Transcript JKTP_kap-2.-Průmyslová-výroba

JKTP 2014
2. Průmyslová výroba léků
JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH
PROCESŮ
JKTP 2014
OBSAH





Úvod
Vývoj léku
Logistika ve farmaceutickém průmyslu
 Plánování toku materiálu
 Zabezpečení surovin a ostatních materiálů
Kontrola jakosti materiálu
Výroba léků a léčivých látek
 Dosažení jakosti produktu
JKTP 2014
ÚVOD



Cesta k výrobku – léku pro pacienta – je dlouhá a má svá pravidla a pochopitelně i trnitosti.
Léky se historicky připravovaly v lékárnách a jejich příprava se řídila především zkušenostmi a
empirickými znalostmi účinku léčivé látky.
Jednoduché pilulky, suspenze , roztoky, sirupy apod. byly a jsou výsledkem, který pacient obdrží
v lékárně většinou jako unikátní produkt z rukou lékárníka. V současné době léků
připravených v lékárně (magistraliter - příprava léčivých přípravků v lékárně ) je ve srovnání
s průmyslově vyráběnými relativně málo. Pacient tedy dostává svůj lék převážně vyrobený
průmyslově. Zpracování účinné látky do konečné formy v průmyslovém měřítku si postupně
vyžádalo zavádění pravidel spojených s kvalitou a závaznou reprodukovatelností výrobku. Obor
farmaceutické průmyslové výroby se začal dynamicky rozvíjet. Toto období (30. léta minulého
století) přineslo nejprve spoustu teoretických a praktických pohledů na technologii výroby a
následně v 60. letech se začala věnovat významná pozornost výrobním procesům a způsobu
výroby.
Na základě zkušeností tedy jak už jsme hovořili dříve vzniká jednak obor Správné výrobní praxe
a významně se o kvalitu léků z hlediska způsobu výroby začíná zajímat státní dozor ( státní
autorita). Stále přísnější pohled na způsob výroby a na výrobní podmínky je vyvolán několika
faktory z nichž dominují péče o kvalitu a bezpečnost výrobku pro pacienta. V poslední době je
pozornost soustředěna rovněž na ochranu zdraví výrobce a na nepoškozování okolního
prostředí.
JKTP 2014
VÝVOJ LÉKU



Aktivní farmaceutická složka – substance – látka - surovina – nebo
směs složek zkráceně označovaná API (Active Pharmaceutical
Ingredient) je sama o sobě v čisté podobě pro léčení použitelná jen
velmi obtížně a je obvykle zpracována do formy vhodné pro reálnou
aplikovatelnost pacientovi. Jedná se buď o zcela novou API, která
byla vyvinuta a prošla dlouhou genezí zkoušek nebo o používané API
(generikum, generická léčivá látka).
Léková forma s obsahem API vhodná pro aplikaci prochází dalším
vývojem tzv. vývojem formulačním. Jde o pevné formy ( např. tablety) ,
tekuté formy ( např. injekce, kapky ) a polotekuté formy ( např. masti,
suspenze, čípky ).
Léková forma v konečné podobě je lék. Lék je léková forma vhodným
způsobem zabalená, opatřená informacemi pro pacienta a dalšími
informacemi pro distribuci.
JKTP 2014
ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKU
Etapa průzkumu a koncepce
 Etapa návrhu a vývoje
 Etapa technické přípravy výroby
 Etapa validace výroby
 Etapa rutinní výroby
 Etapa ukončení výroby

JKTP 2014
ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKU

Dle ICH *) Q10 Pharmaceutical Quality System


Pharmaceutical Development
o Drug substance development
o Formulation development (including container/closure system)
o Manufacture of investigational products
o Delivery system development (where relevant)
o Manufacturing process development and scale-up
o Analytical method development
Technology Transfer
o New product transfers during development through manufacturing
o Transfers within or between manufacturing and testing sites for marketed products
Commercial Manufacturing
o Acquisition and control of materials
o Provision of facilities, utilities, and equipment
o Production (including packaging and labeling)
o Quality control and assurance
o Release
o Storage
o Distribution (excluding wholesaler activities)
Product Discontinuation
o Retention of documentation
o Sample retention
o Continued product assessment and reporting

*) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)




















JKTP 2014
ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKU
Farmaceutický vývoj





Léčivá látka
Formulace
Výroba hodnocených léčivých produktů
Vývoj výrobních procesů na poloprovozních jednotkách ( scale-up )
Vývoj analytických metod
Transfer technologie


Transfer mezi vývojovými a výrobními jednotkami
Uvádění produktu na trh
Komerční výroba







Zdroje materiálů
Zařízení
Výroba (včetně balení a označování)
Kontrola kvality
Uvolňování do distribuce zabezpečování
Skladování
Distribuce (velkoodběratel a lékárny, nemocnice)
Ukončení výroby



Archivace dokumentace
Protivzorky
Hodnocení produktu a podávání zpráv
JKTP 2014
ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKU

Životní cyklus výrobku:
JKTP 2014
ETAPA PRŮZKUMU A KONCEPCE

Vycházejme pro naše účely výkladu z předpokladu, že se chystáme
vyrábět lék se známou účinnou látkou nebo kompozicí dvou a více
známých API. Tedy se zabýváme vývojem léku s použitím generika tzv.
generického léku. O vlastním cyklu vývoje od objevu nové účinné látky jste něco
slyšeli v jiných předmětech např. v předmětu Regulace a životní cyklus.





Pozor : Je třeba vnímat trh. Lék je dnes již především předmětem
obchodu.
Koncepce vývoje např. dle terapeutických skupin. orientace firmy na
určité druhy skupin. ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Články,
předpisy,
vyhlášky\ATC
Anatomicko-terapeuticko-chemické
skupiny.docx
Řešeržní průzkum
Sledování patentových práv
Vývoj a příprava API nebo derivátů
JKTP 2014
ETAPA NÁVRHU A VÝVOJE









Vypracování QbD ( Quality by Design ): Systematický vědecký
přístup pro návrh a vývoj produktu nebo procesu
Analýza rizika na ověřovacích šaržích poloprovozní velikosti.
Vyhodnocení rizika.
Stabilitní testy ověřovacích šarží
Výroba klinické šarže
BES studie ( bioekvivalence )
Stabilitní testy klinických šarží
Výroba pilotních šarží
Dokumentace zahrnující technologický postup a zkušenosti
z vývoje
Přenos do výrobních podmínek
JKTP 2014
LOGISTIKA VE FARMACEUTICKÉM PRŮMYSLU

Logistika představuje operace spojené s tokem materiálu od vstupu do výrobního
závodu až po převzetí výrobku zákazníkem, např.. konečným spotřebitelem,
pacientem . Běžně se používá pojem logistický nebo dodavatelský řetězec.( Supply
chain ).
Úlohy logistického řetězce:










Zabezpečení zdroje materiálu ( obchodní zdroje, dodavatel surovin, ostatních materiálů)
Převzetí odhadu potřeb ( produkce ) od obchodníků (k přípravě plánu výroby )
Plánování toku materiálu
Vypracování Výrobního plánu (Master Production Plan)
Kontrola dodaného materiálu před zpracováním
Zpracování materiálů – výroba produktu
Kontrola ( meziproduktu a produktu )
Skladování materiálu a výrobku
Distribuce materiálu / výrobku k zákazníkovi
JKTP 2014
PRVKY LOGISTICKÉHO TOKU
Obchodní
Zdroje
Dodavatel
materiálů
Dodání
materiálu
a
zaskladně
ní
Kontrola
materiálu
Kontrola
meziprod
uktu a
konečnéh
o výrobku
Vyskladněn
í a příprava
materiálu
Navažování
Výroba
meziprodukt
u a produktu
Plán
produkce
(Master
Production
Plan)
Plán
nákupu
objedná
ní
dodání
Dílenský
plán a
rozvrhov
ání
Výrobní
příkaz
Výdej
materiálu
ke
zpracování
Předání
výrobku
do
skladu
Uvolnění
výrobku
k prodeji
JKTP 2014
PLÁNOVÁNÍ TOKU MATERIÁLU 1/3




Pod pojmem tok materiálu rozumíme výběr, zajištění, objednání,
nákup materiálu a jeho zpracování – výrobu produktu, uskladnění,
expedici , prodej a spotřebu.
Plánování jsou pak systematické činnosti zabezpečující požadavky
zákazníka, aby byl včas a v kvalitě produkt k dispozici na správném
místě. Pro účely pravidelné funkce tohoto procesu jsou nastaveny
objekty a operace, které plánování toku materiálu umožňují.
Pro plánování, nákup a spotřebu materiálu slouží nástroj – objekt tzv.
norma spotřeby materiálu ( Bills of Material BOM ) v praxi
označovaný jako kusovník.
Pro hrubý popis výrobních stupňů a náročnost z hlediska spotřeby
času a kapacit výroby ( práce stroje a lidské práce ) slouží pracovní
postup.
JKTP 2014
PLÁNOVÁNÍ TOKU MATERIÁLU 2/3


K zajištění optimálního toku s využitím kapacit jednotlivých stupňů produkce je
zapotřebí mít vstupní materiál k dispozici včas. Plánovací proces začíná stanovením
potřeby produktu na dané období podle nejlepšího odhadu požadavků trhu –
zákazníka. Kusovník umožňuje stanovení jednotlivých druhů materiálu a jejich
množství, které bude k výrobě potřeba.
Co kusovník je a co obsahuje. Kusovník je součástí vývoje produktu, nástroj pro
nákup materiálu, přípravu materiálu a v modifikované formě jako doklad pro výdej
materiálu ze skladů, navažování a pro sledování průběhu výroby vč. jejího ukončení a
převedení hotového výrobku na sklad. Technolog stanoví přesné množství surovin a
ostatních materiálů, které jsou zapotřebí k výrobě jedné jednotky produktu. Jsou zde
započítány i technologicky nutné ztráty a tím pádem jde i o nástroj pro správný nákup
materiálů včetně nadsazení množství pro standardní chod technologie. Kusovník
resp. jeho části slouží tedy také jako součást objednávky materiálu u vybraného
výrobce. Logistik tedy používá tento nástroj pro naplánování a nákup dostatečného
množství materiálu, uskladnění a kontrolu druhu a kvality materiálu analytikem a
nástroj pro výrobce ve formě výrobní zakázky.
JKTP 2014
PLÁNOVÁNÍ TOKU MATERIÁLU 3/3
Podívejme se na příklad Výrobního příkazu pro
konkrétní výrobu
 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky
dokumentů\Ukázka vyr prikaz.pdf
 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\JKTP 2
Ukázka Výdejka.pdf
 ..\Literatura a přílohy k přednáškám\JKTP 2
Ukázka atest sur.pdf

JKTP 2014
ZABEZPEČENÍ SUROVIN A OSTATNÍCH
MATERIÁLŮ

V rámci pravidelného zabezpečení materiálu pro veškeré
činnosti v průmyslovém podniku je zapotřebí jistit zdroje
surovin a materiálů. Tím je myšleno nalezení a smluvní
ošetření spolehlivých výrobců a dodavatelů. K tomuto se
přistupuje vždy, když stávající dodavatel resp. výrobce je
vyhledáván z důvodu požadavků vývoje nebo
v případech ztráty stávajícího dodavatele resp.
v případech optimalizace např. z cenových nebo
kvalitativních důvodů. Nalezení dodavatele je klíčovou
otázkou spolehlivosti kvalitativní a časové. Hledání je
tedy věcí nejen obchodníka ale také jištění jakosti.
JKTP 2014
ZABEZPEČENÍ SUROVIN A OSTATNÍCH
MATERIÁLŮ

Při vývoji lékové formy s použitím již např. známé API je hledán
dodavatel resp. výrobce této látky tedy podle kvality a ceny. První
vzorky suroviny se ověřují při formulaci. Pokud je nalezeno více
výrobců je situace příznivější, neboť je možno využít prvních
poznatků z testů suroviny v lékové formě a navrhnout nejvhodnější
dodavatele podle kvality dodaného vzorku API. Jiná situace je, když je
nalezen pouze jeden výrobce. Lék je formulován tak, aby výsledek
vyhovoval kvalitě API od tohoto výrobce. Je samozřejmé, že API musí
splňovat jednak lékopisné parametry API nebo parametry všeobecně
vyhovující v případech, kdy se jedná o API, které se stane generikem
a není doposud zařazen do lékopisů. Jde o látky ne vlastního vývoje,
ale látky, které byly vyvinuty jiným výrobcem, tzv. originátorem a jsou
známé pouze jejich lékové aplikace.
JKTP 2014
ZABEZPEČENÍ SUROVIN A OSTATNÍCH
MATERIÁLŮ

Pro vývoj lékové formy např. pevné lékové formy
hraje tedy významnou roli pro vlastnosti
budoucího léku vedle kvality chemické, která
musí být podle předem stanovené normy a
vedle distribuce částic účinné látky, také
způsob výroby u vybraného výrobce resp.
dodavatele a pochopitelně i cena suroviny.
JKTP 2014
ZABEZPEČENÍ SUROVIN A OSTATNÍCH
MATERIÁLŮ


Pro formulaci lékové formy se používá dále řada
pomocných látek tzv. excipientů . Jedná se o řady
klinicky neúčinných látek. Dodavatelů těchto substancí
je ve světě většinou více a lze volit podle nejen nejlepší
kvality , ale rovněž podle nejvýhodnější ceny.
Další hlavní materiál pro výrobu představuje materiál
pro balení – tzv. adjustaci léku a zajištění jeho konečné
formy. Jde např. o obaly jako skleničky, ampule, tuby a
dále o folie pro lisování tzv. blistrů, hliníkové folie a o
druhotný obalový materiál jako papírové krabičky tzv.
skládačky, návody k použití atd.
JKTP 2014
KONTROLA JAKOSTI MATERIÁLU


Z pohledu toku materiálu je klíčovou úlohou proces kontroly kvality všech
materiálů, které přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu léku resp. léčivé látky
nebo prostředku, který je předmětem léčby pacienta.
Pomineme-li váhu a důležitost nalezení správného výrobce a dodavatele ,
který splňuje všechny požadované SVP a bezpečnostní prvky, pak
významnou váhu má vstupní kontrola všech surovin a materiálů vstupujících
do výrobku. Jedná se o analytické zkoušky API a pomocných látek a rovněž o
kontrolu ostatních materiálů. Zkoušky se vedou na základě požadavků
lékopisů nebo podle lokální tzv. podnikové normy. V druhém případě jde
většinou o látky zcela nové (API) nebo o látky, které mají sice deklarováno
použití pro farmaceutické účely, ale norma kvality není lékopisem daná.
Nemusí jít pouze o látky vstupující do produktu a v produktu zůstávající, ale i
o látky, podpůrné,technologicky nutné a produkt je ve finální podobě
neobsahuje ( čištěná voda, organická rozpouštědla, media plynná apod.).
JKTP 2014
KONTROLA JAKOSTI MATERIÁLU


V některých případech se přebírají tzv. atesty kvality od
výrobce a ověřuje se pouze totožnost. Takovéto postupy
se volí většinou pouze při dodávkách od výrobce u
něhož jsou dlouhodobé zkušenosti s kvalitou a záruky
správné výrobní praxe.
Kvalita produktu nebo meziproduktu je sledována
průběžně během produkce. Mezioperační kontroly
analytické a fyzikální jsou součástí technologie výroby.
Finální kontrola výrobku : léku nebo léčivé látky má
stejná pravidla jako kontrola vstupních surovin. Základní
a povinné zkoušky jsou prováděny v souladu
s lékopisnými pravidly a podle registračního výměru
hotového produktu.
Výroba léků a léčivých látek
JKTP 2014
Dosažení jakosti produktu




Každý lék musí být jednoznačně kvalitní a kvalita u léků je jen jedna. Lék
buď je nebo není kvalitní. Žádné stupně kvality, žádná vysoká či nízká
kvalita, žádná superkvalita, to k lékům nepatří. Nikoho ani nenapadne, aby
žádal v lékárně levnější méně kvalitní lék. (1)
Kvalitní lék – vlastně každý lék, protože nekvalitní lék neexistuje – musí být
účinný, musí být neškodný, musí být stálý a musí mít odpovídající
biologickou dostupnost. (1)
Správná výrobní praxe definuje jakost takto: Jakost je souhrn vlastností
výrobku, podmiňující jeho schopnost plnit bezchybně účel, pro který je
určen.
K dosažení jakosti produktu je potřeba naplnit soubory opatření z hlediska
kvality materiálů, zařízení a systémů. Jakost produktu může být dosažena
jen tehdy, jestliže je k dispozici jakostní materiál zpracovávaný za řízených (
kvalitních) podmínek.
JKTP 2014
VÝROBA LÉKŮ A LÉČIVÝCH LÁTEK
Dosažení jakosti produktu




K tomu, aby byla jakost kontrolovatelná musí existovat
soubor kvalitativních a kvantitativních parametrů, veličin,
znaků, které jsou měřitelné nebo definovaně stanovitelné.
Kvantitativní neboli měřitelné hodnoty (teplota,hmotnost,
tlak apod.) jsou udávány čísly a měrnou jednotkou.
Kvalitativní znaky jsou neměřitelné a stanovují se výrokem (
bez zápachu, nažloutlý ), uvedením stavu (zapnuto, vypnuto),
známkou ( výborný, dobrý, vyhovující)
Musí být stanoveny limity, hodnoty přijatelnosti resp. meze ve
kterých se hodnoty smějí pohybovat, přijatelné výroky.
JKTP 2014
VÝSTAVBA A ZKUŠEBNÍ PROVOZ PAVILONU

..\..\..\..\Desktop\VŠCHT vše\Film
HPD\VTS_01_0.IFO
JKTP 2014
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY !

Co rozumíte pojmem logistika. Uveďte příklady
z běžného života.
JKTP 2014
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY !

Stanovte obsah ibuprofenu v 1 tabletě Ibalginu
400 ze serie šarží ; odhadněte hmotnost 1
potahované tablety; stanovte směrodatnou
odchylku obsahu API; odhadněte počet tablet
na 1 šarži
 Teoretická
velikost šarže MZP (před potahem ) je
450 kg
 Plánované ztráty před potahováním 2%
 Hmotnost potahem vzroste o 1.05 %
JKTP 2014
IBALGIN ŠARŽE
Datum
Šarže
pr. hmotn. potaž. tbl
hmot.
ibuprofen
0.594-0.656
stejnom.
0.380-0.420
(g/tbl)
(g/tbl)
6.2.04
3510104
0,6157
vyh.
0,403
6.2.04
3520104
0,6182
vyh.
0,399
9.2.04
3530104
0,6199
vyh.
0,402
6.2.04
3540104
0,6179
vyh.
0,397
6.2.04
3550104
0,6189
vyh.
0,400
6.2.04
3560104
0,6221
vyh.
0,400
6.2.04
3570104
0,6147
vyh.
0,400
6.2.04
3580104
0,6180
vyh.
0,403
6.2.04
3590104
0,6208
vyh.
0,404
6.2.04
3600104
0,6186
vyh.
0,404
17.2.04
3610104
0,6201
vyh.
0,399
17.2.04
3620104
0,6168
vyh.
0,393
17.2.04
3630104
0,6223
vyh.
0,398
17.2.04
3640104
0,6226
vyh.
0,400
17.2.04
3650104
0,6255
vyh.
0,406
17.2.04
3660104
0,6186
vyh.
0,397
17.2.04
3670104
0,6221
vyh.
0,405
17.2.04
3680104
0,6212
vyh.
0,400
17.2.04
3690104
0,6146
vyh.
0,396
17.2.04
3700104
0,6229
vyh.
0,398
20.2.04
3710104
0,6202
vyh.
0,395
20.2.04
3720104
0,6246
vyh.
0,400
27.2.04
3740104
0,6197
vyh.
0,398
27.2.04
3750104
0,6279
vyh.
0,404
JKTP 2014
JKTP Č.2

..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky
dokumentů\Validační zpráva Ibalgin 400.doc

Konec přednášky č.2