Transcript 第一节工艺路线的设计方法

第二章
化学制药工艺路线的选择
主讲人：胡世文

第一节 工艺路线的设计方法

第二节 工艺路线选择依据

第三节 工艺路线的改造途径
概 述





全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工
原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化
学改造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成
途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称
为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高
低的尺度。
概 述
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物
的路线要简短；
 2）需要的原辅材料少而易得，量足；
 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；
 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；
 5）设备要求不苛刻；
 6）三废少，易于治理
 7）操作简便，经分离易于达到药用标准；
 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

概 述
药物生产工艺路线设计与选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资
料的调查和研究工作。
 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切
实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠
来源的技术路线。
 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条
技术路线的对比试验）

第一节 工艺路线的设计方法
药物工艺路线设计的基本内容

主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，
研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适
合其生产的工艺路线。
第一节 工艺路线的设计方法

意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于
它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因
此需要全合成或半合成。
 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价
值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与
工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，
尽快进入规模生产。
 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或
原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺
路线上改进与革新。

第一节 工艺路线的设计方法

药物结构的剖析


在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药
物的化学结构入手，然后根据其结构特点，
采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：

1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功
能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位
置同主环或基本骨架连接。
第一节 工艺路线的设计方法
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易
拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路
线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的
连接部位。
 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
 4）功能基的引入、变换、消除与保护；
 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合
成等。

第一节 工艺路线的设计方法
布洛芬
CH 3
H 3C
CH
H 3C
酮基布洛芬
H 3C
C COOH
H
H
C COOH
共同化学结构
特点为2位芳香
基取代丙酸
O
奈普生
CH 3
C COOH
H
CH3 O
苯氧布洛芬钙
O
CH 3
苯丙酸类抗炎药
Ca
C COO H
2
2＋
H2 O
第一节 工艺路线的设计方法

化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。
在用降解法测定化学结构时，某个降解产物
很可能被考虑作为该药物的关键中间体。

近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐
步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行
合理的药物设计很有帮助。

合成子（synthon），合成砌块等概念。

药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应
法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、
光学异构体拆分法等。
第一节 工艺路线的设计方法

一、追溯求源法
1、定义：从药物分子的化学结构出发，将其化
学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的
方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个
结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得
到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原
料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的
部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接
部位。

追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C
键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物
时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想
到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合
成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与
乙烯通过Diels-Alder反应得到。
OH
+
第一节 工艺路线的设计方法
二、分子对称法
1、有许多具有分子对称性的药物可用分子中相
同两个部分进行合成。
例1
雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
C2H5
HO
OH
C2H5
ÒÑÏ© ´Æ·Ó
HO
H
C
H
C
C2H5 C2H5
ÒÑÍé ´Æ·Ó
OH
第一节 工艺路线的设计方法
三、类型反应法
指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、
转换。保护的合成反应单元。
 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用
此种方法进行设计。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷
通过烷基化反应形成。
Cl
Cl
C6H5
C6H5
N
Cl + HN
N
C6H5
N
C6H5
ÁÚÂȱ½»ù¶þ±½»ùÂȼ×Íé
2-5
ßäßò
第一节 工艺路线的设计方法
四、模拟类推法
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构
只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来
进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。
故也称文献归纳法。
如祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素都属于二氢黄酮类化合物。
CH3
HO
O
H3C
OH
O
¶Å ¾é ËØ R£½H
×Ï»¨¶Å¾éËØ R£½CH3
OR
在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，
还必需和已有的方法对比，并注意对比类似
化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的
要点在于类比和对有关化学反应的了解。
如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙
沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。
O
COOH
F
HN
N
O
N
HN
N
C2H5
ŵ·ú ɳÐÇ
COOH
F
»· ±ûɳÐÇ
N
第二节 工艺路线选择依据

一、原辅材料的来源
选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用
的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，是
否有毒、易燃、易爆等
 其基本要求是利用率高、价廉易得。


利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；
第二节 工艺路线选择依据
二、反应条件和操作方式
平顶型反应：易控制、易实现、副反应少
 尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多

收
率
收
率
最佳反应条件
最佳反应条件
易操作性
第二节 工艺路线选择依据
直线型装配方式
A
B
C
A-B
等等
A-B-C
由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，
总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的
直线方式，必须要求大量的起始原料A。
汇聚型装配方式
A, B, C
A-B-C
D, E, F
G, H, I, J
D-E-F
G-H-I-J
D-E-F-G-H-I-J
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
第二节 工艺路线选择依据
A
90%
B
90%
C
90%
D
90%
E
90%
F
90%
总收率47.8％
A
90%
B
90%
C
90%
D
90%
E
90%
F
90%
总收率53.1％
G
H
G
90%
H
第二节 工艺路线选择依据
三、单元反应的次序安排
从收率的角度看，收率低的单元反应在前，收率
高的放在后面。
 价格贵的原料放在最后使用。
 具体情况具体分析
 目的是提高产品质量，降低成本。

四、技术条件和设备要求
五、安全生产与环境保护
第三节 工艺路线的改造途径
一、更换原辅料，改善工艺条件
因地制宜，提高收率，降低成本
 替换易燃易爆溶剂
 选用高效催化剂
 …………

第三节 工艺路线的改造途径
二、修改合成路线，缩短反应步骤
修改合成路线，避免副产物
 缩短反应步骤

直线型汇聚型
 一勺烩或一锅煮

第三节 工艺路线的改造途径
三、改进操作方法，减少产品损失

改进分离纯化工艺
四、采用新技术、新反应