Transcript ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ
ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΩΝ
ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Μιχαήλ Λ. Σιών
1
Εισαγωγή
• Τα μικροβιακά κύτταρα
πολλαπλασιάζονται με απλή διαίρεση
1 μητρικό = 2 θυγατρικά
1. Σύνθεση πολύπλοκων δομικών
μονάδων από απλές
2. Ορθή τοποθέτηση των δομικών
μονάδων
ΌΛΑ ΑΥΤΆ ΣΕ ΤΑΧΕΙΣ ΡΥΘΜΟΥΣ
2
Εισαγωγή
Για το διπλασιασμό ενός μικροβίου
απαιτούνται 20΄ περίπου
(εφόσον το επιτρέψουν οι αμυντικές
δυνάμεις του ξενιστή)
Ένα μικρόβιο μέσα σε 6 ώρες αναπαράγει
250.000 μικρόβια
Αν ο χρόνος διπλασιασμού γίνει 2 ώρες,
τότε στις 6 ώρες = 8 μικρόβια
3
Σχηματική αναπαράσταση
του τοιχώματος των μικροβίων
Β-λακταμικά
Πορίνες
Β-λακταμικά
ΡΒΡ
Β-λακταμάσες
Β-λακταμάσες
4
Διαφορές του τοιχώματος
gram + / gram αντιβιοτικά
5
Διαφορές του τοιχώματος
gram + / gram • Τα gram – έχουν στη μεμβράνη τους ένα φραγμός,
έξω από το στρώμα της πεπτιδογλυκάνης, που
αποτελείται από ασύμμετρα λιπίδια και είναι
αδιαπέραστος από τα υδρόφοβα αντιβιοτικά
• Τα υδρόφιλά αντιβιοτικά και όσα έχουν μικρό μοριακό
βάρος διεισδύουν ταχύτερα από τις πορίνες και
ΕΊΝΑΙ ΠΙΟ ΔΡΑΣΤΙΚΑ
6
Αναστολή ενζυμικών διεργασιών από τα
αντιβιοτικά
7
Αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού
τοιχώματος και θάνατος του μικροβίου
ΜΕΜΒΡΑΝΗ
ΠΕΠΤΙΔΟΓΛΥΚΑΝΗ
Τα λυσοενζυμα «τρώνε» την
πεπτιδογλυκάνη
Αλλαγή του σχήματος του
μικροβίου
•Κατά τόπους ρήξη της
πεπτιδογλυκάνης
•Ρήξη και θάνατος του μικροβίου
8
ΔΟΜΙΚΑ ΥΛΙΚΑ
ΣΥΝΘΕΣΗΣ
ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
ΣΥΝΘΕΣΗ
ΠΕΠΤΙΔΟΓΛΥΚΑΝΗ
ΟΙ ΔΕΣΜΕΥΟΥΣΕΣ
ΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ
ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ
ΚΑΤΑΛΥΟΥΝ ΤΗ
ΣΥΝΘΕΣΗ
•Τρανσπεπτιδάσες
•Καρβοξυπεπτιδάσες
•ενδοπεπτιδάσες
9
ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Τα ένζυμα σαν στόχος δράσης
• Τα ένζυμα είναι πρωτείνες που αναγνωρίζουν
ειδικά χημικά μόρια και επιφέρουν μεταβολές σ’
αυτά
• Τα περισσότερα αντιβιοτικά δρουν με
αλληλοεπίδραση σε διάφορα ένζυμα των
μικροβίων, που εντοπίζονται στο τοίχωμα ή και
στον πυρήνα
• Με τη αλληλοεπίδραση επιτυγχάνεται η μείωση ή
και η αναστολή στην παραγωγή ουσιών
απαραίτητων για τον πολλαπλασιασμό των
μικροβίων
10
Στόχος της χημειοθεραπείας
1. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΕΙΣ ΒΑΡΟΣ
ΤΟΥ ΜΙΚΡΟΒΙΟΥ
2. ΣΧΕΣΕΙΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΥ ΞΕΝΙΣΤΗ ΕΙΣ ΒΑΡΟΣ ΤΟΥ
ΜΙΚΡΟΒΙΟΥ
3. ΣΧΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΞΕΝΙΣΤΗ ΥΠΕΡ ΤΟΥ
ΞΕΝΙΣΤΗ (ΑΠΟΥΣΙΑ
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ
ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΤΟΥ
ΦΑΡΜΑΚΟΥ
11
Σημερινές δυσκολίες στη
χημειοθεραπεία των λοιμώξεων
1. Αυξήθηκαν τα είδη των μικροβίων, που είναι
υπεύθυνα για τις λοιμώξεις
2. Τα μικρόβια και ειδικά τα νοσοκομειακά
στελέχη ανέπτυξαν αντοχή στα αντιβιοτικά
?
12
Θεραπεία εμπειρική ή μετά από
απομόνωση του μικροβίου ?
 Σωστό είναι μετά από απομόνωση του μικροβίου
 Απαραίτητη είναι η αναγνώριση της εστίας της
λοίμωξης
 Οι in vitro ενδείξεις δεν ισχύουν πάντα για την in
vivo συμπεριφορά των μικροβίων
 Η εμπειρική θεραπεία εφαρμόζεται συχνά στην
εξωνοσοκομειακή ιατρική σε περιπτώσεις που με
μεγάλη πιθανότητα υποθέτουμε το είδος του
μικροβίου και στις ήπιες λοιμώξεις ή όπου η
βαρύτητα της νόσου επιβάλλει άμεση έναρξη
θεραπείας
13
Μικροβιοκτόνο ή μικροβιοστατικό ?
1. Κατάσταση ξενιστή
2. Είδος της λοίμωξης
3. Η συγκέντρωση στην
εστία
4. Ενδοκυττάριο ή
εξωκυττάριο μικρόβιο
•
Άρρωστοι μειωμένης αμυντικής
ικανότητας λαμβάνουν
οπωσδήποτε μικροβιοκτόνο
• Αμυγδαλίτιδα – Ενδοκαρδίτιδα
(στο δυνητικά μικροβιοστατικό στο
άλλο μικροβιοκτόνο (ίδιο αίτιο)
• Ανεξάρτητα του μικροβίου και
του είδους, πρέπει αυτό να
εμφανίζεται στην εστία της
λοίμωξης π.χ. τετρακυκλίνες και
προστατίτιδα)
• Μακρολίδες και λεγεωνέλλα
14
Υπάρχουν παράγοντες που περιορίζουν
τη δραστικότητα των αντιβιοτικών ?
 Μειωμένη διείσδυση στην
εστία
 Μειωμένη διείσδυση +
μειωμένη άμυνα
 Ύπαρξη ξένου σώματος
Βραδεία ενδοκαρδίτιδα
Οστεομυελίτιδα
Νεκρωμένοι ιστοί
(+βραδύς πολλαπλασιασμός)
1.Μειωμένη παροχή αίματος
(Μειωμένη συγκέντρωση
αντιβιοτικού, αντισωμάτων,
συμπληρώματος και λευκών)
2. Βραδύς πολλαπλασιασμός
3. Καταστροφή των αντιβιοτικών από
ένζυμα μικροβίων + λευκών
4. Όξινο pH (ελατ. δραστικότητα
αντιβιοτικών και λευκών)
Biofilms
15
Συνδυασμένη χημειοθεραπεία
Μηχανισμοί συνέργειας
ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ = όχι 1+1 =2, αλλά 1 +1 =Χ
Μηχανισμοί συνέργειας
1. Αναστολή μεταβολικών οδών σε διάφορα στάδια
2. Αναστολή του ή των μηχανισμών εξουδετέρωσης
του ενός από τα δύο φάρμακα του συνδυασμού
3. Διευκόλυνση της εισόδου στο μικρόβιο του ενός
από τα δύο φάρμακα του συνδυασμού
16
Εξουδετέρωση των μηχανισμών
αναστολής
Μία από τις
χορηγούμενες ουσίες
είναι ικανή να
αναστείλει το
μηχανισμό
αδρανοποίησης της
άλλης, καθιστώντας
την έτσι δραστική
© Κλαβουλανικό οξύ +
αμοξυκιλλίνη
(εξουδετέρωση βλακταμασών
© Σιλαστατίνη + ιμιπενέμη
(εξουδετέρωση
διϋδροπεπτιδάσης ΙΙ των
ουροφόρων σωληναρίων)
© Οξακιλλίνη, κεφοξιτίμη,
αζτρεονάμη + β-λακταμικό
(αναστολή παραγωγής βλακταμασών)
17
Διευκόλυνση της εισόδου στο
μικροβιακό κύτταρο
Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά
διευκολύνουν την είσοδο
των αμινογλυκοσιδών
στον ενδοκυττάριο χώρο,
όπου και δρουν
18
Σταδιακή αναστολή μεταβολικών
οδών
ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ
π-αμινοβενζοϊκό
οξύ
διυδροφολικό
οξύ
ΣΟΥΛΦΑΜΕΘΟΞΑΖΟΛΗ
τετραϋδροφολικό
οξύ
Πουρίνες
Πρωτείνες
19
Μονοθεραπεία ή συνδυασμένη
θεραπεία ?
Αρχικά η συνδυασμένη χημειοθεραπεία
εφαρμόστηκε για την αποφυγή ανάπτυξης
ανθεκτικών στελεχών
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
1. Βαριές κλινικά λοιμώξεις, με άγνωστο λοιμογόνο
παράγοντα, ειδικά σε ανοσοκατασταλμένους
2. Πολυμικροβιακές λοιμώξεις
3. Βαριές κλινικά λοιμώξεις και για διάστημα τόσο,
όσο να απομονωθεί το λοιμογόνο αίτιο
4. Σε αποτυχία της μονοθεραπείας
20
Βαριές κλινικά λοιμώξεις
σε ανοσοκατασταλμένους αρρώστους
Στις περιπτώσεις αυτές η θεραπεία
αρχικά είναι κατά κανόνα εμπειρική
ΠΟΙΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ?
Κεφαλοσπορίνη 3ης ή 4ης γενιάς +
Αντισταφυλοκοκκικό αντιβιοτικό +
Αντιβιοτικό έναντι αναεροβίων
21
Πολυμικροβιακές λοιμώξεις
• Έχουν απομονωθεί
• Χορήγηση ανάλογα με τη
δοκιμασία ευαισθησίας
• Υποτίθεται η
ταυτότητα των
μικροβίων
• Αντιβιοτικά που
καλύπτουν τα πιθανά
μικρόβια (π.χ. λοίμωξη
πυέλου = gram +αναερόβιο)
• Είτε είναι σε μία εστία
είτε σε δύο
• Συμπύκνωση στην εστία
22
Βαριές κλινικά λοιμώξεις, μέχρι
την απομόνωση του μικροβίου
• Ισχύουν
οι αρχές που ισχύουν
για την αρχική θεραπεία
των ανοσοκατασταλμένων
23
Αποτυχία της μονοθεραπείας
• Η μονοθεραπεία θεωρείται
αποτυχημένη, όταν μετά 5 (πέντε)
ημέρες χορήγησης δεν υπάρχει
σημαντική βελτίωση των κλινικών και
των εργαστηριακών παραμέτρων
ΕΞΑΙΡΕΣΗ !! ΚΊΝΔΥΝΟΣ ΖΩΗΣ ΤΟΥ
ΑΡΡΩΣΤΟΥ
24
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της
συνδυασμένης χημειοθεραπείας
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
1.
2.
3.
Διεύρυνση του φάσματος
Ενίσχυση της
δραστικότητας
Πιθανή μείωση της
τοξικότητας ενός εκάστου
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
1.
2.
3.
4.
Ανταγωνισμός των
φαρμάκων
Αυξημένος αποικισμός με
ανθεκτικά στελέχη
Πιθανή τοξικότητα του
συνδυασμού
Αυξημένο κόστος
25
Ανταγωνισμός των φαρμάκων
Κατάσταση κατά την οποία τα χορηγούμενα αντιβιοτικά έχουν
δραστικότητα μικρότερη από εκείνη που θα είχαν αν είχαν
χορηγηθεί το καθένα χωριστά
• Χορήγηση μικροβιοστατικού με μικροβιοκτόνο
• Αντιβιοτικά που προκαλούν επαγωγική σύνθεση β-λακταμασών
ευθύνονται για την παραγωγή β-λακταμασών, που
εξουδετερώνουν όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά
• In vitro χημική εξουδετέρωση ?
26
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ
Χημειοπροφύλαξη ονομάζεται η χορήγηση
χημειοθεραπείας πριν ακόμη να εμφανιστούν κλινικά
ή εργαστηριακά σημεία λοίμωξης
Υπολογίζεται ότι το 1/3 των αντιβιοτικών που
καταναλώνονται στα νοσοκομεία χορηγούνται για
χημειοπροφύλαξη, που πολλές φορές είναι άσκοπη
ΚΑΝΟΝΑΣ: ΤΟ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΟ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΠΡΕΠΕΙ
ΝΑ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΣΤΙΑ ΤΗΣ ΠΙΘΑΝΗΣ
ΛΟΙΜΩΞΗΣ, ΝΑ ΚΑΛΥΠΤΕΙ ΤΟ Ή ΤΑ ΠΙΘΑΝΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑ
ΚΑΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΟΣΟ ΤΟ ΔΥΝΑΤΟΝ ΛΙΓΟΤΕΡΟ
ΧΡΟΝΟ
27
Ενδείξεις χημειοπροφύλαξης – 1 1.
2.
3.
4.
5.
Υγιείς που πρόσφατα έχουν εκτεθεί σε κάποιο ισχυρό
λοιμογόνο παράγοντα (μηνιγγιτιδόκοκκο)
Πρόσφατα χειρουργημένοι άρρωστοι με ισχυρή υποψία
επιμόλυνσης κατά τη διάρκεια της επέμβασης (εγχειρήσεις
πυέλου, παχέος εντέρου)
Προσθετικές επεμβάσεις
Προφύλαξη από πιθανή αναζωπύρωση παλιάς νόσου
(αντφυματική θεραπεία σε παλιούς φυματικούς που πρέπει να
λάβουν κορτιζόνη)
Ανοσοκατασταλμένα άτομα που εκτέθηκαν ή θα εκτεθούν σε
οποιονδήποτε κίνδυνο λοίμωξης
28
Ενδείξεις χημειοπροφύλαξης -21.
2.
3.
4.
Ασθενείς με βαλβιδοπάθεια σε κάθε περίπτωση μικροβιακής
λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού ή πριν από κάθε
οδοντιατρική πράξη
Σπληνεκτομηθέντα άτομα για το φόβο πνευμονιοκοκκικής
πνευμονίας
Σεξουαλικοί σύντροφοι ατόμων με λοιμώξεις από χλαμύδια,
γονόκοκκο, ναϊσσέρια της συφιλίδος κ.ά.
Άτομα που ταξιδεύουν σε περιοχές που ενδημούν λοιμώδη
νοσήματα (π.χ. ελονοσία)
29