBROMI CUTANEI –
Derivano da cellule di Schwann delle guaine
dei nervi periferici
Esordio tardivo, raro a 5 aa, aumentano
numero in età puberale
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
sessili o peduncolate
Consistenza soffice
Dimensioni variabili 0,1 cm ad alcuni cm
Numero alcuni fino a max qualche centinaia
Sede principale al tronco-arti, in F sede areolare
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
piccoli noduli sottocutanei
Possono invaginarsi nel derma soffice:fenomeno
del ‘button-holing (NON presente in altre
neoformazioni cutanee)
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
NEUROFIBROMI IN PROFONDITA’
Detti anche tumori plessiformi
Dimensioni enormi, coinvolti tutti gli strati cutanei e
anche muscolari, ossee, viscerali (app
gastrointestinale sintomi gravi)spesso rilevati ext
da chiazza pigmentaria associata a ipertricosi
Sede tronco, capo, arti, collo : agli arti se interessa
l’osso causa una deformazione con gravi
ripercussioni estetiche e funzionali
Dott.ssa E. Muccioli
LESIONI
papillomatosi
Neurofibromi alle mucose nel 5% dei casi
Dott.ssa E. Muccioli
COMPLICANZE NEUROLOGICHE
NF1 rischio elevato di sviluppare complicanze
neurologiche
Studi con RM evidenziano: anomalia segnali in T2 in tratti ottici,
tronco encefalico, globo pallido, talamo, capsula interna, cervelletto
UBO = Unidentified Bright Object
Scompaiono con l’età, non più visibili dopo 30 aa di età
Opinioni diverse su UBO e associazione a deficit di apprendimentoattenzione-linguaggio-psicosociali-comportamentali
Convulsioni cloniche parziali complesse o generalizzate
Idrocefalo – raro
Macrocefalia – freq
Sd Moyamoya: aneurismi o stenosi vascolari attacchi ischemici
cerebrovascolari transitori, emiparesi, deficit cognitivi
Disturbi psicologici per la gravità e caratteristiche proprie
della patologia
Lesioni al chiasma ottico e ipotalamo pubertà precoce
Dott.ssa E. Muccioli
NEOPLASIE
Trasformazione del neurofibroma in
neurofibrosarcoma o schwannoma maligno
Feocromocitoma : ipertensione arteriosa
Rabdomiosarcoma
Leucemia
Leucemia mieloide
Tumori di Wilson
Xantogranuloma giovanile
Tumori SNC elevata morbilità e mortalità
Gliomi ottici, meningiomi cerebrali e midollari,
neurofibromi, astrocitomi, neurilemmomi
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
Detta anche Neurofibromatosi acustica bilaterale
AD, spesso da mutazione spontanea
Diagnosi in presenza di uno dei due criteri
Masse bilaterali dell’8° nervo cranico compatibili con
dg di neurinoma acustico (dimostrato tramite TAC o
RM)
Un genitore, fratello o figlio con NF2 e masse
unilaterali sull’8° nervo cranico o uno dei seguenti
disturbi:
Neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità
lenticolare subcapsulare posteriore giovanile
Dott.ssa E. Muccioli
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
Clinica
Neurinomi acustici bilaterali
Caratteristica distintiva di NF2
Sintomi:
Durante l’infanzia: perdita uditiva, debolezza facciale, cefalea,
instabilità
Seconda-terza decade: segni di massa a livello dell’angolo
cerebellopontino
Manifestazioni cutanee più lievi
Chiazze caffelatte e schwannomi superficiali o profondi a
superficie rugosa
Neurofibromi rari a sede prevalente su naso e palmo
Dott.ssa E. Muccioli
DIAGNOSI-TERAPIA
NEUROFIBROMATOSI
Diagnosi precoce
Anamnesi
Esame obiettivo
Consulenza oculistica periodica ogni anno fino ai 10 aa
EEG
TC o RMN in casi sintomatici (perdita o disturbi visivi, proptosi, aumento
pressione intracranica/per asintomatici controversie
Trattamento delle complicanze
Chirurgia plastica dei neurofibromi cutanei
Rimozione chirurgica dei neuromi sottocutanei
Chemio o radio o chirurgia per gliomi delle vie ottiche
Counselling genetico
Genitore con NF ha il 50% di rischio di trasmettere la patologia ai figli
Dg prenatale possibile solo se un genitore è affetto, NO se mutazione de
novo perché il gene da studiare è molto lungo
Follow-up
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
AD
Mutazione spontanea nel 75% dei casi
Gene
TSC1 sul cromosoma 9q34
Proteina amartina
TSC2 sul cromosoma 16p13
Proteina tuberina
Queste proteine agisono in sincronia a lilvello dell’apparato del Golgi
Prevalenza 1/6000
Pato eterogenea con ampio spettro clinico
Ritardo mentale grave-convulsioni
Precocità d’esordio è legato con il rischio di ritardo mentale
Colpiti anche altri organi: cuore, reni, occhi, polmoni, ossa
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
DIAGNOSI
Diagnosi
2 criteri maggiori
Oppure 1 maggiore + 2 minori
Criteri maggiori
Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di
cuore, reni, polmoni
Criteri minori
Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello
smalto dentale, anomalie della migrazione della
sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali,
amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche,
lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA
Lesioni cutanee
Lesioni retiniche e cerebrali
Lesioni a carico di altri organi
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICALESIONI CUTANEE
90% dei casi
Macule ipomelanotiche a forma di foglia di frassino
Vedo bene con lampada di Wood a luce ultravioletta
Per fare dg devo avere almeno 3 macule ipomelanotiche
Tronco e arti
Adenomi sebacei tra 4 e 6 aa: piccoli noduli rosa su
naso e guance si fondono e si ingrandiscono
assumendo un aspetto carnoso
DD acne
Chiazza zigrinata (shagreen patch): lesione rilevata e
ruvida a consistenza buccia d’arancia in sede lombosacrale
Fibromi sub e peri-ungueali comuni nell’adolescenza
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA LESIONI RETINICHE
Tumori moriformi
Origine alla testa del nervo
Lesioni grigie e piatte nella regione del disco
Amartomi o aree di depigmentazione
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA LESIONI CEREBRALI
Spasmi infantili e EEG ipsaritmico
Convulsioni epilessia mioclonica
Deficit cognitivo
Anomalie comportamentali es autismo
Lesione: Tuberi cerebrali
Vedo in RM in T2
Il numero di tuberi è direttamente collegato alla compromissione
neurologica del pz
Sede
sulle circonvoluzioni degli emisferi cerebrali,
nella regione subependimale calcificazione e proiezione nella cavità
ventricolare assumendo un aspetto a candela colante (età 3-4 aa)
Se presenti vicino foro di Monro possono causarne l’ostruzione con
conseguente idrocefalo
Micro: riduzione del numero di neuroni, proliferazione di astrociti,
presenza di neuroni giganti multinucleati a forma bizzarra
Dott.ssa E. Muccioli
Talvolta trasformazione in astrocitoma
subependimale maligno a cellule
giganti
SCLEROSI TUBEROSA
CLINICA LESIONI A CARICO DI ALTRI ORGANI
50% rabdomiosarcomi cardiaci: dg prenatale
eco insufficienza cardiaca congestizia e
aritmia, ma si risolvono spontaneamente
80% età> 10 aa angiomiolipomi benigni ai
reni
Siti renali singole o multiple
Lesione polmonare classica:
linfoangiomiomatosi
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
DIAGNOSI
Diagnosi
2 criteri maggiori
Oppure 1 maggiore + 2 minori
TC o RMN
Geni TSC 1 o 2
Dg prenatale se AF+
Criteri maggiori
Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di
cuore, reni, polmoni
Criteri minori
Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello
smalto dentale, anomalie della migrazione della
sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali,
amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche,
lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
TERAPIA
Controllo delle convulsioni
Chirurgia se ostruzione foro Monro
Dott.ssa E. Muccioli
SCLEROSI TUBEROSA
FOLLOW-UP
Eco reni
Ecocardio
Rx Torace
Attenzione a sintomi/segni occlusione foro
di Monro immediata verifica!!!
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME
DI STURGE-WEBER
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME DI STURGE-WEBER
Sindrome sporadica
/50 000 nati vivi
Molti sintomi tra cui
Nevo facciale (macchia vono porto)
Convulsioni
Emiparesi
Episodi simil-ictus
Calcificazioni intracraniche
Ritardo mentale
Dott.ssa E. Muccioli
EZIOLOGIA
Sviluppo anomalo del letto vascolare primitivo
negli stadi precoci di vascolarizzazione, durante
la riorganizzazione dell’apporto di sangue a
cervello, meningi e volto
Mentre l’ectoderma si differenzia in cute facciale e
lobo occipitale del cervello
Infatti in questi pz le leptomeningi risultano
riccamente vascolarizzate, mentre il cervello
sottostante diviene atrofico e calcificato (soprattutto
nella corteccia)
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
Nevo facciale
Congenito
Nella parte superiore del volto – più freq
Talvolta parte inferiore del volto, tronco, mucosa buccale o
faringe
Complicanze: buftalmo e glaucoma dell’occhio omolaterale
Convulsioni nel primo anno di vita
Focali
Tonico-cloniche
Sul lato controlaterale rispetto al nevo facciale
Possono divenire refrattarie ai farmaci anti-convulsivanti
Associati spesso a emiparesi a lenta progressione
Trombosi corticali nella regione colpita: causano episodi simil-ictus
transitori o deficit visivi per diversi giorni
Nella tarda infanzia: in almeno 50% dei casi ritardo mentale, gravi
disturbi dell’apprendimento – forse a causa di convulsioni
generalizzate e di progressivaDott.ssa
atrofia
cerebrale secondaria all’ipossia
E. Muccioli
locale e all’assunzione di anti-convulsivanti
DIAGNOSI
RX cranio
Calcificazione intracranica in sede occipitale che
assume aspetto tortuoso
TC cranio
Estensione della calcificazione
Atrofia corticale unilaterale
Dilatazione omolaterale del ventricolo laterale
RM utile per valutare la sostanza bianca, la sede
e dimensioni della malformazione vascolare
Dott.ssa E. Muccioli
TERAPIA
Approccio multidisciplinare
Controllo delle convulsioni
Anti-convulsivanti
Se refrattario: emisferectomia nei primi 1-2 anni se gli attacchi
hanno origine da un solo emisfero
Affrontare i disturbi di comportamento e apprendimento
Interventi educativi specifici
Nevo facciale
Terapia laser : solo per prese in giro dei coetanei che possono
causare difficoltà psicologiche e di adattamento scolastico
Follow-up
Dott.ssa E. Muccioli
MALATTIA
DI VON HIPPEL-LINDAU
Dott.ssa E. Muccioli
MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU
AD
Incidenza 1/36 000
Gene soppressore tumorale VHL sul cromosoma 3p25-26
Organi coinvolti
Cervelletto, midollo spinale, bulbo, retina, reni, pancreas, epididimo
Emangioma cerebellare: inizio età adulta, segni di aumento pressione
intracranica
Rimozione chirurgica è risolutiva
25% dei pz sviluppa angiomi retinici: piccole masse di capillari a
pareti sottili nella retina periferica, NON compromettono la visione,
ma essudato nella regione dell’angioma può causare distacco
retinico e perdita visiva Terapia fotocoagulazione e
criocoagulazione con buoni risultati
Emangioblastoma midollo spinale: anomalie della propiocezione,
disturbi della deambulazione, disfunzione vescicale
Lesioni cistiche a carico di reni, pancreas, fegato, epididimo
Associazione frequente con feocromocitoma
Dott.ssa E. Muccioli
Causa di morte più comune: carcinoma renale!
SINDROME
DEL NEVO LINEARE
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME DEL NEVO LINEARE
Malattia sporadica
Clinica
Nevo facciale
Fronte o naso, lungo la linea mediana
Poco visibile durante l’infanzia, in seguito diviene
ipercheratonico e colore giallo-bruno
Anomalie neuroevolutive
>50% convulsioni e ritardo mentale
Convulsioni generalizzate, mioclonico o motorio focale
Segni neurologici focali: emiparesi ed emianopsia omonima
TC normale oppure emimegaencefalia con
alterazioni amartomatose
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME
PHACE
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROME PHACE
Acronimo indica la presenza contemporanea di
malformazioni della fossa Posteriore
Emangioma (Hemangiomas)
Se facciali di grandi dimensioni, possono essere associati a
malformazioni di Dandy-Walker, anomalie vascolari, glaucoma,
cataratta, microftalmia, ipoplasia del nervo ottico, difetti della
parete ventrale (fessure sternali)
Emangioma facciale è tipicamente omolaterale
F
Emangiomi delle vie aeree possono causare ostruzione
Terapia emangioma: utile interferone alfa
anomalie Arteriose
Coartazione dell’aorta
Altri difetti cardiaci e oculari (Eye abnormalities)
Dott.ssa E. Muccioli
ATASSIA-TELEANGECTASIA
= SD LOUIS-BAR
Autosomica recessiva
Clinica
Atassia cerebellare
2-3 aa
Teleangectasie cutanee e oculari
3-6 aa
Naso-area temporale-congiuntiva--<voltoavambracci facce flessorie
Frequenti infezioni delle vie respiratorie
Diminuite Ig, anomalie strutturali del timo, alto
rischio di linfoma e di leucemia a cellule T
Dott.ssa E. Muccioli
INCONTINENTIA PIGMENTI
Disordine multisistemico
Lesioni cutanee che evolvono in 4 stadi
associate ad alterazioni a carico di altri
organi:
Occhio:cataratta, fibroplasia lenticolare,
strabismo
Anomalie dentarie
SNC: ritardo mentale, epilessia, idrocefalo
Ezio : difetto nelle cellule della cresta
neurale; infiltrazione di eosinofili
nell’epidermide
Ereditaria forse legato all’X, magg in F
Dott.ssa E. Muccioli
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE BOLLOSA
Insorgenza nel periodo neonatale
Lesioni eritemato-papulose ricoperte da
bolle tese, piccole
Disposte linearmente soprattutto sugli arti e
sul dorso
Eosinofilia ematica
Isto:bolla spongiotica intraepidermica con
necrosi di cheratinociti
Eosinofilia scompare dopo 3-4 settimane
senza alcun trattamento, le bolle si
risolvono e si passa alla fase successiva
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA FASE PAPULO-CHERATOSICA
Papule lichenoidi
Distribuite agli arti e sul tronco
Isto:infiammazione dermorpidermica ed aspetti iniziali di
incontinentia pigmenti
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE PIGMENTATA
Dà il nome alla malattia
Linee ipercromiche di colore ardesia
localizzate all’inguine ma successivamente
coinvolgono il tronco seguendo le linee di
Blaschko; volto risparmiato
Insorgenza delle lesioni al 6 mese di vita o
intorno ai 2 aa
Schiarimento spontaneo delle lesioni al 10 o
16 aa
Isto:abbondanza di pigmento melanico nel
derma superficiale poiché l’epidermide
diviene incontinente, èpresenza di
melanofagi dermici
Dott.ssa E. Muccioli
CLINICA
FASE ATROFICA
Nelle donne adulte affette
NB forme atipiche non seguono in modo
preciso questa evoluzione in fasi
successive
Dott.ssa E. Muccioli