Transcript Το HPV εμβόλιο στή νέα εποχή πρόληψης του τραχηλικού καρκίνου

Το HPV εμβόλιο στη νέα εποχή
πρόληψης του τραχηλικού καρκίνου
Μ. Ε. ΚΑΤΣΟΥΛΗΣ
ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ Δ/ΝΤΗΣ
Μ/Γ ΚΛΙΝΙΚΗΣ
ΤΖΑΝΕΙΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΕΙΡΑΙΑ
Οι συχνότερες κακοήθειες στη γυναίκα
Περισσότερο
Λιγώτερο
ανεπτυγμένες χώρες ανεπτυγμένες χώρες
Μαστός
Τράχηλος
Ωοθήκη
Ενδομήτριο
Εντερο
Πνεύμονας
Στομάχος
600
400
200
0
200
400
600
Ετήσιος αριθμός περιστατικών (εκατοντάδες)
Καρκίνος τραχήλου μήτρας
ΕΠΙΠΤΩΣΗ
2000-05
ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ
2000-05
Ελλάδα
9,3
Ελλάδα
1,8
Ευρώπη
8,8
Ευρώπη
2,5
OECD 2006
Ca τραχήλου - 5ετής επιβίωση







Ia
Ib
IIa
IIb
IIIa
IIIb
IV
98 %
86 %
68 %
58 %
32 %
35 %
10 %
Καρκίνος τραχήλου μήτρας
ΠΡΟΛΗΨΗ : • Γυναικολογική εξέταση
• Pap Test
• HPV DNA test
• Κολποσκόπηση
• Βιοψία
Κυτταρολογική εξέταση
κολποτραχηλικού επιχρίσματος κατά
Παπανικολάου ( Pap-test)
Η κυτταρολογική εξέταση του
κολποτραχηλικού επιχρίσματος παραμένει
σταθερά μέχρι σήμερα, ίσως η μόνη εξέταση
πρόληψης καρκίνου.
Η αξία της έγκειται στη δυνατότητα να
διακρίνει πρώιμες προδιηθητικές βλάβες του
τραχήλου της μήτρας
Από ποια ηλικία οφείλει μια
γυναίκα να ελέγχεται με Pap-test ?
Με την έναρξη της
σεξουαλικής της ζωής
Ποια ημέρα του κύκλου θεωρείται
καλύτερη για να εξετασθεί μια γυναίκα με
Pap-test?
Είναι καλύτερα η γυναίκα να
προσέρχεται για εξέταση στη μέση του
κύκλου, δηλ σε ιδανικό κύκλο 28 ημερών
περί την 14η ημέρα.
Δεν είναι σωστό η εξέταση να γίνεται
αμέσως μετά ή πριν την έμμηνο ρύση.
Κάθε πότε οφείλει μια γυναίκα να
εξετάζεται με Pap-test ?
 Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας
επιβάλλεται να εξετάζονται μια φορά το
χρόνο, εκτός αν άλλοι ιατρικοί λόγοι
επιβάλλουν τον συχνότερο έλεγχο
 Εμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορούν να
εξετάζονται κατά αραιότερα χρονικά
διαστήματα
Προγράμματα μαζικού ελέγχου
βασισμένα στη κυτταρολογία
 καλά οργανωμένα προγράμματα μαζικού
ελέγχου με καθιερωμένο σύστημα πρόσκλησης
γυναικών για εξέταση
 αξιόλογοι μέθοδοι ποιοτικού ελέγχου έχουν
δείξει ότι :
είναι αποτελεσματικά στην μείωση του
καρκίνου του τραχήλου στις περισσότερες
ανεπτυγμένες χώρες
Rate/1 0 0 .0 0 0
Μεταβολές συχνότητας προδιηθητικού και
διηθητικού Ca κατά τα έτη 1950-1995
30
20
Προδιηθητικός Ca
10
Διηθητικός Ca
0
1950
1965
1995
Η επίδραση των προγραμμάτων ελέγχου
εξαρτάται από το ποσοστό κάλυψης1
Συχνότητα εμφάνισης του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου με βάση την ηλικία
1971–1995
18
100
16
14
12
Κάλυψη
80
70
60
Διηθητικός καρκίνος του
τραχήλου
50
40
30
10
20
10
Εθνικό Σύστημα κλήσης
γυναικών
0
0
Έτη
1. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ. 1999;318:904–908.
ποσοστά
Συχνότητα εμφάνισης
90
Προγράμματα ελέγχου του
καρκίνου του τραχήλου

Στις ανεπτυγμένες χώρες, υπάρχει μεγάλη
διαφοροποίηση στην οργάνωση των
προγραμμάτων ελέγχου στον βαθμό της
συμμόρφωσης και στο βαθμό της έκτασής
τους

Στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου
εμφανίζεται η πλειοψηψία των καρκίνων του
τραχήλου τα προγράμματα ελέγχου έχουν
ευρέως αποτύχει ή δεν υπάρχουν
Καρκίνος τραχήλου μήτρας
Απόδοση προγράμματος μαζικού
πληθυσμιακού ελέγχου γυναικών ηλικίας 2564 ετών ( Pap test, HPV- DNA κλπ)
•
•
•
•
•
Νορβηγία
Αγγλία
Ιταλία
Ελλάδα
Χώρες Αφρικής
87%
83%
62%
23%
0-8%
Anttila A et al 2004
Γιατί συνεχίζουμε να έχουμε πρόβλημα με τον
καρκίνο του τραχήλου σε χώρες με καλά
οργανωμένα προγράμματα ελέγχου?
Το 60 % των καρκίνων εμφανίζονται στο 15 % των
γυναικών που δεν συμμετέχουν στα προγράμματα
ελέγχου !!
(Δεν μπορούν να προσεγγιστούν από κανένα τεστ ελέγχου
αλλά
πιθανόν
θα
μπορούσαν
να
προφυλαχτούν
πρωτογενώς) (Norwegian Cancer Registry - 2005)
Τα προγράμματα ελέγχου δεν επηρεάζουν το
αδενοκαρκίνωμα
Καρκίνος του τραχήλου
• Παράγοντες κινδύνου
 Μικρή ηλικία έναρξης
σεξουαλικών επαφών
 Πολλαπλοί σεξουαλικοί
σύντροφοι
 Χαμηλό
κοινωνικοοικονομικό
status
 Πολυτοκία, κάπνισμα,
φυλή
• Αιτιολογικός
Παράγοντας :
Λοίμωξη με HPV
(ιός των ανθρώπινων
κονδυλωμάτων)
Η μεγάλη πλειοψηφία των σεξουαλικά
ενεργών ατόμων θα εκτεθεί στον ιό
Εκτιμώμενος
επιπολασμός σε
γυναίκες και
άνδρες 15-49
χρόνων
Συχνότητα ανίχνευσης του τραχηλικού
HPV σε γυναίκες σε σχέση με το χρόνο
μετά την έναρξη των σεξουαλικών επαφών
Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109:96
460 πΧ
Πρώτη αναφορά
στον ορισμό
«γεννητικά
κονδυλώματα»1
1907
Ιϊκή φύση δερματικών
κονδυλωμάτων
(Ciufo) 1
1842
καρκίνος του
τραχήλου
«αφροδίσια φύση»1
1891
Λοιμογόνος φύση,
κοινών
κονδυλωμάτων1
25 μΧ
Καθορισμός τριών
διαφορετικών τύπων
κονδυλωμάτων1
1965
Δομικά και μοριακά
χαρακτηριστικά του
HPV DNA από τα
δερματικά
κονδυλώματα1
1962/1967
Oμάδα των
ανθρωπίνων
θηλωμάτων
1949
Τμήματα του HPV
σε δερματικά
κονδυλώματα1
1976 Υπόθεση
ότι ο HPV είναι
πιθανή αιτία
καρκίνου του
τραχήλου1
1984
HPV 18 στον καρκίνο
του τραχήλου
(Boshart)2
(Zur Hausen)
1979
Σύστημα
ταξινόμησης του
HPV1
1983
HPV 16 στον
καρκίνο του
τραχήλου
(Durst)1
1976–77
Ποικιλία των
τύπων του
HPV1
1999
HPV στο 99.7%
των καρκίνων
του τραχήλου 3
(Walboomers)
2006
διαθεσιμότητα
HPV εμβολίων1
1992
Παρασκευή Των VLPS
από L1 ΚΑΙ L2
Where EM = electron microscopy; HPV = human PapillomaVirus; VLP = virus-like particle.
1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.1–10; 2. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cance
from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2:342–350;
3. Walboomers J et al. J Pathol 1999; 189: 12-19.
Στρατηγικές πρόληψης καρκίνου
τραχήλου μήτρας σήμερα
Test Παπανικολάου
Κολποσκοπική διερεύνηση
Κατευθυνόμενες βιοψίες
Θεραπεία προκαρκινικών αλλοιώσεων
Ο ιός HPV αποτελεί παγκοσμίως
απαραίτητο αιτιολογικό παράγοντα για τη
δημιουργία καρκίνου τραχήλου μήτρας
Συχνότητα του DNA του HPV
σε 932 βιοψίες τραχήλου από 22 χώρες:
99,7%
Walboomers, J. Pathol. 189: 12-19, 1999
σχετικός κίνδυνος
150 - 500
10 -15
HPV / καρκίνος τραχήλου
Κάπνισμα / καρκίνος πνεύμονος
Munoz et all 2003
Παράγοντες κινδύνου
που σχετίζονται με την HPV λοίμωξη
Σεξουαλική δραστηριότητα
(chlamydia – HSV)
Ανοσοκαταστολή
(renal transplant – HIV)
Πολυτοκία ( > 5 κυήσεις)
Κάπνισμα
Μακροχρόνια χρήση αντισυλληπτικών
Μετάδοση
λοίμωξης
HPV
μόλυνση
Εμμένουσα
CIN 1
CIN 2
CIN 3
μόλυνση
 τύποι και παραλλαγές HPV
 Πράγοντες ξενιστή:
Γεννετικοί παράγοντες
Ανοσολογικοί παράγοντες
CIS
Διηθητικός
καρκίνος
 Ορμονικοί παράγοντες
Μακρά χρήση αντισυλληπτικών
πολυτοκία
 κάπνισμα
 HSV-2
 Τι είναι ο ιός ;
 Πως μεταδίδεται ;
 Τι προκαλεί ;
Ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων
 Οικογένεια των ανθρώπινων
θηλωμάτων
(PAPPILOMAVIRIDAE)
 > 200 διαφορετικοί γενότυποι
 Υψηλή διατήρηση της
φυλογεννητικότητας
 Κυκλικό γένωμα διπλής έλικας
DNA (7000–8000 ζεύγη βάσεων)
Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human
pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.11–46.
>200 τύποι HPV
Βλεννογόνιοι
~60 τύποι
“high-risk”
 low/high
Δερματικοί
(~40 τύποι)
“low-risk”
grade
τραχηλικές βλάβες
 πρωκτογεννητικούς Ca
Πελματικά, δερματικά
κονδυλώματα
low grade τραχηλικές βλάβες
 γεννητικά κονδυλώματα
 υποτροπιάζοντα αναπνευστικά
θηλώματα (RRP)

Επιδημιολογική κατάταξη
• 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 68 73 82
Υψηλού
κινδύνου
• 26 53 66
• 6 11 40 42 43 44 54 61
70 72 81 CP6108
ΥΚ?
Χαμηλού
κινδύνου
 Δεν εμπλέκονται στο Κ τραχήλου μήτρας.
 Σχετίζονται με το πλακώδες Κ λάρυγγος &
 το σπάνιο σύνδρομο Bushke-Löwenstein του αιδοίου,
του πέους και του ορθού.
Munoz et
all 2003
Οι τύποι 16 & 18 προκαλούν το 70%
των Κ τραχήλου μήτρας
Μετάδοση του ιού
Κυρίως μέσω επαφής των γεννητικών
βλεννογόνων (Γεννητικά -γεννητικά, χέρια –
γενετικά , στοματο-γενετικά)
Περιγεννητικά (μη διεισδυτική επαφή)
Αντικείμενα (π.χ. χειρουργικά γάντια, λαβίδες
βιοψίας)
Κατά τον τοκετό (2,8%)
Η χρήση προφυλακτικού μειώνει την
πιθανότητα μετάδοσης αλλά δεν την εξαλείφει
1. Winer et al. AJE 2003;157:218–226, 2. Giles CMAJ 2003;168:1391.
3. Handsfield. Am J Med 1997;102:16–20, 4. Strauss et al. Sex Trans Infect
2002;78:135–138.
Ποια νοσήματα προκαλούνται
από τον HPV ;
 Ca τραχήλου της μήτρας
 Άλλοι καρκίνοι
γεννητικής χώρας :
 καρκίνος αιδοίου
 καρκίνος κόλπου
 καρκίνος πέους
 καρκίνος πρωκτού
Ca στοματοφάρυγγα
Ca στοματικής
κοιλότητας και λάρυγγα
• Γεννητικά
κονδυλώματα
• Αναπνευστική
Θηλωμάτωση
λάρυγγα
JORRP - Νεανική υποτροπιάζουσα
αναπνευστική θηλωμάτωση
 Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις προέρχονται από περιγεννητική μόλυνση
 Η ανάπτυξη θηλωμάτων του λάρυγγα οδηγεί σε μαζική απόφραξη των
αναπνευστικών οδών
 Υπεύθυνοι κυρίως οι τύποι 6,11
 Μετάδοση από τη μάνα
 Κλινική συμπτωματολογία : συρριγμός - δυσφορία
 Χειρουργική αντιμετώπιση: laser εκτομή υπό γενική αναισθησία
 Συντηρητική θεραπεία με Cidofovir και Interferon
 Σχετικά σπάνια νόσος : 4.3 per 1 00 000 USA - 3.5 per 1 000 000
Denmark
 Εμφανίζεται σε ηλικία 3.8 – 5.5 ετών
 Αρρενες = Θήλεις2
1 Derkay CS ArchOtol Head Neck Surg 1995,
2 Silverberg MJ et al ArchOtol Head Neck Surg 2004
3 Armstrong LR et al ArchOtol Head Neck Surg 1999.
 Ποιος ο μηχανισμός
μόλυνσης του κυττάρου ;
Ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων
E6
Το γονιδίωμα του ιού
κωδικοποιεί :
 πρωτεϊνες πρώϊμες (Ε) και
όψιμες (L), ενώ
 περιλαμβάνει και μη
κωδικοποιούσα ρυθμιστική
περιοχή (LCR).
Προσαρμογή από Swen-Eric Olsson
πρωτεϊνες E (πρώϊμες)
ελέγχουν τη προσκόλληση και
αντιγραφή του DNA του ιού, ενώ έχουν
και τη δυνατότητα να τροποποιούν το
κύκλο ζωής των κυττάρων που
προσβάλλονται.
οι Ε6 & Ε7 κυρίως υπεύθυνες για τη
καρκινογένεση.
πρωτεϊνες L (όψιμες)
πρωτεϊνες του καψιδίου του ιού.
εκφράζονται μόλις πριν από το σχηματισμό & την
απελευθέρωση των ιών.
L1  κύρια δομική πρωτεϊνη που σχηματίζει τα
πενταμερή καψομερίδια,
 συγκεντρώνονται από μόνα τους σχηματίζοντας
σωματίδια που μοιάζουν με τον ιό (VLPs),
 πιθανότατα παρέχει προστασία έναντι μελλοντικής
έκθεσης σε ιό με ίδιο επίτοπο L1.
L2  κρατά το DNA του ιού σταθερό στη θέση του.
VLPs
Εχουν υψηλή
αντιγονικότητα.
Εχουν
τρισδιάστατη
δομή όπως οι
ζώντες ιοί.
 Στερούνται DNA του ιού.
 Δεν μπορούν να
προκαλέσουν λοίμωξη.
 Ούτε να
πολλαπλασιαστούν.

Δεν είναι
καρκινογόνα
Ανεξέλεγκτη έκφραση E6 & Ε7
αυξάνει τον κίνδυνο
καρκινογέννεσης
Πορεία της HPV λοίμωξης
Εξαρτάται από φυσική κατάσταση ιϊκού DNA
CIN I:
Επισωματικό –
αυτόνομα
πολλαπλασιαζόμενο
CIN IΙΙ:
Ενσωματώνεται γραμμικά
στο ανθρώπινο
χρωμοσωμικό DNA
Ανοσολογική
απάντηση HPV
λοίμωξης
επίκτητη
(Ειδική)
ΧΥΜΙΚΗ
 B κύτταρα
 Αb
 TH2 κύτταρα
 IL–4, 5, 13
 Παραγωγή
B κύτταρα μνήμης
Προστασία
από
μελλοντική
μόλυνση
Ανοσολογική
απάντηση HPV
λοίμωξης
επίκτητη
(Ειδική)
ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ
 T λεμφοκύτταρα
 TH1 κύτταρα
 IL–2, 12
 IFN
 Ενεργοποίηση CTL
 Ενεργοποίηση B κυττάρων
 Καταστροφή μολυσμένων κυττάρων
Πορεία της λοίμωξης
Μετά τη πρωταρχική είσοδο του ιού :
Ο ιός παραμένει σε λανθάνουσα μορφή
(υποκλινική μορφή)
Δημιουργία κυτταρολογικών ανωμαλιών
διαγνωστικών της HPV λοίμωξης
Χρόνια λοίμωξη και ανάπτυξη δυσπλασίας
Κλινική αντιμετώπιση
Οπτική εκτίμηση
- κολποσκόπηση
- παρεμφερείς τεχνικές
Μικροσκοπική εκτίμηση
- κυτταρολογία
- ιστολογία
Μοριακή εκτίμηση
- HPV DNA tests
- ορολογικές αντιδράσεις
4 κύριες μέθοδοι για ανίχνευση της
μόλυνσης του HPV
Ανοσοϊστοχημεία
Μέθοδοι Υβριδισμού
● Ιϊκά αντιγόνα
● Ιϊκό γεννητικό υλικό
Αλυσιδωτή αντίδραση
πολυμεράσης (PCR)
Oρός
● Ιϊκό γενετικό υλικό
● Παραγωγή αντισωμάτων μετά
την μόλυνση από τον ιό
1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley &
Sons, Chichester; 2000. p.89–115.
Πώς αντιμετωπίζουμε
την HPV λοίμωξη ?
Δεν υπάρχει θεραπεία για τον ιό HPV
Πρόληψη δυνατή μόνο μέσω συστημάτων
πληθυσμιακού ελέγχου
 υψηλό κόστος και ανησυχία γυναικών
 κάλυψη γυναικείου πληθυσμού όχι ικανοποιητική
ακόμη και σε ανεπτυγμένες χώρες
 κάλυψη ανύπαρκτη σε πτωχότερες χώρες με υψηλή
συχνότητα καρκίνου τραχήλου μήτρας
 screening όχι αποτελεσματικό σε νέες γυναίκες
με αδενοκαρκίνωμα τραχήλου μήτρας
HPV εμβόλιο
Το ιστορικό μιας πετυχημένης και επίμονης
επιστημονικής προσπάθειας
1983
Ο HPV-16 αναγνωρίζεται σαν ο κύριο αιτιολογικός
παράγων του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
1999
Δημιουργία ιόμορφων σωματιδίων (VLP) στο
εργαστήριο
2002
Η πρώτη επιτυχής παραγωγή εμβολίων έναντι του
ιού HPV-16
Ποιοί είναι οι κύριοι λόγοι που στηρίζουν
την εισαγωγή ενός HPV εμβολίου;
Ο καρκίνος του τραχήλου αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα
υγείας το οποίο είναι δύσκολο να ελεγχθεί, ιδιαίτερα στις
λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες.
Στην Ευρώπη, η θνητότητα έχει μειωθεί στις περισσότερες
χώρες, ιδιαίτερα μετά την εισαγωγή των προγραμμάτων
μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου, αλλά τα ποσοστά της νόσου
τείνουν να δημιουργήσουν πλατώ σε ορισμένες χώρες και να
αυξηθούν σε άλλες.
Σε ορισμένες χώρες έχει αναφερθεί αύξηση του
αδενοκαρκινώματος
Τα γεννητικά κονδυλώματα είναι πολύ συχνά τόσο στις γυναίκες
όσο και στους άνδρες και η συχνότητα εμφάνισης τους συνεχώς
αυξάνεται.
HPV εμβόλια
Προληπτικό εμβόλιο
για την πρόληψη
μόλυνσης από HPV
 Στοχεύουν στις L1
πρωτείνες
Θεραπευτικά
εμβόλια για την
εγκατεστημένη
HPV μόλυνση
 Στοχεύουν στις
E6 & E7 πρωτείνες
1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57–66. 2. Roden and Wu.
Expert Rev Vaccines 2003;2:495–516.
Στην Ευρώπη έχουμε σήμερα δύο
προφυλακτικά HPV-VLP εμβόλια
Τετραδύναμο VLP-L1
9, 11, 16, 18
Διδύναμο VLP-L1
16, 18
Η μάχη κατά του καρκίνου του
τραχήλου μήτρας αλλάζει...
από:
Πρώιμη ανίχνευση
(κυτταρολογικό
screening)
 θεραπεία
 Δευτερογενή
πρόληψη
Σε :
Πρωτογενή πρόληψη
εμβολιασμός
&
Δευτερογενή πρόληψη
Screening
Κατά τη διάρκεια της κύησης
 Η έναρξη του εμβολιασμού μετά την ολοκλήρωση
της κύησης.
 Αν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη μετά την έναρξη του
εμβολιασμού, οι υπόλοιπες δόσεις καθυστερούν
για μετά τον τοκετό.
 Αν μία δόση χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της
κύησης δεν υπάρχει ένδειξη επέμβασης. Το
γεγονός όμως θα πρέπει να αναφερθεί.
HPV & Τοκετός
Η άμεση μετάδοση του ιού κατά το τοκετό
από την έγκυο με HPV μόλυνση του
γεννητικού σωλήνα είναι δυνατή
Η μετάδοση αφορά κυρίως στα χαμηλού
κινδύνου στελέχη του ιού και στις μητέρες
με εμφανείς κονδυλωματώδεις αλλοιώσεις
Τα ποσοστά μετάδοσης μικρά
Δεν δικαιολογείται η διενέργεια καισαρικής
τομής