Transcript MAOIs
נוגדי דיכאון
טלי וישנה [email protected]
הבסיס הביולוגי של דיכאון
הפרשה עודפת של קורטיזול
העדר סופרסיה תחת טיפול בדקסמתזון
תגובה שטוחה של TSHתחת טיפול ב TRH
תגובה שטוחה של GHבתנאי היפוגליצמיה
שינוי במעגל היומי של הפרשת פרולקטין
רמות מופחתות של 5-HTבפלסמה
קיצור REM Latency
Sleep stage 4 vs. REM
השפעה על פלואוקסטין על REM
Latency
הבסיס הביולוגי של דיכאון -המשך
לדיכאון מרכיב גנטי
ניתן להשרות דיכאון על ידי תרופות
דיכאון מגיב לטיפול תרופתי ולטיפול בנזעי
חשמל
השערת עבודה
דיכאון קשור בירידה בפעילות של נוראדרנלין
וסרוטונין במערכת העצבים המרכזית
סרוטונין (סינתזה)
סרוטונין (הרמה התאית)
סרוטונין (רמת המסלול)
גופי התאים הסרוטונרגיים מתחילים בגרעין
הראפה המצוי בפונס וב ,midbrainומגיעים
לקורטקס ולמערכת הלימבית (היפוקמפוס,
אמיגדלה ,היפותלמוס ותלמוס).
סרוטונין (רמת המסלול)
נוראדרנלין (סינתיזה)
נוראדרנלין (הרמה התאית)
נוראדרנלין (רמת המסלול)
כמעט כל המסלולים של
נוראדרנלין מתחילים
בגופי התאים בלוקוס
צראלוס (ב )midbrain
ומסתיימים בקורטקס,
בצרבלום ,ובמערכת
הלימבית (היפוקמפוס,
אמיגדלה ,היפותלמוס
ותלמוס).
לפני שמתחילים...
נוגדי דיכאון – חלוקה לקבוצות
1) Tricyclics and Tetracyclics (TCA)
Imipramine Doxepin
Desipramine
Amoxepine Trimipramine
Maprotiline Clomipramine Amitriptyline
Nortriptyline Protriptyline
2) Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)
Tranylcypramine
Phenelzine
Moclobemide
3) Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Fluoxetine Fluvoxamine
Sertraline Paroxetine Citalopram
4) Dual Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI)
Venlafaxine
Duloxetine
5) Serotonin-2 Antogonist and Reuptake Inhibitors (SARIs)
Nefazodone
Trazodone
6) Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI)
Bupropion
7) Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSAs)
Mirtazapine
8) Noradrenalin Specific Reuptake Inhibitor (NRI)
Reboxetine
9) Serotonin Reuptake Enhancer
Tianeptine
נוגדי דיכאון – התפלגות השימוש
(נתוני )1998
נוגדי דיכאון – שימוש הולך ועולה
Monoamine oxidase Inhibitors
)(MAOIs
פותחו בשנות החמישים כטיפול בשחפת.
אינן בשימוש נפוץ היום ,למרות יעילותן.
השפעת התרופות נמשכת גם כאשר הן להן
עדות בפלסמה ( 1-3שבועות מהשימוש).
MAOIsמנגנון פעולה
התרופות עושות אינהיביציה ל .MAO
הדרך העיקרית לפירוק של אמינים ביוגניים היא
Reuptakeפרה סינפטי ואז דאמניציה
במיטוכונדריה על ידי .MAO
– MAO אנזים שגורם לפירוק של דופאמין,
נוראפינפרין ,וסרוטונין.
לאנזים שני תת סוגים:
– MAO A בעיקר סרוטונין ונוראדרנלין.
– MAO B בעיקר דופאמין.
MAOIsחלוקה
MAOIs קלאסיים :לא סלקטיביים ,לא הפיכים.
דוגמה :פנלזין.
MAOIs הפיכים וסלקטיביים ל MAO A
( .)RIMAדוגמא :מוקלובמיד .יעילים לטיפול
בדיכאון.
MAOIs סלקטיביים ל .MAO Bדוגמא :סלג'ילין.
יעילים בהפרעות נוירודגנרטיביות.
MAOIsמנגנון פעולה
מנגנון הפעולה של סלג'לין
MAOIsמבנה כימי
MAOIsתופעות לוואי
האנזים מפרק טירמין בכבד .החולים נדרשים
לדיאטה מיוחדת (עד שבועיים לאחר מנה
אחרונה של התרופה) .טירמין יכול להוביל
למשבר יתר לחץ דם (דרך עליה במינון
נוראפינפרין).
דוגמאות למאכלים מכילי טירמין :יין ,גבינות
סימנים מוקדמים :כאב ראש ,נוקשות צוואר,
הזעה בחילות והקאות
טיפול :אלפא-אגוניסטים
MAOIsתופעות לוואי
שכיחות :ירידה בלחץ דם ,אינסומניה ,עליה
במשקל ,בצקת ,פגיעה בתפקוד מיני
שכיחות פחות :משבר יתר לחץ דם (גם ללא
טירמין) ,פרסתזיות ,כאבי שרירים ומיוקלונוס
MAOIsהחלפת תרופה
חשוב להוריד מינון בהדרגה
חשוב לחכות שבועיים בין MAOIלטיפול נוגד
דיכאון אחר
מתן עם נוגדי דיכאון אחרים (כמו )SSRIsיכול
להוביל לסינדרום סרוטונין :שלשול ,טרמור,
אטקסיה ,מיוקלונוס ,רפלקסים היפראקטיביים,
חוסר התמצאות ,רעד ,נוקשות ,היפרתרמיה,
דליריום ,קומה ,סטטוס אפילפטיקוס ,ועד מוות.
טריציקלים ()TCA
הטיפול הכי שכיח לדיכאון בשנות ה 60עד שנות
ה .80
מונעים לקיחה פרה-סינפטית של סרוטונין
ונוראדרנלין.
טריציקלים – מנגנון פעולה
טריציקלים – מנגנון פעולה
טריציקלים (המשך)
התרופה הראשונה בקבוצה – אימיפרמין.
התגלתה בטעות בסוף שנות החמישים כחלק
מחיפוש אחרי תרופה אנטיפסיכוטית חדשה.
טריציקלים -מבנה
טריציקלים – תופעות לוואי
לתרופות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות,
אנטיהיסטמינרגיות ,וקרדיו-טוקסיות הקשורות לפעילות
שלהם על רצפטורים מוסקרינים ( ,)M1היסטמינים
( ,)H1אדרנרגיים ( )α1ותעלות נתרן וקלציום בלב.
תופעות לוואי :סחרחורת ,חרדה ,חוסר שקט ,פה יבש,
עצירות ,עצירת שתן ,קושי קוגניטיבי ופגיעה בזיכרון,
עליה במשקל ,הזעה ,סחרחורת ,ירידה בחשק מיני,
התכווצויות שרירים ,חולשה ,בחילה ,עליה בקצב הלב
(ובאופן נדיר הפרעות קצב).
SSRIs
נוגדי הדיכאון הנרשמים ביותר בעולם.
מונעים לקיחה מחדש של סרוטונין ,ופינויו
מהמרווח הסינפטי.
פיתוח התרופה נעשה מתוך מודעות למנגנון
המולקולרי של דיכאון.
התרופות ספציפיות לסרוטונין בניגוד לתרופות
הקודמות שהשפיעו על מונואמינים נוספים.
SSRIמכירות
- SSRIsמנגנון פעולה
SSRIמנגנון פעולה
מבנהSSRIs
פרוזק
פלואוקסטין (פרוזק) אושר לשימוש תחילה באירופה
(בלגיה) ובהמשך בארה"ב ב 27בדצמבר .1987הוא
הופץ בארה"ב החל משנת .1988
פלואוקסטין היה ה SSRIהראשון שאושר בארה"ב.
זמן מחצית החיים של התרופה ארוך – יומיים אחרי
מנה יחידה ועד ארבעה ימים לאחר מנות חוזרות .זמן
מחצית החיים של המטבוליטים (שגם הם SSRI
פעילים) ארוך אפילו יותר.
זמן מחצית חיים
פלואוקסטין 4-6ימים (מטבוליטים 4-16ימים)
פלובוקסמין 15שעות
פרוקסטין 21שעות
סרטרליין 26 :שעות (מטבוליטים 62-104
שעות)
ציטלופרם 35 :שעות (מטבוליטים 3שעות)
אס-ציטלופרם 30שעות
SSRIsואובדנות
SSRI מורידים את הסיכוי לאובדנות
SSRI בבני נוער – אושר רק פלואוקסטין
חומר נוסף לקריאה:
http://www.notes.co.il/vishne/archive.asp?m=5&y=2004
SSRIתופעות לוואי -כללי
75% לא סובלים מתופעות לוואי.
רוב תופעות הלוואי יחלפו בתוך שבועיים
מתחילת המתן.
10-15% לא יצליחו לסבול את התרופות ויפסיקו
את השימוש.
SSRIתופעות לוואי
הפרעה בתפקוד המיני ()50-80%
:GIבחילה ,שלשול ,חוסר תיאבון ,הקאות ,דיספפסיה,
עליה במשקל
כאב ראש
:CNSחרדה ,אינסומניה ,סדציה
סימפטומים אקסטרה-פירמידליים :הכי שכיח טרמור
תופעות לוואי אנטיכולינרגיות :פה יבש ,עצירות ,סדציה
ציפרלקס
התרופה האחרונה
במשפחת SSRI
נגזרת של ציטלופרם
(רסיטל ,ציפרמיל)
ציפרלקס – מנגנון פעולה
ציפרלקס -יעילות
Serotonin and Noradrenaline
)Reuptake Inhibitors (SNRIs
פועלים גם על נוראדרנלין וגם על סרוטונין.
יעילות עולה על זו של רוב ה .SSRIs
דוגמא :וונלפקסין (אפקסור)
וונלפקסין (אפקסור) -מבנה
SNRI הראשון והמשווק
ביותר
נמצא בשוק מאז שנת
1993
וונלפקסין – מנגנון פעולה
וונלפקסין -יעילות
וונלפקסין – תופעות לוואי
בחילה ,סחרחורת ,ישנוניות ,שפיכה לא רגילה,
הזעה ,פה יבש ,כאבי בטן ,עצבנות ,חוסר שינה,
ירידה בתיאבון ,עצירות ,בלבול ואגיטציה ,רעד,
פגיעה בראייה.
תרופות נוספות בקבוצה
סימבלטה
איקסל
סימבלטה – תופעות לוואי
Noradrenergic and Specific
Serotonergic Antidepressant
התרופה היחידה
מיטרזפין:בקבוצה
מיטרזפין – מנגנון פעולה
מיטרזפין – תופעות לוואי
כללי :תופעות דמויות שפעת ,כאבי גב ,מיאלגיה,
דיספניאה
:GI פה יבש ,עצירות ,עליה בתיאבון
מטבולי :עליה במשקל ,בצקת
מערכת עצבים :עייפות ,סחרחורת ,חלומות
מוזרים ,רעד ,בלבול
NRIs
דוגמא :רבוקסטין
(אדרונקס)
רבוקסטין – תופעות לוואי
פה יבש
עצירות
כאבי ראש
סחרחורת
הזעה
חוסר שינה (נדיר)
NRIמנגנון פעולה
Norepinephrine and Dopamine
)Reuptake Inhibitor (NDRI
התרופה היחידה בקבוצה היא בופרופיון.
שונה במבנה הכימי מטריציקלים או מ .SSRIs
החומר סונתז בשנת ,1966פטנט הוצא בשנת
,1974אושר על ידי ה FDAב .1985
מבנהBupropion
Bupropionפעילות
בופרופיון מונע reuptakeשל קטכולאמינים
(נוראפינפרין ודופאמין) .אין לו כמעט השפעה על
סרוטונין .הוא אינו מעכב את .MAOמנגנון
הפעולה המדויק אינו ברור.
בופרופיון עובר פירוק בכבד .יש לו לפחות
שלושה מטבוליטים פעילים .זמן מחצית החיים
של המטבוליטים נע בין 20ל 37שעות.
Bupropionוהמטבוליטים שלו
–Bupropionתופעות לוואי
תופעות לוואי ש/כיחות כוללות פה יבש ,רעד,
חרדה ,אובדן תיאבון ,אגיטציה ,סחרחורת ,כאבי
ראש ,הזעות ,פרכוסים ,חוסר שינה.
בדרך כלל אין פגיעה בתפקוד מיני.
סיכומים והשוואות
תופעות לוואי עיקריות
תרופות חדשות :רמוטיב
התרופה מבוססת על צמח ההיפריקום (סנט .ג'והן)
יעיל בדיכאון קל עד בינוני
על מה לא דיברנו
תרופות שניתנות כאדג'ובנטים לנוגדי דיכאון
(כמו ליתיום או אלטרוקסין)
תרופות שאינן משווקות בישראל ,או שכמעט
אינן בשימוש בארץ
טיפולים לא תרופתיים (פסיכולוגיים – בפרט
,CBTנזעי חשמל ,TMS ,טיפול באור)