Transcript File - Cours L3 Bichat 2012-2013

Migraine Hémiplégique Familiale
Un exemple de maladie génétique très rare existant sous une
forme sporadique, non génétique et sous une forme très rare,
autosomique dominante, dont le diagnostic clinique est parfois
très difficile et pour laquelle les tests moléculaires sont très utiles
pour le diagnostic positif de la maladie
Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)
Série 4
Migraine hémiplégique familiale
• Forme rare de migraine, autosomique dominante
• Début dans l’enfance
• Aura incluant une hémiparésie
• Crises paroxystiques /durée quelques heures / sans
séquelle
• Imagerie cérébrale normale en dehors des crises
• Large spectre clinique / crises atypiques
• Traitements de la crise et traitements de fond disponible
Famille MHF typique
MH
MH
MH
MH
MH
MH: crises de migraine avec aura hémiparétique accompagnées le plus souvent de troubles
sensitifs, de troubles du language, de troubles visuels . Durée aura de 30 mn à 1h/ Durée de la
céphalée: plusieurs heures
Age de début: le plus souvent dans l’enfance // IRM cérébrale normale en période intercritique
+++
Migraine Hémiplégique Familiale
Des atypies fréquentes ++
• Cas sporadiques (génétique ?)
• Crises sévères avec confusion, coma, fièvre de
diagnostic très difficile en particulier chez l’enfant
• Aura parfois très longue (plusieurs jours)
• Association avec d’autres manifestations neurologiques
telles que crises d’épilepsie, retard mental …
• Difficultés du diagnostic clinique en cas d’atypie
Cas sporadiques et pourtant génétiques
Pénétrance incomplète
Parent asymptomatique
Parents non porteurs
Mutation de novo
Sain
Malade
Asymptomatique mais porteur
Exemples de cas de MH « F » atypique (cas 1)
• Jeune femme âgée de 33 ans
• Aucun symptôme neurologique chez les parents
• Naissance à terme RAS / retard à la station assise (2 ans) /
incapable de marcher seule jusqu’à 7 ans / QI:40
• à 7, 8, 25 ans : épisodes récurrents avec fièvre à 39°C,
hémiplégie gauche massive et coma pendant plusieurs
jours / récupération en 3 semaines / LCR: méningite
aseptique
• 31 ans: mêmes symptômes + crises épilepsie partielles
• Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF
Cas de MH « F » atypique (cas 2)
• Fillette âgée de 7 ans
• Naissance à terme RAS / Parents en bonne santé
• 3-4 mois: hypotonique, mauvaise tenue de sa tête
• Retard développement
• A partir de l’âge de 2 ans plusieurs épisodes
caractérisés par une diminution ou une perte de
conscience, une hémiparésie
• Pas de crise d’épilepsie
• Ataxie
• Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF
MHF: Au moins 4 gènes dont 3 identifiés
CACNA1
A
PRRT2
ATP1A2
Ch 19
SCN1A
Ch1
Ch2
Ch16
• 4 gènes déjà identifiés
• Dans 50 % des familles atteintes de MHF: pas de mutation connue
dans ces 4 gènes. Autres gènes ?
?
MHF: intérêt des tests moléculaires en
pratique clinique
• Chez un sujet malade, peu ou pas d’intérêt dans les
formes classiques, autosomiques dominantes avec
tableau typique
• Chez un sujet malade, intérêt +++ dans formes atypiques
• Chez un sujet asymptomatique: aucun intérêt
• Pas d’indication de prénatal
MHF: limites des tests
• Test des 3 gènes connus / Mise en évidence d’une
mutation connue dans un des 3 gènes: diagnostic assuré
• Mais sensibilité incomplète +++ ( mutation identifiée dans
50 % seulement des familles)
• Problème posé par polymorphismes rares non délétères
• Coût des tests: 2 000 euros
• La prescription d’un test doit être justifiée et utile +++
• En pratique: où dois je m’adresser ? Base Orphanet /
Centre Maladie Rare concerné/ Labo labellisé pour ce
diagnostic
Apports de l’ identification des gènes impliqués
dans la migraine hémiplégique familiale pour la
compréhension des mécanismes de cette forme de
migraine
Mécanismes conduisant des mutations des gènes
MHF aux phénotypes observés chez les patients ?
• Gènes codant pour des protéines impliquées dans la
l’homéostasie ionique du cerveau
• Expression neuronale (CACNA1A, SCN1A) ou astrocytaire
(ATP1A2)
• Mutations faux sens dans leur immense majorité
• Analyse conséquences mutations dans divers systèmes
cellulaires (xénope, neurones cervelet..)
• Seuil d’activation neuronal abaissé