Transcript Les Anticholinergiques Mécanisme d`action

Les anti-asthmatiques
Traitement chronique et
Traitement de la crise
Introduction
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Asthme = maladie inflammatoire chronique des bronches qui
entraîne un bronchospasme aigu et une dyspnée
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Caractérisé par la survenue de crises
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Une des pathologies chroniques les plus communes
En augmentation chez les enfants et les adultes jeunes
Mortalité: 1500 à 2500 cas annuels en France
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Causes:
– réaction d’hypersensibilité à un allergène
– Infection respiratoire virale
– Hypersensibilité bronchique non-spécifique
Signes cliniques
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Caractéristiques de la crise: dyspnée, oppression thoracique et
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sifflements, accès de toux
Anxiété, agitation
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Signes de gravité: cyanose, hypercapnie (sueurs), augmentation de la
 asthme aigu
fréquence cardiaque
 asthme aigu grave
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Classification de l’asthme:
En fonction:
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DEP: débit expiratoire de pointe
VEMS: volume expiratoire minimum par seconde
Fréquences des crises
Fréquence d’utilisation des béta-2 stimulants inhalés d’action brève
-
Intermittent
Persistant léger
Persistant modéré
Persistant sévère
Physiopathologie
• Inflammation: œdème et infiltration de cellules inflammatoires
– Épaississement de la muqueuse
– Hypersécrétion de mucus, épais et visqueux
entretien de la survenue de nouvelles crises
• Contraction des muscles lisses de la paroi des voies respiratoires
– Hyperactivité cholinergique
– Limitée par l’activation des R b2-adrénergiques
provoque l’insuffisance respiratoire
 Stratégie thérapeutique :
Anti-inflammatoires
Bronchodilatateurs
Les traitements anti-asthmatiques
Corticoides
inhalés
Cromones
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Éviction
des allergènes

ATP
AMPc

Agonistes
b2-adrénergiques
Tonus bronchique
PDE
-
AMP
Theophylline
Methylxanthines
Montelukast
-
Inflammation
Bronchodilatation
AC
Antileukotriènes
-
bronchoconstriction

Adénosine
-

ACh
Anticholinergiques
muscariniques
Les agonistes b2-adrénergiques
• Mécanisme d’action:
– Relâchement du muscle lisse bronchique: action la mieux caractérisée
– Inhibition de la libération mastocytaire de substances bronchoconstrictrices
– Augmentation du transport muco-ciliaire
Les agonistes b2-adrénergiques
Salbutamol, Salmétérol, Terbutaline, Formoterol
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Pharmacocinétique
• Administration pulmonaire
(aérosol-doseur avec ou sans chambre d’inhalation, nébuliseur)
- Action quasi-immédiate (5 min), durée d’action 4 à 8 h
– Résorption infime, taux plasmatiques négligeables
=> limitations des effets secondaires
=> association à un corticoïde dans la même forme galénique
• Administration orale: Formes à libération prolongée
-
durée d’action 4 à 6 h pour terbutaline LP, 24h pour bambutérol LP
• Formes injectables
– Administration IV,SC,IM: action en moins de 30 min
– durée d’action 4 à 8 h
= Après passage systémique: conjugaison hépatique, élimination urinaire de
produits actifs et inactifs
Les agonistes b2-adrénergiques
Choix de la molécule en fonction du délais et de la durée d’action
• courte durée d’action (T½ de 2 à 3 h),
rapidité d’action
salbutamol: Ventoline
terbutaline: Bricanyl
fénotérol: Berotec
• longue durée d’action (15h) (longue chaîne latérale lipophile) :
long délai d’action:
= préventifs
salmétérol : Serevent
bambutérol :Oxeol
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délai plus court:
•
formotérol : Foradil
Les agonistes b2-adrénergiques
• Indications:
– Traitement de l’asthme intermittent: b2 d’action brève
inhalation à la demande < 1 fois par semaine
– Traitement de l’asthme persistant léger, modéré et sévère:
Traitement de fond: formes orales ou b2 d’action prolongé en inhalation,
en association avec un autre traitement de fond (corticoide, théophylline, cromone).
Traitement des symptômes: b2 inhalé d’action brève
- Traitement des crises d’asthme aigu grave:
En ambulatoire: b2-adrénergiques (sc ou nébulisateur) + corticoïdes (IV)
A l’hôpital: b2-adrénergiques injectables ( + corticoïdes + oxygène + anticholinergique)
Les agonistes b2-adrénergiques
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Effets indésirables:
– Exceptionnels par voie inhalée: avantage majeure de cette voie
– Très rares avec les formes à libération prolongée:
– Plus fréquents avec les voies systémiques formes injectables:
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Nervosité, tremblements, céphalées, vertiges
Palpitations, tachycardie (action cardiaque ou tachycardie réflexe à la VD)
Crampes musculaires douloureuses
Effets métaboliques: hypokaliémie, hyperglycémie
Désensibilisation, en cas d’utilisation prolongée
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Contre-indications: (formes LP et injectables)
– IDM, Angor instable, insuffisance coronarienne
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Associations déconseillées: antihypertenseur b-bloquant
•
Association possible avec précautions: anti-diabétiques et agoniste b injectable
Les Anticholinergiques
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Mécanisme d’action:
Bromure d’ipatropium: Atrovent
Bromure d’oxytropium: Tersigat
Antagonisme des récepteurs muscariniques, prédominants au niveau des voies
aériennes de gros calibre
 efficaces sur la bronchoconstriction induite par des stimuli irritants
 diminuent la sécrétion de mucus
= non sélectifs de sous-types de récepteurs  limitation d’efficacité
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Pharmacocinétique: administration pulmonaire
Résorption faible
Excrétion urinaire
½ vie: 3.5 heures
Effet maximum en 30 min avec une durée d’action de 5 h
•
Indications:
Traitement de fond de l’asthme persistant (+/-association)
Traitement de la crise aiguë grave, en association
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Effets secondaires rares: bouche sèche et irritation pharyngée
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Grossesse: utilisation déconseillée au 1er trimestre
Allaitement déconseillée
Les corticoïdes
Molécules : béclométasone, dexaméthasone, budésonide.
Mécanisme d’action:
 médiateurs de l’inflammation (prostaglandines,
leucotriènes) et inhibition de la production de cytokines
Formes inhalés ou injectables (dans les formes sévères)
Technique d’inhalation :
aérosol-doseur avec ou sans chambre
d’inhalation, inhalateur de poudre
Devenir: dépend de la coordination pression/inhalation
diskhaler : l’inspiration déclenche le départ de la poudre
80 % sur l’oropharynx
10 % sur le plastique
10 % sur les bronches
1 % passage systémique
Métabolisme hépatique
½ vie inférieure à la durée d’action
Les corticoïdes
Effets indésirables : minimes avec la forme inhalée
Locaux : raucité de la voix, candidose buccale
⇒ Prévention par rinçage de la bouche, chambre d’inhalation
Systémiques : mal évalués < voie générale
ostéoporose, retard de croissance (surveiller la courbe de croissance chez l’enfant
sous traitement chronique)
inhibition axe corticotrope possible si > 1500 µg/j adulte, 400 µg enfant
Indications:
• Traitement de fond de l’asthme persistant (formes inhalées)
(si utilisation de beta-stimulant plus de 1 fois par semaine)
• Traitement de la crise sévère (voie parentérale)
Contre-indications:
• Ulcère gastro-duodénal évolutif non traité
• A éviter au premier trimestre de grossesse
Les antileukotriènes
Montelukast
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Anti-inflammatoire:
Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes.
leucotriènes: impliqués dans la bronchoconstriction, la secret ion de mucus
et l’œdème de la paroi respiratoire
•
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Voie orale
Pharmacocinétique:
– Résorption digestive rapide
– Métabolisme hépatique, élimination bilio-fécale
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Indications
– Traitement de fond de l’asthme persistant léger
– Traitement préventif de l’asthme d’effort
Les methylxanthines
Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline
Mécanisme d’action:
Inhibition de la phosphosdiestérase IV, isoenzyme prédominante dans les cellules
inflammatoires: AMPc
= Bronchodilatateur et anti-inflammatoire à faible dose
+ renforcement de la contractilité du diaphragme, stimulation
respiratoire
•
Formes d’administration orale,rectale, injectable (rare)
•
Pharmacocinétique:
–
–
–
–
Biodisponibilité: 100%
Forme à libération normale: pic sanguin en 1 à 2 heures
Forme à libération prolongée: Cmax de 4 à 6 heures
Métabolisme hépatique
Faible marge thérapeutique : Concentration plasmatique corrélée à l’efficacité
(8 à 20 mg/l) et à la toxicité (> 20 mg/l)
Les methylxanthines
Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline
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Effets secondaires:dose-dépendants (faible marge thérapeutique)
– Excitation, nervosité
– Tachycardie, nausées, vomissements
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Nombreuses interactions médicamenteuses
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CI: enfant de moins de 30 mois
•
Indications:
Traitement de fond de l’asthme persistant (+/- association)
Cromoglycate de sodium et Nedocromil
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« stabilisant des mastocytes » : Inhibition de la synthèse et de la
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Utilisation locale (Nébulisateur-doseur, ou aérosol) ou orale
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Effets secondaires (mineurs, au site de dépôt):
libération des médiateurs de l’inflammation (bronchoconstricteurs, proinflammatoires,chimiotactiques)
– Irritation de la gorge, toux, sécheresse buccale
– Dermatose réversible
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Indications: de moins en moins utilisés depuis l’utilisation des corticoïdes par voie
inhalée
– Traitement continu de l’asthme persistant léger
– Traitement préventif de l’asthme d’effort
Cromoglycate de sodium : Lomudal
Nédocromil : Tilade
Stratégie thérapeutique
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Traitement préventif de l’asthme d’effort:
Agoniste b2 d’action brève, Cromone ou antileukotriène
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Traitement de l’asthme intermittent
Agoniste b2 d’action brève
- En fonction des besoins, moins d’une fois par semaine
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Traitement de l’asthme persistant léger
Traitement de fond: corticoïde inhalé, théophylline, cromone ou antileukotriène.
Si nécessaire:
Associer: Agoniste b2 d’action prolongé ou théophylline à libération prolongée
Traitement des symptômes: b2 inhalé d’action brève
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Traitement de l’asthme persistant modéré
Traitement de fond: corticoïde inhalé + Agoniste b2 d’action prolongé ou
théophylline à libération prolongée
Traitement des symptômes: b2 inhalé d’action brève
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Traitement de l’asthme persistant sévère
Idem persistant léger + corticoïde oral au long cours
Stratégie thérapeutique
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Traitement des crises d’asthme aigu grave:
En ambulatoire:
b2-adrénergiques (nébulisateur ou SC) + corticoïdes (IV)
A l’hôpital:
b2-adrénergiques injectables + corticoïdes IV + oxygène + anticholinergique en
nébulisation