Transcript Evaluación de la seguridad

Evaluación de la
seguridad
Roberto Marín Gil
FEA Farmacia Hospitalaria
Hospital Universitario Virgen del Rocío
• Novedades terapéuticas y seguridad
• Relación beneficio-riesgo
• ¿Cómo medimos la seguridad?
• Toma de decisiones
Evaluación de la seguridad
en los EECC
PRINCIPALES LIMITACIONES
RAMs baja frecuencia
RAMs de exposición prolongada
Exclusión de grupos de riesgo
Rules of game: hepatotoxicity
• The relationship of onset of liver injury with
duration of drug exposure is not predictable.
The hazard may be ‘frontloaded’, constant or
develop after a threshold period of exposure.
• There are no measures that predict a priori
whether injury will resolve or progress if a
hepatotoxic drug is continued/discontinued.
• The tempo of injury is a characteristic both of
individual drugs and patients. Rapid acceleration
of liver injury in some individuals diminishes the
value of periodic LFT monitoring.
Case 1 - Fatal Liver Injury
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
28 January 2005
FDA/CDER-AASLD-PhRMA
HepTox Steering Group
13
Edad, comorbilidades…
16 EECC (n = 45276) vs 299 pacientes
100
90
34% en alguno de los 16 EECC (8–71%).
80
70
60
50
40
30
20
10
0
NYHA
FE
Comorb
Edad
Acont
RELY
CHADS2 Mean
0-1 (%)
2
(%)
3+ (%)
Dabigatran
110 mg
2.1
32.6
34.7
32.7
ROCKET AF
CHADS2 Mean
2 (%)
3 (%)
4 (%)
5 (%)
6 (%)
Dabigatran
150 mg
2.2
32.2
35.2
32.6
Warfarin
2.1
30.9
37.0
32.1
Rivaroxaban
Warfarin
3.5
3.5
13
43
29
13
2
13
44
28
12
2
87%
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, NEJM; 2011
Falacias sobre seguridad
de nuevos medicamentos
Promocional Científica Institucional Sociocultural
Promocional
Durante el período postcomercialización, se han notificado
casos de depresión, ideación y comportamiento suicida e
intento de suicidio en pacientes sometidos a
deshabituación tabáquica con Champix.
Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con
Champix si el paciente desarrollara una ideación o
comportamiento suicida
Cabazitaxel
Científica
1 Ensayo clínico
Lancet
110 artículos
en pubmed
41 revisiones
¿seguridad…?
Resultados seguridad ROCKET AF
Variable
RIVAR
N (7.111)Ϯ
WARF
N (7.125) Ϯ
RAR (IC95%)
NNT
(IC95%)
Hemorragia mayor 395 (5,6%)
386 (5,5%)
NS
NA
Hemorragia mayor
intracraneal
55 (0,8%)
84 (1,2%)
0,4%
(0,1-0,7%)
246
(137-217)
Hemorragia GI
224 (3,2%)
154 (2,2%)
-1,0%
(-0,5 -1,5%)
NNH = 100
(65-214)
Institucional
Sociocultural
NOVEDADES TERAPEUTICAS
Y SEGURIDAD
Cambio en el perfil de RA!!!
Falacias
Limitaciones
RA fatales
Incertidumbre
Alertas
Toxicidad inesperada
Cry wolf syndrome
• Novedades terapéuticas y seguridad
• Relación beneficio-riesgo
• ¿Cómo medimos la seguridad?
• Toma de decisiones
Gravedad de las RAMs
Incidencia de las RAMs
Fármaco
No se midió calidad de vida en los pacientes, lo cual hubiera
sido deseable dado el perfil de toxicidad del fármaco.
La gravedad de los efectos secundarios sería aceptable en
una enfermedad cuyo objetivo sea la curación…
Grado de esencialidad
Pronóstico de la patología
Contexto del
tratamiento
• Novedades terapéuticas y seguridad
• Relación beneficio-riesgo
• ¿Cómo medimos la seguridad?
• Toma de decisiones
Número necesario para dañar ó
lesionar (NND, NNH)
1
NND = ------------------------------------------------------------------------------- x100
(% eventos en población intervención) - (% eventos en población control)
Aumento absoluto del riesgo (AAR)
• Se utiliza para medir EA de la intervención
• Nº de pacientes para producir/evitar un EA adicional
• Sólo eventos estadísticamente significativos
¿Cuántos pacientes debo tratar?
1 más sufra daño
Resultados seguridad ROCKET AF
Variable
RIVAR
N (7.111)Ϯ
WARF
N (7.125) Ϯ
RAR (IC95%)
NNT
(IC95%)
Hemorragia mayor 395 (5,6%)
386 (5,5%)
NS
NA
Hemorragia mayor
intracraneal
55 (0,8%)
84 (1,2%)
0,4%
(0,1-0,7%)
246
(137-217)
Hemorragia GI
224 (3,2%)
154 (2,2%)
-1,0%
(-0,5 -1,5%)
NNH = 100
(65-214)
Probabilidad de ayudar a un
paciente vs dañarlo (LHH)
1/NNT (RAR)
LHH = -------------------------------------------------------------------------- x100
1/NNH (AAR)
• LHH>1 mas probabilidad de ayudar
que de dañar
• LHH<1 mas probabilidad de dañar
que de ayudar
Interferón en EM
NNT=9: para evitar una complicación
de parálisis por EM
NNH=12: por cada 12 pacientes que
trato aparece un efecto adverso mayor
El resultado se inclina a favor del interferón:
1/9 / 1/12 =1,321
• Novedades terapéuticas y seguridad
• Relación beneficio-riesgo
• ¿Cómo medimos la seguridad?
• Toma de decisiones
PRASUGREL (Efient®)
En profilaxis antitrombótica en pacientes con SCA sometidos a ICP
Informe del grupo GÉNESIS de la SEFH
20/10/2010
PRASUGREL (Efient®)
En profilaxis antitrombótica en pacientes con SCA sometidos a ICP
Informe del grupo GÉNESIS de la SEFH
20/10/2010
Tabla 4. Resultados de seguridad.
Referencia: Informe EPAR EMEA15 y estudio TRITON-TIMI 38, Wiviot et al12
Reacciones adversas y muertes
Variable de seguridad evaluada en el Prasugrel
estudio
N=6813
Clopidogrel
N=6795
AAR (IC 95%)
P
NNH o NND
(IC 95%)*
EA
80,34%
80,02%
0,3% (-1,7 a 1,0) Ns
-
EA hemorrágicos
29,7%
22,04%
7,66%
<0,001
13
EA no hemorrágicos
77,33%
77,86%
-
Ns
-
Abandonos por EA
7,15%
6,02%
EACS*
5,34%
5,0%
0,4% (-0,4 a 1,1) Ns
-
Muertes globales
2,76%
2,90%
-0,1%(-0,7
Ns
-
Muerte cardiovascular
1,95%
2,21%
0,4)
Ns
-
Muerte no cardiovascular
0,81%
0,69%
-0,3%(-0,7
Ns
-
a
a
0,2)
0,1%(-0,2 a 0,4)
EA: Efecto adverso
EACS: Efecto adverso clínicamente significativo (excluyendo las hemorragias) entre los que se incluyeron
trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, neutropenia, leucopenia, pancitopenia, torsades de
pointes/prolongación del segmento ST, reacciones alérgicas o alteraciones de la función hepática.
Ns: no significativo
Tabla 5. Resultados del ensayo TRITON-TIMI 38
Referencia: Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357:2001-1512; Wiviott SD et al. Am Heart J 2006; 152:627-3523
Resultados de seguridad
Variable evaluada en el estudio
Sangrado mayor no relacionado con
CBAC
Sangrado que compromete la vida
no relacionado con CBAC
Prasugrel
N = 6.741
146 (2,4%)
Clopidogrel
N = 6.716
111 (1,8%)
85 (1,4%)
56 (0,9%)
Hemorragias fatales
21 (0,4%)
5 (0,1%)
Sangrado mayor o menor
303 (5%)
231 (3,8%)
Sangrado que requiere transfusión
244 (4%)
182(3,0%)
Neoplasia de colon
13 (0,2%)
4 (0,1%)
*Calculado a partir de HR
**Calculado a partir de RAR
HR
(IC 95%)
1,32
(1,03-1,68)
1,52
(1,08-2,13)
4,19
(1,58-11,11)
1,31
(1,11-1,56)
1,34
(1,11-1,63)
RR 3,24
(1,06-9,94)
p
0,03
0,01
0,002
0,002
<0,001
0,03
NNH
(IC 95%)
176* (83-1869)
197**(101-1001)
215*(99-1396)
236**(126-1001)
314*(99-1726)
426**(251-1001)
87*(48-244)
96**(59-251)
110
(67-333)
758**
Sangrado que compromete la vida (no CBAC)
Sangrado que requiere transfusión
Hemorragias fatales
Evaluar cuantitativamente la relación
riesgo/beneficio para prasugrel.
Por cada 1000 pacientes tratados con
prasugrel en lugar de con clopidogrel se
evitarán 22 IM no fatales, pero se
producirán 5 sangrados con compromiso
vital, de los que 3 fallecerán.
Evaluar cuantitativamente la relación
riesgo/beneficio para prasugrel
LHH = (1/NNT)/(1/NNH) = (1/46)/(1/176) = 4,
Por cada 4 pacientes que obtuvieran un
resultado primario de eficacia (muerte de
origen cardiovascular + IM no fatal + ACV
no fatal) 1 paciente sufriría un sangrado
mayor
Subgrupos
Discordancia Eficacia / Seguridad
Beneficio Neto*
Historia de AIT/ Ictus
Pacientes ≥ 75 años
Pacientes < 60 kg
HR (IC95%)
1,54
(1,02 a 2.32)
0.99
(0.81 a 1.21)
1.03
(0.69 a 1.53)
P
0.04
0.92
0.89
*Beneficio neto: muerte, IM no fatal, Ictus no fatal, hemorragia
mayor no-CBAC.
Edad < 75 años
CLO
+ ASA
Variable principal
8,3%
11%
0,74 (0.66, 0.84) <0,01
Hemorragia mayor
no-CBAC
2%
1.5%
1.24 (0.91, 1.69) 0,17
10,2%
12,5%
0.80 (0.71, 0.89) <0,01
Peso ≥60 Kg
HR
(IC95%)
p
PRA
+ ASA
No AIT/Ictus previo
Beneficio neto
Platelet Inhibition Related to the
Risk of Ischemic and Bleeding Events
Risk of Any Event
Risk of Any Event
High risk of “Sweet spot” High risk of
bleeding events
ischemic events
–
Inhibition of platelet aggregation
Ischemic risk
+
Bleeding risk
Ferreiro JL et al. Thromb Haemost. 2010;103:1-8.
MUCHAS GRACIAS
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