Transcript נוירואימונולוגיה וכאב

‫‪(1‬‬
‫הגדרת הכאב‬
‫‪.I‬‬
‫ההבדל בין כאב אקוטי לכאב כרוני‪.‬‬
‫‪ .II‬סוגי כאב‪.‬‬
‫‪ .III‬אפידימיולוגיה‪.‬‬
‫‪(2‬‬
‫הולכת הכאב אל המוח‪.‬‬
‫‪(3‬‬
‫נוירואימונולוגיה וכאב‪ -‬מעורבות מערכת החיסון בכאב אקוטי וכרוני‪.‬‬
‫‪(4‬‬
‫נוירואימונולגיה וכאב כרוני‪ -‬כיצד המערכת האימונית תורמת להארכת‬
‫משכו והגברת חומרתו של הכאב והפיכתו מאדפטיבי לכרוני?‬
‫‪(5‬‬
‫טיפול בכאב‪.‬‬
‫‪(6‬‬
‫כיווני המשך‪.‬‬
: International Association for the Study of Pain- IASP ‫על פי ההגדרה של‬

“An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual
or potential tissue damage, or described in terms of such damage.”
‫ הקשורים לפגיעה ממשית או‬,‫כאב זוהי תחושה גופנית וחוויה רגשית לא נעימים‬
.‫אפשרית ברקמות הגוף‬
:‫סוגי רקמות‬
.‫ קרנית ורירית‬,‫רקמת עור‬

.‫איברים פנימיים‬

.‫ פרקים‬,‫ שיניים‬,‫ גיד‬,‫ שריר‬-‫רקמה עמוקה‬

.‫רקמת המוח‬

(White, Bhangoo and Miller, 2005)
‫‪‬‬
‫כאב אקוטי (חריף)‪ :‬כאב שנגרם כתוצאה מפגיעה ברקמה‪,‬‬
‫דלקת או מחלה‪ .‬הכאב נמשך זמן קצר‪ -‬שעות‪ ,‬ימים או‬
‫שבועות‪.‬‬
‫‪‬‬
‫כאב כרוני‪ :‬כאב הנלווה לתהליך מחלה ממושך (חודשים או‬
‫שנים) או הנגרם כתוצאה מפגיעה שלא נרפאה במהלך הזמן‬
‫הצפוי‪.‬‬
‫כאב מוגדר ככרוני לאחר שנמשך למעלה מ‪3-‬‬
‫חודשים‪.‬‬
‫(‪)Turk & Melzack, 2001‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫כאב נוסיספטי‪ -‬נגרם כתוצאה מתגובה נורמאלית של עצב‬
‫תחושתי לנזק או מחלה ברקמות הגוף‪ .‬בדרך כלל ניתן לשלוט‬
‫בכאב זה על ידי הסרת הגורם לכאב או על ידי מתן משככי כאבים‪.‬‬
‫כאב דלקתי‪ -‬נגרם בעקבות תגובת נגד של מערכת החיסון אשר‬
‫פעילה במקרים של פציעות וזיהומים‪.‬‬
‫כאב נוירופתי‪ -‬נגרם כתוצאה מפעילות לא תקינה של עצב‪,‬‬
‫הנובעת מפגיעה בעצב עצמו‪ ,‬בחוט השדרה או במוח‪ .‬עוצמת‬
‫הכאב עולה עם הזמן‪ ,‬ומתפתחת רגישות יתר במערכת העצבים‪.‬‬
‫(‪)Turk & Melzack, 2001‬‬
‫על פי סקר נרחב שנערך ב‪ 16-‬מדינות באירופה וביניהן‬
‫ישראל‬
‫‪ 19%‬מתוך האוכלוסייה סובלים מכאב כרוני‬
‫(‪.)N=46,394‬‬
‫חומרת הכאב הייתה מ‪ 5-‬ומעלה בסולם של ‪.1-10‬‬
‫בישראל‪ :‬שכיחות הכאב הכרוני הנה ‪.17%‬‬
‫)‪(Breivik, Collett, Ventafridda, Cohen & Gallacher, 2006‬‬
‫גיל‬
50 =‫גיל ממוצע‬
(Breivik, Collett, Ventafridda, Cohen & Gallacher, 2006)
(Breivik, Collett, Ventafridda, Cohen & Gallacher, 2006)
‫‪‬‬
‫נוסיספטורים‪ -Nociceptors -‬רצפטורים המצויים ברקמות‪ ,‬בקצה‬
‫העצב האפרנטי‪ ,‬קולטים את הגירוי המכאיב ומתמירים אותו לגירוי‬
‫עצבי‪.‬‬
‫המידע מועבר לסיבי עצב‪:‬‬
‫‪ ‬סיבי ‪ -A‬סיבים עבים עטופים במיאלין‪ -‬זוהי שכבת בידוד המאפשרת‬
‫מעבר מהיר של הגירוי‪.‬‬
‫ישנם ‪ 2‬סוגים‪ )1 :‬סיבי דלתא‪ -‬סיבים סנסוריים‪.‬‬
‫‪ )2‬סיבי אלפא‪ ,‬ביטא‪ ,‬גמא‪ -‬סיבים מוטוריים‪.‬‬
‫‪ ‬סיבי ‪ -C‬סיבים דקים‪ ,‬ללא מיאלין‪ ,‬המעבירים מידע‬
‫באופן איטי‪.‬‬
‫‪‬‬
‫המידע עובר לחוט השדרה‪ -‬לקרן הדורסלית‪.‬‬
‫סרטון הולכת‬
‫הכאב‬
‫‪.1‬‬
‫מסלול ‪spinothalamic‬‬
‫חוט השדרה‬
‫תלמוס‬
‫קורטקס סנסורי‬
‫אחראי על מיקום ועוצמת הכאב‪.‬‬
‫‪ .2‬מסלול ‪spinoreticular‬‬
‫קורטקס‬
‫תלמוס‬
‫תצורה רשתית‬
‫חוט השדרה‬
‫(‪)reticular formation‬‬
‫אחראי על תחושת עוררות פיזיולוגית המלווה כאב‪.‬‬
‫‪ .3‬מסלול ‪spinomesencephalle‬‬
‫מערכת לימבית‬
‫חוט השדרה‬
‫אחראי על יצירת קשר בין הגירוי החיצוני לרגש הנלווה‬
‫וליצירת זיכרון מודע‪.‬‬
‫& ‪Spinoreticular‬‬
‫‪Spinomesencephalle‬‬
‫‪tract‬‬
‫‪Spinothalamic‬‬
‫‪tract‬‬
‫מושגי יסוד במערכת החיסון אשר מעורבים בכאב‪:‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫לימפוציטים (‪ :)Lymphocytes‬תאי דם לבנים הכוללים תאי ‪ ,T‬תאי ‪ B‬ותאי ‪.NK‬‬
‫תפקידם לזהות זיהומים ולהגן על הגוף מפני מחלות‪.‬‬
‫תאי גליאה (‪ :(Glia cells‬תאי תמיכה לנוירונים שאינם מייצרים ומוליכים דחף‬
‫עצבי‪ .‬תאי גליאה מתרבים לאורך החיים‪ ,‬ובמקרה שרקמת העצב נפגעת הם‬
‫מתרבים ובונים רקמה צלקתית‪ .‬כמו כן‪ ,‬הם מהווים את קו ההגנה הראשון בהגנה‬
‫על המוח מפני פגיעות‪.‬‬
‫מקרופאגים (‪ :)Macrophages‬תאים השייכים למשפחת המונוציטים‪ .‬הם מחסלים‬
‫את הפתגונים החודרים אל הגוף ומשחררים ציטוקינים מעוררי דלקתיים מסוג‬
‫‪ ,IL1-β ,TNFα‬גורמי גידול עצביים– ‪ NGF‬וחנקן חד חמצני (‪.(nitric oxide‬‬
‫תאי פיטום (‪ :)Mast cells‬תאי דם לבנים המעורבים בהגנה על הגוף מפני‬
‫פתוגנים‪ .‬הם מאחסנים מספר מתווכי כאב מעוררי דלקת ביניהם כימוקינים‬
‫וציטוקינים‪.‬‬
‫ציטוקינים )‪ :)Cytokines‬חלבונים אשר מתווכים ומווסתים את הפעילות החיסונית‬
‫והדלקתית‪ .‬הם מהווים את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון לבין תאים‬
‫השייכים לרקמות הגוף‪.‬‬
‫כימוקינים )‪ :(Chemokines‬חלבונים קטנים ממשפחת ציטוקינים‪ ,‬אשר מושכים‬
‫את תאי הדם הלבנים לרקמה הפגועה בגוף‪.‬‬
‫במקרה של כאב ישנה‬
‫עלייה‬
‫במספר הציטוקינים מהסוגים‬
‫הבאים‪:‬‬
‫ישנם שלושה סוגים של ציטוקינים מעוררי דלקת (‪)proinflammatory cytokines‬‬
‫המעורבים בהגברה של כאב ‪:‬‬
‫‪‬‬
‫‪ -IL6‬ציטוקינים מעוררי דלקת‪ .‬מופרשים ע"י תאי ‪ T‬ומקרופאגים‪ ,‬כדי לעורר תגובה‬
‫חיסונית במקרה של נזק לרקמה‪.‬‬
‫‪‬‬
‫‪ - TNFα‬ציטוקינים הפעילים במקרה של גידול או דלקת‪ -‬תפקידם לווסת את‬
‫פעילות התאים של מערכת החיסון‪ .‬יכולים לזרז מוות של תאים או היווצרות דלקת‪.‬‬
‫‪‬‬
‫‪ -IL1‬ישנם ‪ 3‬סוגים‪ .‬אחראיים לוויסות של תגובה חיסונית ודלקתית‪.‬‬
‫במחקרים שונים נמצאו רמות גבוהות של ציטוקינים מסוגים אלו בדגימות הדם‬
‫בקרב בני אדם ובעלי חיים‪.‬‬
‫‪‬‬
‫במחקרים רבים הוכח שמתווכים מעוררי דלקת (‪)Inflammatory mediators‬‬
‫וביניהם ציטוקינים‪ ,‬משתחררים מתאים חיסוניים (‪ )Immune cells‬ועלולים לגרום‬
‫לכאב מתמשך‪ .‬אולם‪ ,‬רק בעשור האחרון נמצא שלתאים חיסוניים תפקיד חשוב‬
‫לא רק בכאב הדלקתי‪ ,‬אלא גם בכאב נוירופתי אשר נוצר בעקבות נזק בעצבים‬
‫הפריפריאלים או נזק במערכת העצבים המרכזית ‪Marchand, Perretti, & McMahon,‬‬
‫)‪.)2005‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫במחקר אשר בדק ‪ 30‬נבדקים הסובלים מכאב מסוג דלקת פרקים‪,‬‬
‫תסמונת ‪ CRPS‬או שבר חמור ביד‪ ,‬בדקו את רמת הציטוקין ‪ TNFα‬באמצעות‬
‫בדיקת דם ודגימת ביופסיה של העור‪ .‬נמצאו רמות גבוהות של ‪ TNFα‬בקרב כל‬
‫החולים‪ ,‬כאשר בקרב חולי ‪( CRPS‬הסובלים מכאב נוירופתי) רמת ה‪TNFα -‬‬
‫הייתה הגבוהה ביותר )‪.(Kramer et al., 2010‬‬
‫במחקר נוסף שבדק ‪ 42‬חולי ‪ CRPS‬נמצאו רמות נמוכות של ציטוקינים נוגדי דלקת‬
‫(‪ )IL-4, IL-10‬ורמות גבוהות של ציטוקינים מעוררי דלקת מסוג ‪ TNFα‬ו‪IL-‬‬
‫)‪.(Üçeyler, Eberle, Rolke, Birklein & Sommer, 2007‬‬
‫תהליך הולכת הכאב מעורר תגובה של מערכת החיסון‪:‬‬
‫‪‬‬
‫כאשר יש פגיעה ברקמה‪ ,‬מופעלים נוסיספטורים הקולטים את הגירוי‪.‬‬
‫סיבי ‪ Aδ‬וסיבי ‪ C‬הופכים לרגישים לכאב‪ ,‬והסף לכאב (‪)threshold‬‬
‫יורד‪.‬‬
‫‪‬‬
‫קצב הירי של הנוירונים עולה‪ ,‬כך שהעברת תחושת הכאב עולה‪ ,‬גם‬
‫כאשר הגירוי המעורר כאב הנו באותה העוצמה‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ישנם חומרים שונים אשר מתווכים את תחושת כאב ביניהם חומצות‬
‫אמינו‪ ,‬חנקן חד חמצני ונוירופפטידים (שרשרת של חלבונים)‪amino :‬‬
‫‪acids, nitric oxide, bradykinin, prostaglandins, histamine,‬‬
‫‪and substance P.‬‬
‫(‪)Winkelstein, 2004‬‬
‫‪‬‬
‫מתווכים עצביים (נוירוטרנסמיטורים) כמו ‪ substance P‬וגלוטאמט משתחררים מהנוירונים‪,‬‬
‫מעבירים את המסר לגבי הפציעה מה ‪ PNS -‬ל ‪ CNS -‬ומתווכים תחושה של כאב‪.‬‬
‫הם מעוררים תאי גליאה מסוג מיקרוגליאה (‪ (microglia‬ואלסטרוציטים )‪.)astroglial‬‬
‫אלו הם התאים הראשונים שמגיבים לסוגים שונים של פציעה ומשחררים ציטוקינים‬
‫וכימוקינים המהווים חלק מהתגובה הדלקתית הכוללת‪ :‬אספקת דם מוגברת לאזור‬
‫הפציעה‪ ,‬שינוי חדירות כלי הדם וסיוע למעבר של לימפוציטים‪ ,‬תאי ‪ ,T‬לתוך הרקמה‬
‫שמסביב‪.‬‬
‫‪‬‬
‫מעבר סוגים שונים של לימפוציטים לאזור שנפצע מאפשר פעילות מנגנוני המערכת‬
‫החיסונית וכן ריפוי הפצע‪ ,‬והיא מלווה תמיד על ידי כאב ‪.‬‬
‫(‪(Romero-Sandoval, Horvath and DeLeo, 2008 ; White, Bhangoo and Miller, 2005‬‬
‫‪‬‬
‫ממצאים מראים כי תאי גליאה פעילים באופן חריג כאשר יש פגיעה‬
‫במערכת העצבים ההיקפית‪ .‬פעילות שכזו עלולה לשמר ולתחזק את‬
‫‪‬‬
‫בכאב כרוני מערכת העצבים המרכזית יוצרת תגובה מוגברת‪ ,‬כך שנוצרת סדרה של תגובות‬
‫נוירואימיוניות אשר תורמות לרגישות ולתחושת הכאב הקבוע‪:‬‬
‫‪‬‬
‫‪2+‬‬
‫קלציטונין ( ‪ )Ca‬אשר נכנס אל התא‬
‫התגובה הנוירונלית המוגברת משפיעה על יצור מוגבר של‬
‫ומפעיל את יצור חנקן חד חמצני ( ‪ (Oxide nitric‬אשר מייצר גלוטאמט ( ‪(Glutamate‬ו ‪.‬‬
‫‪Substance P‬‬‫‪‬‬
‫ישנה הנחה שקלציטונין מסייע בהבניית סינפסות חדשות‪ .‬הסינפסות הללו יוצרות קשרים נוירונליים‬
‫חדשים אשר מפיצים את תחושת הכאב‪ .‬בנוסף‪ ,‬קלציטונין מסייע אף הוא ביצירת ציטוקינים‪.‬‬
‫‪‬‬
‫הנוירונים הופכים לפעילים‪ ,‬כך שהם שוב מעוררים את תאי הגליאה אשר מגבירים שחרור של‬
‫ציטוקינים ומשמרים את הדלקת ותחושת הכאב‪.‬‬
‫מתרחש תהליך של שעתוק )‪ )Transcription‬במהלכו מיוצרים פפטידים אשר מעלים את קצב זרימת‬
‫הדם וחדירות כלי הדם‪ ,‬מה שמאפשר את תהליך הריפוי ויחד עם זאת משמר את תחושת הכאב‪.‬‬
‫)‪)Hansson, 2006‬‬
‫‪PAIN‬‬
‫‪Cytokines‬‬
‫‪Chemokines‬‬
‫‪Glia cells‬‬
‫‪Glutamate‬‬
‫‪Substance p‬‬
‫‪Oxide nitric‬‬
‫‪2+‬‬
‫‪Ca‬‬
‫‪Neuronal‬‬
‫‪response‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪ :Central sensitization‬תהליך שימור הכאב שתואר יוצר תגובה מוגברת‬
‫של מערכת העצבים המרכזית‪ .‬נוצרת סנסטיזציה באמצעות גיוס של קולטני‬
‫כאב והפעלה מוגברת של סיבי ‪.C‬‬
‫סיבי אלפא ביטא‪ ,‬אשר אינם מעבירים כאב‪ ,‬מעוררים נוירונים פוסט סינפטיים‬
‫באופן תדיר וספונטני‪ .‬כך שקצב הירי של הנוירונים עולה‪ ,‬בעוד שסף הכאב‬
‫יורד‪.‬‬
‫תאי גליאה מתרבים באופן מהיר ומשחררים ציטוקינים וכימוקינים‪.‬‬
‫הציטוקינים והכימוקינים שמופרשים‬
‫לאזור הופכים את שדות הנוסיספטורים‬
‫והגנגליה הדורסלית לרגישים‪.‬‬
‫)‪White, Bhangoo and Miller, 2005‬‬
‫;‪)Winkelstein, 2004‬‬
‫‪PAIN‬‬
‫כתוצאה מכך עלולות להופיע שתי תופעות‪:‬‬
‫היפראלגסיה‪ :hyperalgesia -‬רגישות מוגברת לכאב‪ ,‬אשר מתרחשת בעקבות נזק‬
‫עצבי או מחלה זיהומית‪.‬‬
‫אלודיניה‪ :allodynia -‬תחושה של כאב לגירוי לא מזיק אשר אינו מעורר כאב‪ .‬למשל‪:‬‬
‫רוח‪.‬‬
‫כאשר תאי המערכת החיסונית מגיעים מהמערכת העצבים הפריפיראלית למערכת‬
‫העצבים המרכזית‪ ,‬נוצרים שינויים במערכת העצבים המרכזית ומתגברת הרגישות‬
‫לכאב‪ .‬במקרה שכזה עלולה להיווצר תסמונת הכאב הנוירופתי ‪(Neuropathic‬‬
‫)‪.pain syndrome‬‬
‫)‪)Winkelstein, 2004; White, Bhangoo and Miller, 2005‬‬
‫במחקר נמצא כי הביטוי של כימוקינים מסוג ‪ CCL2‬מוגבר כאשר ישנה פגיעה בנוירונים‬
‫הסנסוריים ומשפיעה על היווצרות כאב נוירופתי ואלודיניה‪ .‬בניסוי שנערך בקרב עכברים‪,‬‬
‫כאשר היה מחסור ב‪ ,CCL2 -‬העכברים לא פיתחו כאב נוירופתי‬
‫)‪.)Abbadie et al., 2003‬‬
‫יל‬
‫י‬
‫י‬
‫י‬
‫י גלי‬
Substance P
TNFα
IL6
:
CNS
NGF
‫יי‬
CCL2
.
,)IL1-β ,TNFα (
)NGF(
‫גי‬
)nitric oxide(
(TNFα ,
(
‫י‬
‫ל‬
IL-1β
.
CCL2
‫יי‬
‫י‬
‫י י‬
‫י‬
‫טיפול תרופתי‬
‫‪‬‬
‫משככי כאבים‬
‫‪.1‬‬
‫משככי כאבים שאינם אופיאדים‪ -‬לרוב פועלים על הפחתת הכאב בפריפריה והפחתת‬
‫התהליך הדלקתי‪ .‬יעילים לטיפול בכאבים קלים עד בינוניים ואינם יעילים מעל סף כאב‬
‫מסוים‪ .‬לדוגמא‪ :‬אספירין‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫משככי כאבים אופיאדים‪ -‬תרופות המשככות כאב על ידי הפחתת מעבר גירוי הכאב‬
‫במערכת העצבים המרכזית‪ .‬התרופות יעילות לכאב נוירופתי‪ .‬לתרופות תופעות לוואי‬
‫שונות והחמורה ביניהם היא ההתמכרות לתרופה‪ .‬לדוגמא‪ :‬מורפיום‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫תרופות המבוססות על ‪ – SSRI‬מונעות ספיגה של סרוטנין ונוראדרנלין בסינפסות‬
‫מוחיות וכך מפחיתות את הרגישות לכאב‪.‬‬
‫‪.4‬‬
‫תרופות המבוססות על צמח הקנאביס‪ -‬השפעת החומר הפעיל בתוך הצמח יעיל‬
‫בשיכוך כאב נוירופתי‪ ,‬פיברומיאגליה ודלקת פרקים כרונית‪ .‬רצפטורים קאנאבינואידים‬
‫מסוג ‪ CBR2‬מסייעים בהפחתת התגובה החיסונית‪ ,‬שכוללת הפחתה של פעילות תאי‬
‫מיקרוגליאה‪ ,‬באמצעות הפחתת כניסתם של תאי ‪ T‬אל המוח וויסות פעילותם‪.‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫נמצא שטיפול תרופתי המבוסס על הפחתת ציטוקין‬
‫מסוג ‪ TNFα‬מסייע בהפחתת הכאב!‬
‫בנוסף נמצא שצמצום של מקרופאגים בעצב הפגוע‬
‫באמצעות התערבות מכוונות‪ ,‬הקל על היפראגלסיה‬
‫)‪.(Marchand et al., 2005‬‬
‫תרמית‬
‫ישנה חשיבות רבה לפיתוח תרופות אשר פועלות על‬
‫הפחתת התהליך הדלקתי‪ ,‬קרי החלשה סלקטיבית של‬
‫המתווכים הדלקתיים אשר מגבירים את עוצמת הכאב‪.‬‬
‫מחקרים רבים הוכיחו את יעילותם של טיפולים פסיכולוגיים‬
‫לסוגים שונים של כאבים כרוניים‪ .‬בשל העובדה כי כאב כרוני‬
‫הוא מצב יציב יחסית‪ ,‬אשר לרוב אינו מגיע לריפוי מוחלט‪,‬‬
‫הטיפול מתמקד בדרכים ללמוד לחיות עם הכאב‪ .‬המטרה‬
‫היא ללמוד דרכים לנהל את הכאב‪ ,‬על מנת שהכאב לא יהיה‬
‫זה המנהל את חייו של האדם‪.‬‬
‫מטרות הטיפול מתרכזות בשיפור איכות החיים‪ :‬שיפור‬
‫השינה‪ ,‬חזרה לעבודה‪ ,‬הפחתת מתח‪ ,‬חרדה ודיכאון‪.‬‬
‫כיום מושמת חשיבות רבה על שילוב של טיפול תרופתי‪,‬‬
‫יחד עם טיפול פסיכולוגי‪ ,‬להשגת התוצאות המרביות‬
‫(‪.)Turk & Okifujy, 2002‬‬
‫על אף שמחקרים רבים מעידים כי למערכת החיסון‬
‫השפעה רבה על הכאב הכרוני‪ ,‬טרם נמצאו עדויות לכך‬
‫שכאב כרוני פוגע במערכת החיסון ומגדיל את הפגיעות‬
‫למחלות זיהומיות או למחלות כרוניות‪.‬‬
‫נושא מעניין זה עשוי להוות מטרה מחקרית נחוצה‬
‫בעתיד‪.‬‬
‫כאב‬
‫כרוני‬
‫מערכת‬
‫החיסון‬
‫?‬