Transcript Borvendég János előadásának anyaga III. (ppt formátumban)

Gyógyszerkutatás-fejlesztés
Prof. Dr. Borvendég János
A gyógyszerkutatás-fejlesztés alakulása:
 1850-1900
élettani vizsgálatok (egyetemi int.)
farmakológiai vizsgálatok
(egyetemi int.)
gyógyszertári/galénusi
laboratóriumok
festékgyárak
Gyógyszeripar
- Növényi kivonatok
- Szervkivonatok
- Szintetikus gyógyszerek
Magyarországi gyógyszergyárak:
1902. Richter Gedeon (Kőbányai Gyógyszerárúgyár)
1910. Chinoin (Sanofi)
1912. Wander/EGYT//EGIS (Servier)
1927. Alkaloida/ICN
1950. Biogal (Teva)
1990  biokémiai kutatás
 szubcelluláris farmakológia
 rekombináns
technológia
 bioinformatika
 speciális reagenseket
 genom kutatás
kiteket előállító ipar
„discovery industry”
biotechnológiai ipar
Vezető biotechnológiai gyógyszergyárak:

Amgen

Biogen

Genentech

Genzyme

medImmun

Immunex
A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb
célbetegségei:

Malignus betegségek

Degeneratív betegségek

Krónikus gyulladással járó betegségek

Cardiovasculáris betegségek

CNS (központi idegrendszer) betegségei

Fertőző betegségek
Kívánalmak az új gyógyszerekkel szemben:










klinikai hatékonyság (specifikus, szelektív)
elfogadható toxicitás
mutagén: , teratogén: 
idiosyncrasiás reakció: 
kémiai stabilitás
oldhatóság
megfelelő íz
hozzáférhetőség
elfogadható ár
szabadalomképesség
A gyógyszerkutatás lehetséges „taktikája”:




Megfelelő (új) gyógyszer-target keresése, kijelölése
A target jellemzése:
- a receptor struktúrája (polimorfizmus)
- szerepe a szignál továbbításban,
- biológiai funkciója (fiziológiás és patológiás
körülmények között)
- a kiváltott biológiai hatás regulációja
Ismert (ha van), vagy módosított molekulák és
természetes anyagok, peptidek, nukleinsavak,
más organikus molekulák receptor kötésének,
illetve a bekövetkező biológiai hatásának
szűrővizsgálata
Biotechnológiai eljárások alkalmazása új peptidek,
proteinek előállítására.
Új technológiák hatása a gyógyszerkutatásra:
Mikrobiológia:

1929. Penicillin felfedezése (A. Fleming)

1938. Penicillin izolálása (E. Chain, H. Flory)

40-es évek : nagyüzemű gyártása
-*
Mikrobiológiai laboratóriumok létesítése a nagy
gyógyszergyárakban
Számos új antibiotikum felfedezése: streptomycin,
kanamycin, gentamycin, neomycin
tetraciklin, erythromycin,
további -lactám antibiotikumok, stb.

Nem antibakteriális hatású termékek:
statinok (HMGA-Co reduktáz gátlók)
cyclosporin A
Véletlen? Szerencse? Éles klinikus szem?
Ipari festékek
sulfanilamid (sulfonamid aktív metabolitja)
Prontosil
antibiotikum
húgyhajtó/vérnyomáscsökkentő
sulfathiazole
acetazolamid
sulfapiridin
hydrochlorotiazid
stb.
furosemid
antidiabeticum
tolbutamid
glibenclamid
glibornurid, stb
Molekuláris biológia hatása a gyógyszergyártásra:


terápiásan értékes fehérjék klónozása
gene-expressziós technika (rekombináns
proteinek)
monoclonális ellenanyagok
- állatban termelt
- chimer
- humanizált
-*biológiai gyógyszerek:
2003. az új gyógyszerek: 26,4 %
2020. az új gyógyszerek 50 %
Gyógyszerek molekuláris targetje:

celluláris receptor
45 %

enzimek
28 %

hormonok/faktorok
11 %

ion csatornák
5%

DNS
2%

nukleáris receptorok
2%

ismeretlen
7%
„Target”:
betegséggel kapcsolatos:
Pl:
 leptin / leptin receptor – elhízás
 LDL receptor – atherosclerosis
 complement receptror – gyulladás
 IL-4 – allergiás betegségek
 TNF - gyulladásos betegségek
Validálás: (szintek)
 dózisfüggő változás
 phenotipikus változás
 betegség tüneteinek változása
„Gond”: polymorfizmus/allelek jelenléte
„Target” identifikálás:

genom kutatás

DNA sequenálás

„cell-based assay”

„automatizált high-throughput screening”
(HTS)
Receptor mint „target” (specifikus szignált generál)
Receptorhoz kötődő ligand: - stimulál (antagonista)
- gátol (agonista)
 muszkarin receptor(M1, M2, M3..) atropin/cholinerg
 adrenerg receptor (, 1, 2) blokkolók/stimulánsok
 dopaminerg receptor (D1, D2, D3, D4) - ” - / - „ (antipsychotikumok)
 serotonin receptor (antidepresszánsok)
 benzodiazepin receptor (nyugtatók)
 H1 receptor (antiallergiás szerek)
 H2 receptor (gyomorsav szekréciót gátlók)
 monoclonális antitestek (tumor gátlók)
A genom/genetikai kutatás jelentősége:

gyógyszerek támadáspontjának kiválasztása „gen”szinten

a humán genom sequenálás; solubilis, biológiailag
aktív fehérjék izolálása, recombináns proteinek
előállítása

betegséget hordozó allelek identifikálása (magas
vérnyomás, diabetes mellitus, osteoporosis, rák)

személyre szabott terápia biztosítása
A gyógyszerfejlesztés kronológiája
évek:
0-1
célbetegség / th. teória /pénz
1-2
vizsgáló módszerek, molekuláris
biológia  a vezető molekula
kiválasztása
3-5
farm./tox./kinetika / szabadalom
4-9
I ./II./III. fázisú klinika
8-11 hatósági értékelés
10-15 forgalmazás (IV. fázisú klinika)
17-20 szabadalom lejár / generikus készítmény
A klinikai farmakológia célja:

a legmegfelelőbb gyógyszer
alkalmazása,

a kezelésre legalkalmasabb betegekben,

optimális dózisban,

elfogadható áron.
Project team:

a betegség patogenezise,
patológiája

van-e hatásos terápia?

betegpopuláció nagysága
(fizetőképes kereslet)

a gyógyszeres terápia fejlesztésének
lehetőségei
A gyógyszerkutatás-fejlesztés
legfontosabb fázisai:
Preklinika

farmakológia

ártalmatlansági vizsgálatok

állatkísérletes kinetikai és
metabolizmus vizsgálatok
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai:
Farmakológiai vizsgálat:

fő hatás:
- in vitro
- in vivo
- dózis-hatás összefüggés
- hatástartam
- hatásmechanizmus

egyéb farmakológiai hatások
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai:
(folyt.)
Ártalmatlansági/gyógyszerbiztonsági vizsgálat:

Toxikológia:
- akut (egyszeri dózis)
- szubakut (ismételt dózis)
- krónikus

Mutagenitás

Cancerogenitás

Szaporodás-biológiai vizsgálatok
(fertilitás, teratológia, magzatkárosító hatás)

egyéb
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai:
(folyt.)
Klinikai vizsgálat
I. fázis vizsgálat:
 tolerancia
 kinetika
 farmakodinámia
II. fázis (exploratív vizsgálat)
 farmakológiai hatás igazolása (indikáció)
 dózis-hatás vizsgálat
 terápiás dózistartomány megállapítása
 mellékhatások megfigyelése
Klinikai vizsgálatok
(folyt.)
III. fázis (confirmatív vizsgálat):
 nagyobb számú betegek bevonása
 különleges betegcsoporton történő vizsgálatok
 interakciós vizsgálatok
Törzskönyvezés/gyógyszerré minősítés
IV. fázis (post-marketing vizsgálat)
 mellékhatások,
 gyógyszerinterakció további megfigyelése
 az indikáció pontosítása
Gyógyszertörzskönyvezés lehetséges útjai az
Európai Unióban:
1.
centrális
2.
kölcsönös elismerésen alapuló (MRP)
3.
decentralizált eljárás (DC)
4.
nemzeti eljárás
Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus,
Gyógyszerkémikus, Regulátor
„Fiaim csak szeressétek egymást”
Szt. János …. után B. János
Köszönöm a figyelmüket!