Transcript 药物安全性评价

实验 13
药物的安全性评价及半数致
死量的测定
【临床病例】
患者，女，54岁，农民。之前因不易入睡，每天睡前口
服0.1g司可巴比妥帮助入睡。现因吞服司可巴比妥约50g
2h后，被家人送往医院抢救。查体：血压 115/70mmHg,
呼吸浅慢，不规律，意识不清，双侧瞳孔缩小，对光反应
迟钝，压眶无反应，口唇发紫，心音低钝，律齐，心率
100次/min，两肺湿啰音，体检过程中病人突然呼吸骤停，
行气管插管，配合呼吸机人工呼吸，同时正压给氧，大量
温盐水反复洗胃，至洗胃液澄清为止，美解眠150mg, 回
苏灵16mg交替静脉滴注，5%碳酸氢钠注射液250ml静脉
滴注，间断给予20%甘露醇注射液及呋塞米注射液20mg
静注，并予以地塞米松注射液30mg，能量合剂及脑复康、
维生素C等，应用广谱抗生素预防感染。抢救6h后，病人
自主呼吸恢复，住院期间补钾监测尿量，10天后痊愈出院。
【分析与思考题】
• 1.患者服用司可巴比妥约50g后发生了哪些
不良反应？
【分析与思考题】
• 2.造成这种不良反应的原因是什么？属于那
种不良反应？
【分析与思考题】
• 3. 药物的不良反应主要包括哪些类型？
• 副反应，毒性反应，后遗效应，停药反应，变态反应，
特异质反应等
【分析与思考题】
4. 镇静催眠药司可巴比妥正常给药剂量是每
天睡前0.1g，是比较安全的，那么如何评
价药物的安全性？指标有哪些？
•
半数致死量测定原理
质反应
（1）半数有效量（median effective dose, ED50）
半数致死量（median lethal dose, LD50）
（2）药物安全性评价：
治疗指数（therapeutic index，TI）
治疗指数与药物安全性评价
治疗剂量
中毒剂量
100
反应百分率(%)
80
60
40
20
0
1
10
B药ED95＝LD10
A药
100
1000
log [D]
B药
【分析与思考题】
• 5. 测定LD50的意义是什么？
•
• 6. 为何选择测定LD50作为衡量药物毒
性大小的指标？
【分析与思考题】
• 7.如何测定药物的LD50？有哪些方法？
优缺点是什么？
• 8. 如何设计实验测定药物的LD50？注意事
项有哪些？
急性毒性实验方法
•
•
•
•
•
霍恩（Horn）法
寇氏（Korbor）法
概率单位-对数图解法
Bliss法
序贯法
实验试剂及器材
试剂：
器材：
0.01% 硝酸士的宁
1、天平
2、注射器（1ml）
实验动物：
小白鼠 18-24g
3、大镊子
4、量筒
目的及原理：
• 了解药物半数致死量测定的原理、
方法及意义
• 熟练掌握小鼠捉拿及给药方法
半数致死量测定方法及意义
优点
分组实验法
序贯实验法
设计严谨、精确
性好、可获得较
多参数
较快评价、
动物数少
缺点
步骤繁琐、
计算复杂、
动物数较多
粗略评价、
精确性差
实验步骤：
1、预实验：探索药物剂量范围，确定100%
及0%致死量（Dmax及Dmin），分组确定
正式实验剂量。
2、正式实验：
（1）拟定实验剂量：组间对数剂量等差
值为0.05。换算给药剂量：
eg. 0.01%硝酸士的宁溶液，给药剂
量2.00mg/kg，注射剂量为？ml/10g。
实验步骤：
（2）每组取12只小鼠，随机选取一只称重，
从1.26mg/kg给药剂量腹腔注射给药。
（3）观察、记录结果：10min之内，小鼠死
亡记为（+），存活，记为（-）。下一只
小鼠给药剂量根据前一只结果确定。
实验步骤：
（4）确定1号鼠：以结果出现质的变化的
鼠为1号鼠，依次为2#、3#……，第10号小
鼠不需要给药。
（5）统计公式：
LD50 = log-1（∑C/ ∑ T）
实验步骤：
剂量
对数
剂量
注
射
剂
量
D
X
ml/k
g
2.00
0.30
0.2
1.78
0.25
0.17
8
1.59
0.20
0.15
9
1.41
0.15
0.14
1
1.26
0.10
0.12
6
1.12
0.05
0.11
（mg/k
g)
实验结果
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
组内动
物数
C
t
t*x
注意事项：
1、准确：称量体重准确、
抽取药液准确、
注射操作准确
2、小鼠捉拿注意熟练掌握，避免抓伤咬伤。