Transcript Genotipos 1 y 4

Análisis Farmacoeconómico
del tratamiento de la
Hepatitis C
Juan Turnes
Servicio de Aparato Digestivo
Complejo Hospitalario de Pontevedra
Jornadas 2011 de Actualización en Atención
Farmaceutica al paciente con patologías víricas
Introducción
• La infección crónica por el VHC es la principal causa de
hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma.
• La prevalencia de la infección activa por VHC en España
es del 1.2-1.9% de la población general.
• El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina
permite curar a un 45-60% de los pacientes.
• Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de
estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la
eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas.
Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7
l
80
l
2001
1998
l
54%
41%
1991
l
40
l
l
60
0
16%
l
l
20
8%
l
Respuesta Viral Sostenida (%)
l
100
l
Evolución del tratamiento de la
Hepatitis Crónica por VHC
IFN 6 m
IFN 12 m
IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
Análisis de coste-efectividad en
intervenciones sanitarias
Seguridad
Eficacia
Efectividad
Coste-efectividad
• El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un
método de investigación de la eficiencia de las distintas
intervenciones que permite determinar cuales resultan
prioritarias para maximizar el beneficio producido por los
recursos económicos disponibles.
Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10
Estudios farmacoeconómicos en
hepatitis C
Ann Intern Med 1997
Hepatology 1999
APT 2003
Pharmacoeconomics 2004
Hepatology 2006
APT 2007
Evaluación farmacoeconómica de los
regímenes actuales de tratamiento basados
en Peg-IFN alfa2a y alfa2b
• Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas.
• Ausencia de estudios comparativos que evalúen la
eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV
vs. Peg-IFN alfa2b + RBV.
• Ausencia de estudios de coste-efectividad.
Concentración plasmática media de
Peg-IFN en función del tiempo
Peg-IFN alfa2b (12 KD)
Peg-IFN alfa2a (40 KD)
Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000
Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002
Estudios comparativos retrospectivos entre
ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos
RVS (%)
Estudio
Espónsor
N
Genotip
o
Peg-IFN
alfa-2b
Peg-IFN
alfa-2a
P
ScheringPlough
506
1
49
36
0.017
Backus (2007)
No
5944
1-4
24
31
<0.001
Thuy (2007)
No
238
1-4
63
61
NS
Roche
1696
1-4
53
59
0.008
Almasio
(2005)
Witthoeft
(2008)
Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47
Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315
Estudio IDEAL
Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006
Naïve, G1
n=3070
Doble ciego
PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s +
RBV 800-1400 mg/d
PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk +
Doble ciego RBV 800-1400 mg/d
Abierto
PegIFN alfa2a 180 µg/s +
RBV 1000/1200 mg/d
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Respuesta viral al tratamiento
Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s
RNA-VHC indetectable (<27 UI/mL)
(ITT)
Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s
Peg-IFN α2a 180 mcg/s
75
p= <0.001
p= <0.001
62%
64%
p= <0.01
51%
50
45%
48%
49%
53%
p= NS
40% 41%
40%
36%
38%
p= NS
25
8%
11% 12%
0
4s
12s
24s
48s
RVS
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Dosificación de la Ribavirina
• 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis
PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s
RVS
38%
40%
Recaída
20%
22%
PegIFN alfa2a 180 mcg/s
38%
35%
• Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 %
PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s
52%
RVS
49%
15%
20%
Recaída
PegIFN alfa2a 180 mcg/s
52%
28%
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
MIST (Milan Safety Tolerability)
Naïve,
G1-G2-G3-G4
n=447
Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007
PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem +
RBV 800/1200 mg/día
seguimiento
PegIFN alfa2a 180 µg/sem +
seguimiento
RBV 800/1200 mg/d
0
Semanas de estudio
24/48*
48/72
El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Tasas de respuesta viral global
RNA indetectable (<50 UI/mL) (%)
Peg-IFN 2a + RBV
100
p = 0.31
Peg-IFN 2b + RBV
p = 0.01
69%
62%
p = 0.02
78%
80%
75
p = 0.009
67%
66%
57%
54%
50
25
0
121
125
RVR
170
151
RVPc
166
146
RFT
140
119
RVS
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Tasas de respuesta viral en genotipo 1
RNA indetectable (<50 UI/mL) (%)
Peg-IFN 2a + RBV
100
p = 0.4
p = 0.01
75
Peg-IFN 2b + RBV
p = 0.007
p = 0.04
65%
66%
48%
50
46%
44%
37%
32%
30%
25
0
31
26
RVR
60
40
RVPc
59
38
RFT
44
28
RVS
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Dosis de RBV (mg/kg/d)
en ambos grupos de tratamiento
PegIFN-2a
PegIFN-2b
p
Global
11.92
12.70
0.003
RVS
11.76
12.66
0.006
No Respondedores
12.23
12.94
0.1
Genotipo 1/4
12.74
12.99
0.9
RVS
12.86
12.78
0.9
No Respondedores
12.63
13.01
0.9
Genotipo 2/3
11.26
12.50
<0.0001
RVS
11.29
12.58
<0.0001
No-Respondedores
10.00
11.75
0.1
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Estudio Ascione
Naïve,
G1-G2-G3-G4,
n=320
Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006
PegIntron® 1.5 µg/kg/sem más
RBV 1000/1200 mg/día
Seguimiento
PEGASYS® 180 µg/sem más
RBV 1000/1200 mg/día
Seguimiento
0
Semanas de estudio
24/48s
48/72s
Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
Respuesta virológica al tratamiento
Peg-IFN 2a + RBV
Peg-IFN 2b + RBV
Respuesta Viral Sostenida (%)
p=0.046
100%
p=0.008
88.1%
p=0.04
80%
74.6%
68.8%
60%
54.4%
54.8%
39.8%
40%
20%
0%
110/160
110/160
87/160
87/160
Global
51/93
51/x
37/93
37/x
G1/4
59/67
59/x
50/67
50/x
G2/3
Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
Tasas de RVS y recaídas para genotipo 1
en los estudios: IDEAL, MIST y Ascione
Peg-IFN 2a + Rbv
Peg-IFN 2b + Rbv
Estudio MIST (G1)
Estudio IDEAL
Estudio Ascione (G1)
p = 0.04
p = 0.02
p = 0.57
55%
48%
41%
40%
p = <0.05
40%
32%
32%
p = NS
25% 26%
24%
p = 0.04
20%
10%
RVS
Recaídas
RVS
Recaídas
RVS
Recaídas
Revisión sistemática de los RCTs de
Peg-IFN alfa-2a vs alfa-2b
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis de subgrupos
- Genotipos 1 y 4: 6 RCTs
- RR de 1.21 (1.03 -1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a
- Genotipos 2 y 3: 5 RCTs
- RR 1.11 (1.02 -1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a
El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud
ni en el significado de los resultados globales cuando:
- Se excluyó el estudio con pacientes VIH
- Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Magnitud de las diferencias en la tasa de
RVS ajustada al peso de los estudios en
el metaanálisis del Grupo Cochrane
Genotipos
Todos los genotipos1
G 1/42
G 2/33
Peg-IFN
alfa-2a
53.3%
43.5%
84.7%
Peg-IFN
alfa-2b
47.4%
35.9%
76.0%
Diferencia
absoluta
5.9%
7.6%
8.7%
1
8 RCTs
2 6 RCTs
3 5 RCTs
Otras fortalezas del metaanálisis
• Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione,
existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos
tienen suficiente potencia estadística y son
independientes.
• Existe un balance adecuado entre publicaciones
“grandes” y “pequeñas”, lo que hace improbable la
existencia de un sesgo de publicación.
• Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis
según la escala “GRADE”: High.
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Seguridad: efectos adversos que obligan
a la suspensión del tratamiento
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis farmacoeconómico del tratamiento del
VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España
• Estimar el coste-efectividad a largo plazo del
tratamiento de la hepatitis C con:
– Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina.
– Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina.
Todos los genotipos
3 análisis
Genotipos 1 y 4
Genotipos 2 y 3
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Métodos
• Modelo de Markov con 7 estados de salud:
Hepatitis C
crónica
Respuesta
viral
sostenida
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Trasplante
hepático
Hepatocarcinoma
Muerte
• Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios
publicados sobre la historia natural de la enfermedad.
Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65
Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72
Métodos
• Población diana:
• Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive.
• Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4
• Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de
los ensayos clínicos publicados.
• Distribución estimada de genotipos:
• Genotipos 1-4: 78%
• Genotipos 2-3: 22%
• Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en
base al metanálisis del grupo Cochrane.
• Las utilidades se midieron como años de vida ganados
ajustados por calidad (AVAC).
Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60
Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74
Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38
Métodos
• Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud
(costes directos sanitarios).
• Se incluyeron 2 tipos de costes (€ 2010):
• Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina).
Fuente: Base de datos del CGCOF.
• Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones.
Fuente: estudios españoles publicados y base de
datos de costes sanitarios españoles (e-salud).
• Horizonte temporal: de por vida.
• Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.
Resultados: todos los genotipos
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 1 y 4
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 2 y 3
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Análisis de sensibilidad
•
•
•
•
•
•
•
Edad: 35, 41, 53 y 65 años.
Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%).
Probabilidades de transición: ± 20%.
Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%.
Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%.
Precios de la ribavirina no genérica.
Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era
de 1 mcg/kg/s.
• Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%.
• Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento.
• Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo).
El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en
todos los supuestos considerados
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Conclusiones
• En los últimos 2 años se han publicado 3 ensayos
clínicos comparativos de ambos Peg-IFN de gran
calidad metodológica:
– El estudio de mayor tamaño no encuentra
diferencias significativas entre el Peg-IFN alfa2a y
alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS.
– Dos estudios independientes demuestran una
probabilidad significativamente mayor de lograr
una RVS en los pacientes tratados con Peg-IFN
alfa2a.
Conclusiones
• Los resultados del metaanálisis del grupo Cochrane
demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es
significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para
obtener un beneficio evaluado a través de la RVS.
• El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con PegIFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con
Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.