BIOLOGIA MOLECOLARE E CELLULARE DEI
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Transcript BIOLOGIA MOLECOLARE E CELLULARE DEI
BIOLOGIA MOLECOLARE
E CELLULARE DEI TUMORI
IN ETA’ PEDIATRICA
Dott.ssa E. Muccioli
Le neoplasie sono un complesso di malattie
derivanti da alterazioni che si possono verificare
in un vasto numero di geni
Alterazioni nei normali processi cellulari
– Traduzione del segnale, controllo del ciclo cellulare,
crescita e differenziazione cellulare
– Riparazione DNA
– Regolazione translazionale
– Senescenza e apoptosi
Cellule staminali neoplastiche
– possono dare origine a tumore con capacità proprie di
rigenerazione e proliferazione simili a cell staminali
non maligne
Dott.ssa E. Muccioli
SCHEMA
Geni coinvolti
nell’oncogenesi
– Oncogeni
Amplificazione
Mutazione puntiforme
Traslocazione
Sindromi che
predispongono allo
sviluppo di
neoplasie
Altri fattori associati
all’oncogenesi
– Oncosoppressori
Modello due fasi RB
p53
Dott.ssa E. Muccioli
– Virus
– Imprinting
genomico
– telomerasi
GENI
COINVOLTI NELL’ONCOGENESI
Due classi principalmente coinvolte
Oncogeni
Oncosoppressori
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOGENI
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOGENI
Proto-oncogeni sono geni fisio che codificano e regolano
fattori di trascrizione, di crescita, recettori implicati nella
crescita, moltiplicazione e differenziazione cellulare
Quando i proto-oncogeni si alterano danno origine agli
oncogeni che possono innescare una trasformazione
maligna
– Si possono individuare utilizzando ad es fluorescenza di
ibridazione in situ con sonde specifiche alle diverse mutazioni: la
fluorescenza si lega sul cromosoma-gene alterato sui nuclei di
cellule in interfase: si valutano i diversi gradi di fluorescenza per
indicare il valore
Attraverso 3 principali meccanismi
– Amplificazione, mutazioni
puntiformi,
traslocazione
Dott.ssa
E. Muccioli
ONCOGENI
AMPLIFICAZIONE
ONCOGENE MYC
Codifica per proteina regolante la
trascrizione
Neuroblastoma con prognosi peggiore
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOGENI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
ONCOGENE NRAS
Proteina che lega il nucleotide guanina con
attività attiva di guanosina trifosfatasi, imp nel
segnale di traduzione
Aumentato nel 30% delle Leucemie Acute non
mieloidi
ONCOGENE RET
Recettore transmembrana tirosinchinasi
costitutivamente attivo, imp segnale di
traduzione
Sindromi con neoplasie multiple e forme
famigliari di carcinoma della tiroide
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOGENI
TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA
Oncogene per regolazione del fattore di trascrizione dei
recettore cellule T o per Ig quindi le cellule
trascrivono maggiormente i recettori o le Ig
Leucemia e Linfomi
– Molto conosciuto nella leucemia mieloide cronica è il cromosoma
Philadelphis t(9;22) che produce la proteina BCR/ABL cioè
tirosinchinasi costituzionalmente attiva e posizionata vicino al
nucleo esponendola a un nuovo spettro di substrati
Oncogene derivante dalla fusione di geni
Produzione di proteina chimerica con attività nuove e
potenzialmente oncogenica
Tumori solidi (sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma
alveolare)
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOSOPPRESSORI
Dott.ssa E. Muccioli
ONCOSOPPRESSORI
Oncosoppressori sono geni imp nella
regolazione della crescita cellulare e in
apoptosi (morte cellulare programmata)
Sono oncogeni recessivi perché è
necessaria la loro inattivazione in entrambi
gli alleli per dare origine alla neoplasia
Dott.ssa E. Muccioli
Modello di sviluppo del tumore
in due fasi di Knudson
Studio su gene oncosoppressore RB nel
Retinoblastoma
Forme sporadiche: entrambi gli alleli devono
essere inattivati
– Due fasi
Forme famigliari: i bambini ricevevano già un
allele inattivato, era necessaria solo un’altra
mutazione sull’unico allele sano per avere la
malattia
– Una sola fase
Dott.ssa E. Muccioli
Gene oncosoppressore p53 previene la
replicazione cellulare se presente danno
cromosomico e innesca l’apoptosi
cellulare qualora la cellula presenti un
danno cromosomico non riparabile
Oltre il 50% dei tumori ha la p53 alterata
– Carcinoma della mammell, colon-retto,
polmone, esofago, stomaco, ovaio, prostata,
gliomi, sarcomi, leucemie
Dott.ssa E. Muccioli
SINDROMI
CHE PREDISPONGONO ALLO SVILUPPO DI
NEOPLASIE
Dott.ssa E. Muccioli
Meccanismi principali presenti nelle sindromi
Inattivazione di geni oncosoppressori
Deficit nei processi di riparazione del DNA
Difetti di sorveglianza da parte del sistema
immunitario
Dott.ssa E. Muccioli
Inattivazione
di geni oncosoppressori
Retinoblastoma famigliare
– Maggiore rischio di sviluppare osteosarcoma
Sindrome di Li-Fraumeni : allele p53 alterato :
maggiore sviluppo di sarcomi, leucemie,
neoplasie mammella, osso, polmoni, cervello
Neurofibromatosi
– Ereditata
Spesso come autosomica dominante
50% dei casi mutazione spontanea del gene NF1 con
anamnesi famigliare negativa
– Alto rischio di sviluppare schwannomi maligni e
feocromocitomi
Dott.ssa E. Muccioli
Deficit
di processi di riparazione DNA
Ridotta capacità di riparazione DNA porta ad un accumulo
di mutazioni cromosomiche con aumento delle
probabilità di sviluppare neoplasie, soprattutto Leucemie
Sindrome di Bloom
– Clinica: bassa statura, eritema teleangectasico fotosensibile
Atassia teleangelectasica
– Con progressiva degenerazione dei motoneuroni
Anemia di Fanconi
– Clinica: bassa statura, malformazioni scheletriche e renali,
pancitopenia
Xeroderma pigmentoso
– Raggi ultravioletti causano danno DNA che non viene riparato
Trasmissione autosomica
recessiva (quali di queste
Dott.ssa E. Muccioli
pato???)
Difetti della sorveglianza
da parte del sistema immunitario
Sd Wiskott-Aldrich
Grave immunodeficienza combinata
Immunodeficienze comuni
Sd linfo-proliferativa X-linked
Le più comuni forme di neoplasia in questi pz
sono leucemie e linfomi: pz con
neopl+immunodeficit rispondono meno alla
terapia
è imp il ruolo del sistema immunitario nella
terapia e nella prevenzione delle neoplasie
Dott.ssa E. Muccioli
ALTRI FATTORI
ASSOCIATI ALL’ONCOGENESI
Dott.ssa E. Muccioli
VIRUS
Molti virus sono stati considerati come responsabili nella
patogenesi delle neoplasie
EBV
– virus di Epstein-Barr
– L’infezione EBV da sola non è in grado di causare la
neoplasia
– Associazione con
LINFOMA DI BURKITT
LINFOMA CELLULE T
– Particolare perché normalmente EBV non infetta linfociti T
CARCINOMA NASOFARINGEO
– Nei pz immunocompromessi
Ruolo imp nella linfogenesi in malattia linfoproliferativa a
cellule B
Dott.ssa E. Muccioli
si associa anche a leiosarcoma
VIRUS
Molti virus sono stati considerati come responsabili nella
patogenesi delle neoplasie
HBV
– Bambini con infezione cronica di epatite B
presentano un rischio di sviluppare epatocarcinoma
di oltre 200 volte
– Se trasmissione perinatale, possono essere sufficienti
6-7 anni per lo sviluppo di epatocarcinoma !! (adulto
contrae HBV, sono necessari 20 anni per sviluppare
neoplasia epatica)
HCV
– Fattore di rischio per epatocarcinoma e linfoma
splenico
Dott.ssa E. Muccioli
VIRUS
Molti virus sono stati considerati come responsabili nella
patogenesi delle neoplasie
HPV
– Papillomavirus
Alto rischio tipo 16 e 18
Basso rischio tipo 6 e 11
– La presenza isolata non è sufficiente per la trasformazione
neoplastica
– In corso di studio
Ipotesi: coinvolgimento di p53 e RB alterando il ciclo cellulare
Herpes virus HHV8
– associato a sarcoma di Kaposi, linfoma primitivo a cellule B,
variante della malattia diCastelman a plasmacellule in pz con
AIDS
HTLV-1
– Virus umano della leucemia
cellule T di tipo 1
Dott.ssa E.aMuccioli
– Correla con leucemia a cellule T dell’adulto e con il linfoma
IMPRINTING GENOMICO
Imprinting genomico è la selettiva inattivazione di uno
dei due alleli di un determinato gene dipendente
dall’eredità dalla madre o dal padre
Tumore di WIlms
– Gene materno IGF2 (Insuline grwth factor
receptor2) viene fisio inattivato probabilente per
la metilazione di specifiche sequenze CpG
davanti al promotore dell’IGF2 a cui consegue
l’inattivazione del gene stesso
– Pato: non c’è metilazione delle sequenze citate
per cui il gene materno viene trascritto ed
espresso
Dott.ssa E. Muccioli
IMPRINTING GENOMICO
Imprinting genomico è la selettiva inattivazione di uno
dei due alleli di un determinato gene dipendente
dall’eredità dalla madre o dal padre
Sindrome di Beckwith-Weidemann
– Clinica: crescita eccessiva: macrosomia, macroglossia,
emiipertrofia, onfalocele, malformazioni renali
– Nei pz con modificazioni del pattern di metilazione dei
geni sul cromosoma 11p15 si è evidenziato rischio
maggiore di sviluppare tumore di Wilms,
epatoblastoma, rebdomiosarcoma,
neuroblastoma,carcinoma adrenocorticale
Fertilizzazione in vitro
– Correlata ad alterazioni dell’imprinting e a sviluppo di
casi di sd Beckwith-Weidemann
associata a tumori di
Dott.ssa E. Muccioli
Wilms e al retinoblastoma
TELOMERASI
I telomeri sono una serie di decine o centinaia di
sequenze TTAGGG ripetute al termine dei cromosomi
Imp per stabilizzare le parti terminali dei cromosomi e
limitare le rotture, traslocazioni, perdita DNA
FISIO
Durante i processi di replicazione del DNA si verifica un
progressivo accorciamento dei telomeri
Tale è segno di invecchiamento cellulare e può
segnalare la senescenza
Telomerasi : enzima che aggiunge telomeri alle
porzioni terminali dei cromosomi
PATO
Se la telomerasi aggiunge telomeri causa una
immortalizzazione della cellula/linea cellulare dando
vantaggio di crescita rispetto alle altre cellule fisio dal
momento che si permetto loro di continuare a
moltiplicarsi
Dott.ssa E. Muccioli
Futura terapia potrebbe essere: inibire la telomerasi