Transcript 第五章病例对照研究
第 五 章 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第一节 基本原理 第二节 研究类型 第三节 研究设计与实施 第四节 资料的整理与分析 第五节 常见偏倚及其控制 第六节 研究实例 第七节 优点与局限性及实施 时应注意的问题 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第一节 基本原理 基本原理 研究示意图 研究史 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 基本原理 以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学 检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例对照研究特点 回顾性 由果 因研究 观察法 一般不能验证病因 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究示意图 时间 研究开始 暴露 病例组 非暴露 暴露 对照组 非暴露 调查方向 图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg ，2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究简史 1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系 1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究 1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 20世纪60年代以来 孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短 肢畸形 母亲吸烟与先天性畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合征 小剂量电离辐射与白血病 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第二节 研究类型 病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别 抽取一定量的研究对象 对照组人数≥病例组人数 对照组应能代表产生病例的人群 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例与对照匹配 匹配/配比(matching) 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类 频数匹配 个体匹配 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）” 匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 衍生的研究类型 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有 其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充， 因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使 用这两种方法，扬长避短。 巢式病例对照研究 病例队列研究 病例病例研究 病例交叉设计 病例时间对照设计 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 巢式病例对照研究（nested case-control study） 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标 志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、 年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病 例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收 集的标本 资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例队列研究（case-cohort study） 基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同 病例组，但对照组都是同一组随机样本 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例队列与巢式病例对照研究的区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照， 又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例病例研究（case-case study）也称单 纯病例研究 背 景 1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用 应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生， 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值) 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 基本原理 确定某一 患者群体 作为研究 对象 收集病人的一般情 况、协变量、环境 暴露资料，病收集 生物标本 统计分析，计 算OR值、p值 第7版 流行病学 判断有无相乘模型交 互作用及显著性意义 采用分子 生物学技 术检测基 因型 根据某一基因 型的有无将研 究对象分为类 病例组和类对 照组 若有，进一步判断为正相 乘作用，抑或负相乘作用 人 民 卫 生 出 版 研究示意图 环境暴露 + + - 基因型 + 病人 单纯病例研究 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 表5-1 环境暴露与基因型 G+ G- E+ a E- c b d OR=ad/bc 当ORge>1时, 有正相乘模型交互作用 当ORge=1时, 无相乘模型交互作用 当ORge<1时, 有负相乘模型交互作用 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例交叉研究(case-crossover design) 解决问题 1991年美国Maclure提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果 的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生, 还是仅仅由于机会所致? 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 基本原理 暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间 如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生 前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究对象 病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体 "病例部分“ “对照部分” 危险期,疾病或事件发生前的一段时间 对照期,危险期外特定的一段时间 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道 正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时 间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内 应有服药增多的报道。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第三节 研究设计与实施 研究步骤 病例与对照的选择 样本含量的估计 资料的来源与收集方法 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究步骤 提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的 结果，结合文献资料，提出病因假设 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 明确适宜的研究类型 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比 较法 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹 配条件 如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素， 可以采用不匹配或频数匹配的方法 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例 数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的 统计学检验效率高。 以较小的样本量获得较高的检验效率。如1 : R（或称1 : M）的匹配方法。 匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于 小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别 构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比， 此时个体匹配特别有用。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例与对照的来源与选择 对照的选择是整个研究的关键之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合 理。 病例与对照选择的基本原则： 代表性 可比性（往往更重要） 选择方法 第7版 流行病学 抽样 匹配 人 民 卫 生 出 版 病例的选择 选择病例的要求 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例 第7版 流行病学 回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少 人 民 卫 生 出 版 来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 病例 代表性好 工作开展比较困难 耗费人力物力 医院住院或门诊的病例 第7版 流行病学 比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差 人 民 卫 生 出 版 对照的选择 原 则 对照必须来自于产生病例的人群 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能 成为病例组的研究对象。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 对照与病例比较的方法 成组比较法（group comparison） 频数匹配 匹配法（matching） 个体匹配 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 样本含量的估计 有关参数 人群中被研究因素的暴露率（exposure rate） RR或OR值（查阅文献或预调查获得） α值 把握度 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 方 法 查表法 公式法：求病例对照研究样本含量的公 式(病例组与对照组人数相等） n 2 pq ( z z )2 /( p1 p0 )2 病例组暴露率 p1 p0 RR 1 p0 ( RR 1) 第7版 流行病学 对照组暴露率 p 0.5 ( p1 p0 ) q 1 p 人 民 卫 生 出 版 例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对 照研究。 某市普通人群中吸烟率 P0=20% OR=2.0 α=0.05 把握度＝0.90 问需要多少病例与对照? p1 0.2 2 / 1 0.2 1 0.333 p 0.2 0.333 / 2 0.267 q 1 0.267 0.733 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 α、β值查表，Zα为1.96， Zβ为1.282 代入公式得： n 2 0.267 0.733 1.96 1.282 / 0.333 0.2 232 2 2 病例组与对照组，各需232人。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例组与对照组例数不等时的公式： 病例数:对照数=1:c n (11/ c) pq ( z z )2 /( p1 p0 )2 p p1 cp0 / 1 c q 1 p 对照组例数为c*n 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 1:1匹配设计 总对子数 M m / p0q1 p1q0 p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组 的估计暴露率 p1 p0 RR / 1 p0 (RR 1) q1 1 p1 q0 1 p0 2 m z / 2 z p(1 p) /( p 1/ 2)2 p OR / 1 OR RR / 1 RR m为暴露状况不一致的对子数 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究因素的选定与测量 根据研究的目的或具体的目标，确定调 查变量的数目和每一个变量的具体项目。 每项变量都要有明确的定义。 研究中应尽可能地采用定量或半定量的 量度。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差 资料来源 医院病案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第四节 资料的整理与分析 描述性统计 描述一般特征 均衡性检验 统计性推断 成组比较法资料的分析 1:1配对资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否 可比性 两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组 暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以 比较，必要时作显著性检验 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 成组比较法资料的分析 χ2检验 是检验研究因素与疾病之间有否统计 学联系？ 可用传统的四格表公式 也可用Mantel-Haenszel (M-H)方法 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 表 5-2 吸烟 不吸烟 合计 食管癌与对照的吸烟史比较 食管癌 对照 309(a) 208(b) 126(c) 243(d) 435(m1) 451(m2) 合计 517(n1) 369(n2) 886(N) 四格表法 M-H法 2 M H ( a E ( a ) | 0.5) V (a) 2 (a E(a) 0.5 ) ( 309 253.8 0.5) χ 55.5 V(a) 53.9 2 2 2 两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系， 但联系强度如何，要计算OR 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 OR计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴 露人数与非暴露人数的比值 ad OR bc 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的 危险性是无暴露者的倍数。 前提条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好， 则OR值就很接近甚至等于RR值 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 表 5-3 吸烟 不吸烟 合计 食管癌与对照的吸烟史比较 食管癌 对照 合计 309(a) 208(b) 517(n1) 126(c) 243(d) 369(n2) 435(m1) 451(m2) 886(N) ad 309 243 OR OR 2.87 bc 208 126 （11.96 / OR 2） ( 2.18,3.78) 结果表明 吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87 倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 1:1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分 析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4的格式 注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照 配成对的对子数 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 表 5-4 1：1 配对研究中疾病与暴露的关系 病例 对照 有暴露 a c a+c 有暴露 无暴露 合计 2 ( b c 1) 2 第7版 流行病学 bc 合计 无暴露 b d b+d a+b c+d a+b+c+d c OR b 人 民 卫 生 出 版 食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与 发病有关，男性的资料归纳成表5-5 表 5-5 对照 吸烟 不吸烟 合计 93 对男性食管癌与对照的吸烟史 病例 合计 吸烟 不吸烟 55（a） 6（b） 61（a+b） 26（c） 6（d） 32（c+d） 81（a+c） 12（b+d） a+b+c+d χ2=11.28, OR=4.33 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍 OR95%可信限 第7版 流行病学 1 z OR 2 11.96 4.33 11.28 1.84,10.18 人 民 卫 生 出 版 混杂因素作用的估计与分层分析 配比法 分层分析 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 表5-6 病例对照研究分层资料整理表 暴露特征 有 无 合 计 第7版 流行病学 第i层 合 计 病例 对照 ai ci bi di n1i n0i m1i m0i Ni 人 民 卫 生 出 版 按饮酒与食管癌的关系列表计算 可见饮酒与食管癌有联系 按饮酒与否分层 表 5-7 病例组 对照组 合计 OR 吸烟 265 151 416 χ2=31.9, RR=2.29 计算OR值 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系 饮酒 不饮酒 不吸烟 合计 吸烟 不吸烟 63 328 44 63 107 258 57 136 170 586 101 199 2.98 1.67 合计 107 193 300 饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多 表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 进行齐性检验 齐性检验 合并χ２与OR值 OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并OR值 OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与χ2 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 计算合并OR与χ2值 公式（M-H法）： 合并 a (Ea ) 1 2 V(a ) i χ 2 M H 2 i i 合并 OR M H 第7版 流行病学 ( ( ad i ) i N bc i i ) i N i 人 民 卫 生 出 版 表5-8 分层计算结果整理表 ai 265 44 饮酒者 不饮酒者 合计 V(ai) 29.79 15.42 265107 ) (44136 309 268.7 0.5OR 34 .(74 586 3 309 22 m-h M H E(ai) 232.85 36.02 268.87 2 =37.74 45.21 M H 45.21 =2.42 151 (63 ) 63 57 586 30 经饮酒分层调整后，吸烟的χ2与OR（即合并χ2与合 并OR）虽较未调整的χ2 (55.5)与OR(2.87)为低，但仍有 一定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟 的作用 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第五节 常见偏倚及其控制 病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚（selection bias） 产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群 最常见偏倚 伯克森偏倚（Berkson’s bias) 选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以 因为种种原因造成入院率的差异 例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相 同入院率的不同就可造成偏倚。 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 选择偏倚的控制 尽量合理地选择病例与对照 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 信息偏倚（information bias） 回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 混杂偏倚（confounding bias） 病例对照研究遇到很多混杂因素 不易识别 不易确定 控制 混杂因素作为匹配因素 分层分析 进行多因素分析(限制） 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 对照选择中的偏倚 选择的对照不能代表产生病例的人群 与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 匹配研究方法的偏倚 匹配过度 将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必 匹配的因素作为匹配因素而造成 匹配过度的影响 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量 匹配因素 明确的混杂因素 匹配因素不宜过多 不可将研究因素匹配 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 收集资料过程中的偏倚 资料收集过程容易产生的信息偏倚 回忆偏倚 病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚 倾向性 被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第六节 研究实例 研究背景 研究方法 研究结果 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究背景 美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 1966—1969年收治7例阴道腺癌患者 7例在15～22岁之间 7例均为腺癌 阴道腺癌应为中老年女性的疾病 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究方法 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了 调查，经统计学处理后的主要结果见表5-9 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 研究结果 表 5-9 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较 病 例 号 1 2 3 4 5 6 7 8 合计 平均 2 Χ P 母亲年龄 病 例 25 30 22 33 22 21 30 26 四个 对照 平均 32 30 31 30 27 29 27 28 母亲吸烟 此次怀孕出血 以往流产史 此次怀孕时使 用过雌激素 母亲哺乳 此次怀孕时照 射过 x 线 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 病例 对照 有 有 有 有 有 有 否 有 7/8 2/4 3/4 1/4 3/4 3/4 3/4 3/4 3/4 21/32 否 否 有 有 否 有 有 有 3/8 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 1/32 有 有 否 有 否 有 有 有 6/8 1/4 1/4 1/4 0/4 1/4 0/4 1/4 0/4 5/32 有 有 有 有 否 有 有 有 7/8 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/32 否 否 有 有 否 否 有 否 3/8 0/4 1/4 0/4 2/4 0/4 0/4 0/4 0/4 3/32 否 否 否 否 否 否 否 有 1/8 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 1/4 4/32 26.1 29.3 ① 自由度为 1 0.53 0.50 (不显著) 5.7 ② (不显著 ) OR 4.52 <0.05 8.0 7.16 <0.01 10.5 23.22 <0.00001 28.0 2.35 0.20 (不显著) 10.0 0 (不显著) 3.0 2 注 ① 用 Pike 与 Morrow 的配对对照Χ 检验公式。 ② 配对 t 检验， sx =1.7 岁 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 第七节 优点与局限性及实 施时应注意的问题 病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较 病例对照研究的优点 队列研究的优点 病例对照研究的局限性 队列研究的局限性 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例对照研究的优点 特别适用于少见病、罕见病的研究 省力、省钱、省时间，并易于组织实施 还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等 可同时研究多个因素与某种疾病的联系 对研究对象多无损害 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 队列研究的优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 病例对照研究的局限性 不适于研究暴露比例很低的因素 选择偏倚难以避免 暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差 存在回忆偏倚 不能测定暴露和非暴露组疾病的率 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 队列研究的局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现失访偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与 后勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 实施病例对照研究应注意的问题 假设目的是否清楚？ 疾病与暴露变量的定义明确？ 病例与对照的来源，诊断方法？ 新发病例还是现患病例？ 排除标准是否明确？ 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版 抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？ 调查表是否经过试用？ 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？ 资料整理、统计方法及分析内容是否明确？ 如何控制或调整偏倚？ 结论的真实性如何？ 第7版 流行病学 人 民 卫 生 出 版