Transcript Hepatitis Virales_Hepatólogo Tratamiento Hepatits C

CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES
SoMaMFyC
Madrid, 20-21 de octubre de 2011
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
Javier García-Samaniego
Unidad de Hepatología
Hospital Carlos III. CIBERehd
Madrid
Objetivos del tratamiento
• Objetivo primario =
curar
• Eliminar el virus1
• Detener la progresión
(necrosis/fibrosis)
• Aliviar los síntomas
Objetivos secundarios
•
•
•
•
Reducir la progresión de la fibrosis1
Reducir la evolución a cirrosis2
Evitar descompensaciones
Evitar el CHC2
1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).
Hepatitis C differs from HIV and HBV
No long-term or latent reservoir
HBV
HIV
HCV
Viral RNA
cccDNA
Proviral DNA
Host DNA
TREATMENT
Long-term suppression of
viral replication
TREATMENT
Long-term
suppression of viral
replication2,3
TREATMENT
Viral Eradication = Cure
Evolución del tratamiento de la hepatitis C
Descubrimiento del genoma del VHC
Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem
durante 24 o 48 sem. Resultados pobres
La combinación IFN + RBV mejora la respuesta
Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia
Peg-IFN alfa más RBV terapia de referencia
Terapia basada en la respuesta viral
Desarrollo de nuevos antivirales:
terapia triple
1989
2011
Evolución de la tasa de respuesta
RVS (%)
Todos los genotipos
100
90
80
70
60
50
40
30
19%
20
6%
10
0
1997
24 s1
1998
48 sem2
IFN
IFN + RBV
Peg-IFN-2b (12KD)
Peg-IFN-2b (12KD) + RBV
Peg-IFN -2a
Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV
66%
41%
54%
56%
20015
20026
39%
23%
19981,2
20003
20014
20057
1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426
3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet
2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
Respuesta virológica:
definiciones
• Respuesta fin de tratamiento (RFT)
• Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24
semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para
genotipo 1 del VHC)
• Respuesta virológica sostenida (RVS)
• Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento
(24 semanas después de terminado el tratamiento)
• No respuesta
• Disminución de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARNVHC (+) en el 6º mes de tratamiento
• Recaída
• ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo
positivo durante el período de seguimiento
Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.
Interferones Pegilados
• El polietilenglicol es un polímero inerte que protege a la
molécula de interferón del ataque por enzimas
proteolíticas, alargando la vida media.
• Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el
peginterferón alfa-2a y el alfa-2b.
• El peginterferón alfa-2a tiene mayor peso molecular.
Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa.
• El peginterferón alfa-2b presenta una cadena de PG lineal
de 12 KDa.
Proposed Mechanisms of Action of
Ribavirin
1
TH1
RBV
TH2
CTL
RBV
IMPDH
IMP
GMP
RMP
2
GTP
RDP
2
RTP
3
RdRp
HCV RNA Replication
1) Immune modulator which enhances IFN activity
2) Blocks key enzymes necessary for HCV replication
3) Mutagenic action (creates defective viruses)
Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42.
Factores basales que influyen sobre la
respuesta al tratamiento con PEG + Riba
 Virales (genotipo, título de RNA VHC, diversidad
de las cuasiespecies)
 Genéticos (raza, polimorfismo IL28B)
 Huésped
 Grado de fibrosis
 IMC & insulín resistencia
 Alcohol
 Sexo
 Edad
La duración recomendada del tratamiento
en genotipo 1 es un año (48 semanas)
SVR (%)
PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
52%
42%
41%
101
118
250
24-DB
24-DS
48-DB
29%
n=
DB = RBV 800 mg/día
DS= RBV 1000–1200 mg/día
271
48-DS
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
La mayoría de los pacientes
son difíciles de curar
Genotipos 2, 3
Genotipos 4, 5, 6
4%
4%
22%
22%
74% 74%
Genotipo 1
Alter et al. N Engl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.
New predictors: Genetic markers associated with
SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients*
Whites (n = 871)
Blacks (n = 191)
Factor Associated With SVR
Hispanics (n = 75)
Odds Ratio (95% CI)
7.3
IL28B rs12979860
genotype (CC vs TT)
4.2
3.0
6.1
Baseline HCV RNA
(< vs ≥ 600,000 IU/mL)
5.1
1.1
5.6
Baseline fibrosis
(METAVIR F0-F2 vs F3F4)
2.4
4.1
0.1
*Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401.
1.0
10.0
Genetics Predict Response: IL28B C/C
Associated With Higher SVR Rate in Gt 1
100
90
P = 1.06 x 10-25
P = 2.06 x 10-3
P = 4.39 x 10-3
P = 1.37 x 10-28
14
186
80
SVR (%)
70
60
50
40
30
20
10
n = 102 433 336
70
91
30
35
26
559 392
T/T T/C C/C
T/T T/C C/C
T/T T/C C/C
T/T T/C C/C
EuropeanAmericans
AfricanAmericans
Hispanics
Combined
0
Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401.
EASL 2011 HCV Guidelines:
PegIFN/RBV Regimens
Genotype 1/4
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
180 µg
1.5 µg/kg
RBV dose (daily)
15 mg/kg
15 mg/kg
Planned duration*
48 wks
48 wks
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly)
180 µg
1.5 µg/kg
RBV dose (daily)
800 mg
800 mg
15 mg/kg
15 mg/kg
24 wks
24 wks
PegIFN dose (weekly)
Genotype 2/3
 If low responsiveness
anticipated
Planned duration†
*24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who
achieve RVR.
†12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR.
Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].
New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011
• 36 Drugs
• 15 Protease Inhibitors
• 10 Polymerase Inhibitors
• 9 Other
• 240 Abstracts
Select DAAs in Clinical Development
Phase I
Phase II
Phase III
Protease Inhibitors
ABT-450
ACH-1625
GS 9451
MK-5172
VX-985
BMS-650032
CTS-1027
Danoprevir
GS 9256
IDX320
Vaniprevir
BI 201335
Boceprevir (approved)
Telaprevir (approved)
TMC435
Nonnucleoside
polymerase inhibitors
BI 207127
IDX375
ABT-333
ABT-072
ANA598
BMS-791325
Filibuvir
Tegobuvir
VX-759
VX-222
Nucleoside polymerase
inhibitors
NS5A inhibitors
IDX184
PSI-7977
RG7128-Mericitabine
A-831
PPI-461
BMS-790052
BMS-824393
CF102
Anti-HCV drugs in development
Pre Clinic
Cyclo sporine analogue
SCY-635 (Scynexis)
Cyclo sporine analogue
Alisporivir (Novartis)
Cyclo sporine analogue
NIM-811 ( Novartis)
Entree inhibitor
PRO-206 (Progenics)
Cyclo sporine analogue
JTK-652 (Amsterdam)
TLR agonist
ANA 773 (Anadys)
Cyclo sporine analogue
EP-CyP282 (Enanta)
Phase I
Phase II
Phase III
Tratamiento de la hepatitis C
• Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba)
• Nuevos tratamientos
– Standard of care en 2012 para pacientes con
genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o
Boceprevir
• Naïves
• No respondedores
Direct-Acting Antivirals (DAA)
Main Findings
• Potent viral suppression
• Increased SVR rates in Gt 1
• Reduced treatment duration for many
treatment-naïve patients
Hepatitis C: escenario en 2011
•
•
•
•
Aprobación de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir
Amplia utilización de estos medicamentos en la UE y EE UU
Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientes naïves G1
Problemas potenciales con el uso de estos nuevos fármacos:
– Selección adecuada de los pacientes
– Control y monitorización inapropiados
– Manejo de los efectos adversos
– Resistencias
RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS
ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C
•
•
El tratamiento actual con PEG-interferón (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz
en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 (G1)1–3.
La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la
proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los
estudios de fase III:
– 69–75% RVS con telaprevir4,5
– 63–66% RVS con boceprevir6
•
Telaprevir y boceprevir después de finalizar su desarrollo clínico en pacientes
naïve y no respondedores (NR) han obtenido la aprobación de la FDA y la EMA
para el tratamiento de la hepatitis C de G1:
– Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR).
– Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR).
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al
NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17.
RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS
ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C
• La tasa de RVS en pacientes con fracaso al
tratamiento previo oscila entre 29%-88%
dependiendo del tipo de respuesta al
tratamiento previo con pegIFN/RBV
• Los nuevos retos en la era de los IPs son:
– Resistencias
– Manejo de los efectos adversos: anemia, rash
PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA
EN EL TRATAMIENTO
IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y
DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C
• A mayor tiempo de infección menos probabilidad de
respuesta viral sostenida (RVS)
Respuesta viral sostenida en función de la edad del paciente.
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
• Colaboración con el hepatólogo en el
tratamiento de los efectos adversos.
• Mayor apoyo al paciente: fácil acceso a la
consulta.
• Mayor adherencia al tratamiento: mayores
tasas de respuesta.
Efectos secundarios del tratamiento con IFN
• Síndrome gripal
– Cefalea
– Fatiga o astenia
– Mialgia, artralgia
– Fiebre, escalofríos
• Alopecia
• Reacción en el punto de
inyección
• Leucotrombopenia
• Anorexia
• Alteraciones tiroideas
• Náuseas
• Autoinmunidad
• Diarrea
• Hipertrigliceridemia
• Síntomas psiquiátricos
– Depresión
– Insomnio
– Labilidad emocional
• Manifestaciones oculares
SÍNDROME PSEUDOGRIPAL
• Se presenta en alrededor de la mitad de los
pacientes
• Más intenso tras la inyección de la primera dosis,
tiende a disminuir con la administración
continuada de IFN
• Se caracteriza por la aparición de:
– Escalofríos
– Fiebre o febrícula
– Artralgias y mialgias
– Cefalea
MANEJO DEL SÍNDROME
PSEUDOGRIPAL
• Ingesta adecuada de líquidos
• Administración de ibuprofeno/paracetamol
• Analgésicos antimigrañosos en el caso de cefaleas
persistentes e intensas
• Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20%
de los pacientes)
• Estudio radiológico para descartar neumonitis, en
casos de tos productiva o asociada con fiebre y
auscultación patológica
EFECTOS ADV. PSIQUIÁTRICOS
• El tratamiento con interferón pegilado puede
desencadenar o agudizar un cuadro depresivo
hasta en el 20-30% de los pacientes tratados.
• Es el primer motivo de abandono del tratamiento
antiviral.
• El control de la depresión debe comenzar antes
del inicio del tratamiento.
MANEJO DE LOS EFECTOS
ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS
• Pacientes con depresión previa o reciente leve y
aquellos con riesgo de padecerla:
– Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6
semanas antes de iniciar la terapia con interferón
pegilado y ribavirina
• Pacientes con depresión durante el tratamiento:
– Detección precoz + antidepresivos: alivian el problema y
permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis
– Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses
después de terminar el tratamiento con peg-interferón
– La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 612 meses siguientes
¿Podremos curar la hepatitis C
sin IFN?
IFN
RBV
DAA
RBV?
DAA
IFN
RBV
Hepatitis víricas B y C: cribado y derivación:
ATENCIÓN PRIMARIA
CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO:
-Usuarios de drogas vía parenteral (activos/
pasivos)
-Transfusiones, cirugía o receptores F. de
coagulación antes de 1990.
Elevación crónica de
transaminasas (> de 6
meses)
-Relaciones sexuales de riesgo.
-Personas procedentes de países endémicos de
infección por VHB/VHC.
- Personas con tatuajes/piercings.
SI POSITIVO
SI POSITIVO
Serología VHB y/o VHC
Si POSITIVO
Derivar al Hospital Carlos III
Servicio de Aparato Digestivo
“Estudio del paciente”
Derivar al Hospital Carlos III:
SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO
IMPORTANTE:
Indicar en la hoja de derivación que es un paciente con HEPATITIS B o
C.
COMO DERIVAR:
Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el
mostrador de admisión de consultas externas del Hospital Carlos III.
Teléfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639
Pidiendo cita para:
Dra. Miriam Romero Portales
Dra. Araceli García Sánchez
Dr. Javier García-Samaniego Rey
“A theory is something nobody believes,
except the person who made it. An
experiment is something everybody believes,
except the person who made it”
Albert Einstein