Transcript Triple terapia en pacientes naives.
Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives
Dra. Diana Levi
Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica C con IFN -RBV
% 30 20 10 0 60 50 40
6
14
35
43
54
56 24 semanas 48 semanas IFN Carithers R.
1997 IFN + RBV Poynard T.
1998 Peg-IFN + RBV Mann M, Fried M 2001
RVS en Genotipo 1 con Peg-IFN/RBV
Peg-IFN alfa-2b 1.5
100 80 60
RBV 800 mg/ día por 48 sem
54% 42%
µg/kg/sem + [1]
82% 100
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000 o 1200 mg/día) por 48 sem [2]
80 76% 60 56% 46% 40 40 20 0 n = 511 Global 348 Genotipo 1 163 Genotipo 2/3 20 0 n = 453 Global 298 Genotiipo 1 140 Genotipo 2/3 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
RVS en Genotipo 1 con nuevas drogas
100 80 60 42 –54% 40 16 –28% 20 2 –7% IFN + RBV 1 Peg IFN + RBV 2 –4 0 IFN 1
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485 –92; 2. Fried M, et al. N Engl 2002;347:975 –82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 –65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:345 5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC
63 –79%* AAD + Peg IFN + RBV 5,6
Estudios de fase III con Inhibidores de Proteasa • Telaprevir • Sin Tratamiento previo • ADVANCE [1] • ILLUMINATE [2] • Boceprevir • Sin Tratamiento previo • SPRINT-2 [3] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Tratamiento guiado por la respuesta con TVR + Peg-IFN/RBV
HCV RNA
TVR
+
Peg-IFN
+
RBV PegIFN
+
RBV
eRVR: suspender en sem 24, f/u 24 semanas
0 4 12 24 48
HCV RNA Detectable (≤ 1000 IU/mL) No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL) No eRVR : extender pegIFN + RBV hasta sem 48; f/u 24 semanas
TVR
+
PegIFN
+
RBV PegIFN
+
RBV
0 4 12 24 Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
48
Duración recomendada del tratamiento con TVR en pacientes no tratados previamente • Todos los pacientes comienzan con la terapia triple con TVR + Peg IFN/RBV durante 12 semanas • A la semana 12, se interrumpe TVR y se continúa peg-IFN/ RBV durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 4 y 12
Respuesta del ARN del VHC Terapia triple: TVR + PegIFN/RBV
Primeras 12 semanas
Terapia doble: PegIFN/RBV Duración total del tratamiento
24 semanas Indetectable en las Semanas 4 y 12 Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) a las semanas 4 y/o 12 Primeras 12 semanas 12 semanas adicionales 36 semanas adicionales 48 semanas • Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC > 1000 UI/ml en la semana 4 ó 12, o es detectable en la semana 24 Telaprevir [prospecto]. 2011.
Sem 4-12 Sem 12
Stopping rules. ADVANCE
Sem 24-40 Criterio de suspensión HCVRNA detectable Acción HCVRNA >1000 UI/ml HCVRNA ▼ < 2 log Suspender todo tratamiento Suspender todo tratamiento Suspender todo tratamiento
RVS en pacientes tratados con TVR + Peg IFN/RBV según estadio
Recomendación:
Los pacientes cirróticos tratados con TVR + PR se benefician con 48 semanas de tratamiento [1,2] 100 PR48 T12PR
78
80
73
T8PR
62
60
53 47
40
33
20 0 n/ N =
134/ 288 226/ 290 205/ 279 No, Minimal, or Portal Fibrosis 24/ 73 45/ 73 45/ 85 Bridging Fibrosis or Cirrhosis
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
Tratamiento guiado por la respuesta con BOC + PegIFN/RBV
HCV RNA
0
PegIFN
+
RBV
4
BOC
+
PegIFN
+
RBV
8 12 24
HCV RNA Detectable No detectable
28
Respuesta rápida extendida: suspender en sem 28; f/u 24 semanas
36 48
Respondedor lento: terapia hasta sem 36; PR hasta sem 48; f/u 24 semanas extender triple
0
PegIFN
+
RBV
4 8 12
BOC
+
PegIFN
+
RBV
24 28 36
PegIFN
+
RBV
48 Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Duración recomendada del tratamiento con BOC en pacientes sin tratamiento previo • Todos los pacientes comienzan con Peg-IFN/RBV durante 4 semanas • En la semana 4, se añade BOC durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 8 y 24
ARN del VHC ARN del VHC ARN del VHC Recomendación en la sem 8 en la sem 12 en la semana 24
Indetectable < 100 UI/ml Indetectable Detectable Det/Ind < 100 UI/ml ≥ 100 UI/ml Indetectable N/A BOC + Peg-IFN/RBV hasta la semana 28 Triple terapia hasta sem 36 y luego Peg-IFN/RBV hasta semana 48 Suspender tratamiento • Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC ≥ 100 UI/ml en la sem 12 o es detectable en la semana 24 Boceprevir [prospecto]. 2011.
Stopping rules. SPRINT-2
Sem 12 (sem 8 de Boceprevir) Criterio de suspensión HCVRNA ≥ 100 UI/ml Acción Suspender todo tratamiento Sem 24 HCVRNA detectable Suspender todo tratamiento
RVS en pacientes tratados con BOC + PegIFN/RBV según estadio
Recomendación:
Todos los cirróticos deben recibir BOC + PR durante 48 semanas [1,2] 100
Subanálisis de acuerdo a fibrosis SPRINT-2 [3]
80 PR48 BOC RGT BOC/PR48
67 67 52
60
41 38 38
40 20 0 n/ N=
123/ 328 213/ 319 211/ 313 F0/1/2 9/ 24 14/ 34 F3/4 22/ 42
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.
Nuevas Definiciones de Respuesta Virológica con Triple Terapia eRVR con
Boceprevir
: HCV RNA no detectable en semanas 8 y 24 de tratamiento Lead-in RVR: HCV RNA no detectable en sem 4 en pacientes que reciben un período inicial de inducción con PegIFN/ RBV Respuesta en sem 8: HCV RNA no detectable luego de las 4 sem de inducción con PegIFN/RBV y 4 semanas de triple terapia eRVR con
Telaprevir
: HCV RNA no detectable en semanas 4 y 12 de tratamiento
Las reglas de suspensión difieren entre Boceprevir y Telaprevir • Boceprevir – Si ARN VHC es ≥ 100 IU/mL en sem se suspenden 12 , las 3 drogas – Si ARN VHC es detectable suspenden en sem 24 , las 3 drogas se • Telaprevir – Si ARN VHC es > 1000 IU/mL en Wk 4 or 12 , las 3 drogas se suspenden – SI ARN VHC es detectable pegIFN/RBV en sem 24 , se suspende
Se recomienda un test con límite inferior de cuantificación de ARN VHC ≤ 25 IU/mL, y con límite inferior de detección de aproximadamente 10-15 IU/mL.
Beneficios de la Terapia Guiada por la Respuesta • Reduce la exposición innecesaria a los fármacos – Acorta la terapia en pacientes con probabilidad de alcanzar la RVS sin necesidad del tratamiento de duración completa – Finaliza la terapia anticipadamente en los pacientes con pocas probabilidades de alcanzar la RVS
Podría identificar a los pacientes que no necesitan un inhibidor de la proteasa
RVR: Una guía temprana para el éxito • Los pacientes que logran una RVR tienen una muy alta probabilidad de alcanzar una RVS • Esto se aplica a Peg-IFN/RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa
Pero
• Con un inhibidor de la proteasa, muchos más pacientes alcanzan una RVR – Se define a la semana 4 de triple terapia (en la semana 8 en los pacientes que reciben BOC)
Qué Recursos se Necesitan para el Uso de IP en la Práctica Clínica?
• Auditoria de las tasas de RVS a la terapia • Alto nivel de expertos en el uso de drogas antivirales • Acceso a la evaluación del nivel de fibrosis • Acceso a los resultados de carga viral dentro de 5 días laborables • Acceso a método de evaluación de HCVRNA con limite de detección menor a 15 UI/ml • Acceso a servicios de consultas teniendo en cuenta los EA UK Consensus Guidelines 2012
Qué Consideraciones Pre-tratamiento Debemos Hacer?
• Evaluación de la probabilidad de respuesta Carga viral basal, IL28, subtipo 1a o 1b • Condiciones co-mórbidas HIV, enfermedad hepática descompensada, trasplante hepático, neutropénicos, plaquetopénicos, anémicos. • Interacción de drogas ( www.hep-druginteractions.org
) • Evaluación de una estricta adherencia al tratamiento Riesgo elevado de desarrollar mutantes resistentes
Factores Predictivos de Respuesta a la Triple Terapia • Del paciente • Del virus Edad IMC Esteatosis hepática Resistencia a la INS Fibrosis Etnia Genotipo (1a-1b) IL-28b (CC-CT-TT) Viremia basal HCVRNA sem 4
Terapia Guiada por Respuesta a P/R en Semana 4 • ¿Debemos ofrecer a todos los pacientes sin tratamiento previo 4 semanas pegIFN/RBV y sólo dar los inhibidores de la proteasa a quienes no alcancen una RVR?
• Este enfoque no ha sido evaluado y los beneficios, riesgos y costos no están claros
Desarrollo de variantes asociadas a resistencia cuando no se obtiene RVR •
Recomendación 1 :
El cumplimiento estricto de las “stopping rules” minimiza la selección de variantes resistentes •
Recomendación 2 :
Pacientes con falla al tratamiento con un IP no deberían ser tratados con otro
Contraindicaciones y Precauciones en el Uso de IP • Contraindicaciones para BOC y TVR – Mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas estén embarazadas – Coadministración de otras drogas que se metabolicen a través del CYP3A4/5 – Coadministración de inductores potentes de CYP3A4/5 que puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de BOC o TVR, reduciendo su eficacia • Por lo tanto evaluar medicación concomitante antes de iniciar esta terapia.
• No hay datos suficientes en pacientes con cirrosis descompensada, en receptores de trasplante hepático, en pacientes coinfectados con VHB o VIH, o en menores de 18 años Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Tratar o diferir?
Tratar Diferir
Sin tratamiento previo Respondedores con recaída Proyecto de vida Con motivación
Enfermedad avanzada
Factores pronóstico (-) Baja tolerabilidad a EA Escasa adherencia Otras drogas Sin motivación
Nuevas Terapias : Objetivos Ideales • Mayor eficacia: Más pacientes CURADOS (todos los genotipos) • Eficacia en pacientes cirróticos y No respondedores • Duración más corta de tratamiento • Mayor facilidad de administración (oral) • Mejor tolerabilidad, mayor adherencia del paciente • Baja tasa de resistencia • Reglas claras de suspensión 32
Nuevas terapias
• Régimen más complejo • Mayor número de pastillas
y
inyectable tratamiento • Potencial resistencia viral por falta de adherencia del paciente o del médico