HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM

Dr. Şule Şengül Nefroloji Bilim Dalı

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• Tüm hastalıklarda bilinen veya henüz bilemediğimiz genetik bir bileşen vardır • Böbreklerde değişen derecelerde yapısal ve/veya fonksiyonel bozukluklara yol açabilirler • Diğer sistemlerle ilgili bulgular eşlik edebilir

Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): RİSK FAKTÖRLERİ

•

Klinik

DM HT

KBY aile öyküsü

Otoimmün hastalıklar Sistemik infeksiyonlar Üriner infeksiyon/Taş hastalığı Alt üriner trakt obstrüksiyonu Malignite Geçirilmiş ABY İlaçlar Azalmış renal kitle Düşük doğum ağırlığı •

Sosyodemografik İleri yaş (>60) Irk Kimyasal/çevresel maruziyet Düşük gelir/eğitim

KBH:Etiyoloji

• DM • HT • Ateroskleroz • Glomerüler hastalıklar • Toksik maddeler – İlaçlar •

Kalıtsal hastalıklar

• Tübüler hastalıklar • Vasküler hastalıklar • Transplant nefropatisi

Filtrasyon fonksiyonunu etkileyen global hastalıklar

Kidney disorder or syndrome

Alport syndrome (X linked) Alport Syndrome (autosomal recessive) Alport syndrome with leiomyomatosis (X linked) Benign familial hematuria (autosomal dominant) Autosomal dominant polycystic kidney disease 1 (PKD1) Autosomal dominant polycystic kidney disease 2 (PKD2) Autosomal recessive PKD VonLippel-Lindau (VHL) disease Nephrogenic diabetes insipidus (X- linked) Nephrogenic diabetes insipidus (autosomal recessive) Familial hypocalcuric hypercalcemia X- linked recessive nephrolithiasis X- linked recessive hypophosphatemic rickets Fabry disease (X- linked) Juveline nephronophtysis Steroid resistant nephrotic syndrome

Genes

COL4A5 COL4A3 or COL4A4 COL4A5 and COL4A6 COL4A4 PKD1 PKD2 PKD3 TSC/VHL ADHRV2 AQP2 CASR CLCN5 CLCN5 GLA NPHP1 NPHS2 podocin

Proteins/Products

Type IV collagen α5 chain Type IV collagen α3 chain Type IV collagen α4 chain Type IV collagen α5 and α6 chain Type IV collagen α4 chain Polycystin 1 Polycystin 2 Polycystin ?

VHL protein Vasopresin receptor V2 Aquaporin 2 Ca 2+ sensing receptor Cl- channel Cl- channel α-galactosidaseA (α-galA)

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

•

Kistik böbrek hastalıkları

• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Kistik Böbrek Hastalıkları

• Genetik geçişliler – Otozomal dominant (OD) • OD polikistik böbrek hastalığı • Von Hippel-Lindau sendromu • Tuberoz sklerozis • Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık – Otozomal resesif (OR) • OR polikistik böbrek hastalığı • Juvenil nefronofitizis • Meckel-Gruber sendromu – X-bağımlı • Orofasiyaldigital sendrom tip I • Genetik olmayanlar – Gelişimsel • Medüller sünger böbrek • Renal kistik displazi – Multikistik displazi – Alt üriner sistem obs. İle kistik displazi • Diffüz kistik displazi – Sendromal – Non-sendromal – Akkiz • Basit kistler • Hipokalemik kistik hastalık • Akkiz kistik böbrek hastalığı

ADPKD özellikleri

• Multisistemik bir hastalık • Böbrek, KC, pankreas, araknoid membranlarda kistler • Kistik olmayan ekstrarenal bulgular – MVP – İntrakranial anevrizmalar – Herniler....

• Sıklık 1/400-1000 • En yaygın genetik böbrek hastalığıdır. • Avrupa ve Amerika’da son dönem böbrek yetersizliklerinin yaklaşık % 5’inden sorumludur.

• Otozomal dominant • Genetik heterojenite • Semptomlar orta yaşlarda çıkar • Büyük polikistik böbrekler

APKD Genetik Heterojenite

PKD1

Gen

PKD2 PKD3

Yer 16p13.3 4q21-23 ? Oran 80-90% 10-15% ender

ADPKBH:Renal Bulgular

• Böbreklerde büyüme sonuçta %100 • Hematüri ve hemoraji %40 • Nefrolitiazis %20 • Hipertansiyon böbrek yetmezliği gelişmeden önce %75 gelişir ve yaşla birlikte artar • Son dönem böbrek yetmezliği 57-73 yaşları arasında %50 gelişir

ADPKBH:Ekstrarenal Bulgular

• Polikistik KC hastalığı:

En sık

bulgudur ekstrarenal • İntrakraniyal anevrizma: %8 • Koroner arter anevrizmaları • Torasik aorta diseksiyonu • Cervikosefalik arteriyel diseksiyon • Valvular kalp hastalığı: – MVP %25

• Ultrasonografi

ADPKBH: Tanı

Yaş <40 40-59 ≥60 Aile hikayesi pozitif genotip?

En az 3 uni ya da bilateral kist En az 2 kist her bir böbrekte En az 4 kist her bir böbrekte

Yaş <30 30-59 ≥ 60 Genotip 1+ En az 2 uni ya da bilateral kist 2 kist her bir böbrekte 4 kist her bir böbrekte

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar

• Von Hippel-Lindau (VHL) sendromu – Otozomal dominant geçişli – VHL gen tümör supresör etkilidir – 3q25 yerleşimindeki gende mutasyonlar saptanabilir • Tuberous Sclerosis Complex (TSC) – TSC1 9q32.34

protein: Hamartin – TSC 2 16p13 protein: Tuberin • Ailevi Renal Hücreli Karsinom – Ailevi renal hücreli karsinomlarda kromozom 3 translokasyonu saptanmıştır.

– Translokasyon sonucu DIRC2 (disrupted in renal cancer) geni oluşmaktadır

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar von Hippel-Lindau (VHL) sendromu

– Göz (hemangioblastoma) – Serebellum (hemangioblastoma) – Spinal kord – Adrenal gland – Pankreas – Epididimis – Renal ve pankreatik kistler • 1:36.000

• Tip I • TipIIA • TipIIB • TipIIC

Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar

Tuberous Sclerosis Complex (TSC)

• Hamartomlar – Böbrekler (angiomyolipomlar ve kistler) – Beyin – Kalp – Akciğerler – Cilt • 1:6000

Medüller Kistik Böbrek Hastalığı: MCKD

• Otozomal dominant • SDBY 20-70 yaşlarında gelişir • Proteinüri -/minimal • Medüller kistler USG de görülebilir • MCKD Tip 1 • MCKD Tip 2: Gut ve hiperürisemi (familiyal juvenil hiperürisemik nefropati)

MCKD Tip 1

• Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar • Normal idrar incelemesi, hafif proteinüri veya mikroskopik hematüri görülebilir • Hiperürisemi ve gut nadir eşlik eder, böbrek yetmezliğinin ileri evrelerinde görülebilir • Aile öyküsünün alınabilmesi çok önemlidir • Hastaların %40’ında USG de kistler görülebilir • Renal biyopside; tübüler atrofi, intersitisyel fibrozis, tübüler basal membranda karakteristik lamellasyon • Spesifik bir tedavisi yoktur

MCKD Tip 2 (Familiyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati)

• Mutasyon üromodulin genindedir (UMOD geni) • Hastalığın erken dönemlerinden itibaren (<20 yaş)hiperürisemi ve gut gözlenir • Progressif böbrek yetmezliğine yol açar • Mutant uromodulin tübüllerde birikir • Böbrek biyopsisinde tübülointersitisyel hastalık saptanır, ürat kristalleri gözlenmez • Tanıda ailede böbrek yetmezliği ve gut hikayesi, normale yakın idrar bulguları saptanması önemlidir • USG bulgusu genellikle saptanmaz • Mutasyon analizi kesin tanı için yapılabilir

Kistik Böbrek Hastalıkları

• Genetik geçişliler – Otozomal dominant (OD) • OD polikistik böbrek hastalığı • Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık • Von Hippel-Lindau sendromu • Tuberoz sklerozis • Genetik olmayanlar – Gelişimsel • Medüller sünger böbrek • Renal kistik displazi – Multikistik displazi – Alt üriner sistem obs. İle kistik displazi –

Otozomal resesif (OR)

•

OR polikistik böbrek hastalığı

• •

Juvenil nefronofitizis Meckel-Gruber sendromu

– X-bağımlı • Orofasiyaldigital sendrom tipI • Diffüz kistik displazi – Sendromal – Non-sendromal – Akkiz • Basit kistler • Hipokalemik kistik hastalık • Akkiz kistik böbrek hastalığı

ARPKD

• Renal toplayıcı kanallarda dilatasyon ve biliyer duktal ektaziyle karakterizedir • 1:20000 (canlı doğumda) • 1994 (Gen lokus 6p12.1-p21) • 2002 (Ward ve ark) –

PKHD1

klonlandı • Hastaların çoğu inutero veya doğumda tanınır • Ekojenik böbrekler, oligohidroamniyoz saptanır • Potter fenotipi: pulmoner hipoplazi+ekstremite spinal anomaliler+tipik yüz görünümü • Hipertansiyon %70-80 ilk aylardan itibaren görülür • Hematüri, proteinüri, steril piyüri

ARPKD

• Prenatal tanıda fetal USG, genetik test yapılabilir • Postnatal tanıda görüntüleme yöntemleri kullanılabilir • Perinatal mortalite %30-50 • Kombine Kc ve böbrek nakli gerekebilir

Juvenil Nefronofitizis

Klinik presantasyon

Juvenil form

Gen

NPHP1

(2q12-13)

NPHP4

(1p36) Adolesan form Senior Løken sendromu Infantil form

NPHP3

(3q21-q22)

NPHP5 IQCB1

(3q)

NPHP2

(9q22-31)

INVS

Exons

20 30 27

Protein

nephrocystin nephrocystin-4/ nephroretinin nephrocystin-3 13 16 nephrocystin-5 inversin

Juvenil Nefronofitizis

• Çocuk ve adolesanlarda SDBY vakalarının %6 15’ini oluşturur • Hastalığın başlangıç yaşına göre: – İnfantil – Juvenil – Adolesan • İdrar konsantrasyon defekti • Poliüri/polidipsi • Böbrek yetmezliği • Gelişme geriliği • Retinitis pigmentosa, retinal distrofi, nistagmus

Medüller Sünger Böbrek

• Medüller ve papiller bölgedeki toplayıcı kanallarda dilatasyonla karakterizedir (sünger görünümü) • Konjenital hemihipertrofi, Beckwith-Wiedeman sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve Marfan sendromu gibi durumlara eşlik edebilen gelişimsel bir bozukluktur • Sıklık 1:5000 • Genellikle asemptomatiktir • Taş hastalığı, hematüri ve infeksiyonla ortaya çıkabilir • Böbrek yetmezliğine progresyon göstermesi son derece nadirdir

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• Kistik böbrek hastalıkları •

Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar

• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Genetik Glomerüler Sendromlar

• Alport sendromu • İnce basal membran hastalığı • Tırnak-patella sendromu • Ailesel fokal segmentalglomerüloskleroz • Ailesel Ig A nefropatisi

Alport Sendromu: (AS)

    

Basal membrandaki tipIV kollagenin spesifik proteinlerini (alfa 3-5 zincirleri) etkileyen mutasyonlar sözkonusudur Başlıca bulgular:

    

Hematüri Proteinüri ile beraber progressif nefrit Böbrek yetmezliği Sensörinöral sağırlık Okuler anormallikler (anterior lentikonus-patognomonik bulgu-, makulopati) Sıklık = 1/5000 X bağımlı AS vakaların %80 ini oluşturur Kardinal bulgu HEMATÜRİDİR .

İnce Basal Membran Hastalığı

• Benign familiyal hematüri • Genel populasyonda %5-9 • COL4A3 ve COL4A4 genlerinde heterozigot defektler söz konusudur • Otozomal dominant • Aile öyküsü %30-50 + • Mikroskopik hematüri, makroskopik hematüri, yan ağrısı görülebilir • Proteinüri ve hipertansiyon nadirdir • Uzun dönem prognoz genellikle iyidir

Tırnak-Patella Sendromu: (Osteoonikodisplazi)

• Otozomal dominant (kromozom 9) • Patella yokluğu veya hipoplazisi • Distrofik tırnaklar • Bileklerde ve iliak kanatlarda displazi • 22:1.000.000 (insidans) • Renal bulgular (proteinüri, hematüri, nefrotik sendrom, hipertansiyon) hastaların %50’sinde görülür • Ortalama 33 yaşında hastaların %30’unda son dönem böbrek yetmezliği gelişir

Ai

l

esel

Ne

frotik

S

e

ndrom

lar

/FSGS

• Otozomal resesif kalıtım – Fin tipi konjenital NS (

NPHS1

- 19q13) – Steroid-resistan NS (

NPHS2

-1q25-31) – Pierson sd

(LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS)

• Otozomal dominant kalıtım – FSGS-1 locus: krom 19q13 (

ACTN4

) – FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (

TRPC6)

–

FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein)

–

WT1

– Epstein sd

: MYH9

(non muscle myosin heavy chain IIA) • Mitokondriyal sitopati ile birlikte eksrarenal olabilir. En sık mutasyon: A324G (MELAS sendromu) – Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veya diğer hastalıklar ile, ancak proteinüri ilk semptom

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar •

Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar

• Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar

• • •

Fabry hastalığı Sistinoz Hiperoksalüri

Fabry H astalığı

 galactosidase A eksikliğine bağlı X bağlı geçişli Akroparestezi, angiokeratoma, hipohidrozis ya da korneal/lenticular lezyonlar Renal, kardiovasküler ve serebral hastalık Hasta gen Xq22.1 üzerinde yer alır İzole renal hastalık: Proteinüri ve yüksek kan basıncı

Tanı renal biyopsi ile yapılır 200 üzerinde mutasyon Prenatal tanı + rekombinant



-galactosidase A

Sistinoz

• Sistinoz: otozomal resesif geçişli,

CTNS

geninde (17p13) de mutasyon sonucu lizozomlarda sistin birikimi – İnsidans ~ 1 : 200,000 yenidoğanda – Tüm dünyada ~ 2000 sistinozlu hasta • İnfantil nefropatik, juvenil, adolesan tipler • ilk 9 eksonda 65 kb bir delesyon • Hızlı bir PCR yöntem gelişmiştir

Primer Hiperoksalüri

• PH1 – AGXT gen defekti – Glyoxylate aminotransferase enzim eksikliği – Enzim analizi ile tanı konulan olguların ancak % 47’sinde mutasyon gösterilmiş.

– Prenatal tanı ve taşıyıcılık açısından değerli – Kromozom bölge: 2q36-37 • PH2 – GRHPR gen defekti – Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase enzim eksikliği – Gen sembolü: GRHPR – Kromozom bölge: 9cen

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar •

Genetik tubüler hastalıklar

• Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları • Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Genetik Tübüler Bozukluklar

• Ailesel glukoz-galaktoz malabsopsiyonu • Herediter renal glikozüri • Aminoasidüriler – Sistinüri – Hartnup hastalığı – İminoglisinüri – Lisinürik protein intoleransı • Herediter ürik asit tutulum bozuklukları – Renal hipoürisemi – Familiyal juvenil hiperürisemik nefropati • Fanconi sendromunun kalıtsal nedenleri – Sistinozis – Galaktozemi – Fruktoz intoleransı – Tirozinemi – Wilson hastalığı – Lowe sendromu (okuloserebrorenal sendrom) – Dent hastalığı

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar •

Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları

• Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Ailesel Su ve Sodyum Metabolizması Bozuklukları

• Bartter sendromu • Gitelman sendromu • Liddle sendromu • Mineralokortikoid fazlalığı • Glukokortikoidle düzeltilebili aldosteronizm • Adrenal enzim eksiklikleri – 17 alfa-hidroksilaz eksikliği – 11 beta-hidroksilaz eksikliği • Psödohipoaldosteronizm tip 1 • 21-hidroksilaz eksikliği • Aldosteron sentaz eksikliği • Gordon sendromu • Konjenital nefrojenik diabetes insipitus

HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI

• • Kistik böbrek hastalıkları • Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar • Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar • Genetik tubüler hastalıklar • Ailesel su ve sodyum metabolizması bozuklukları

Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler

• Hemolitik Üremik Sendrom (HUS) – C3 konvertaz aktivitesini kontrol eden faktör H fonksiyonunda azalma HUS ve MPGN II oluşumunda rol oynar.

– Ailevi ve sporadik HUS vakalarında faktör H mutasyonları gösterilmiştir. • Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) – Von Willebrand-cleaving protease ADAMTS13 eksikliği TTP oluşturur.

– Mutasyon 9q34 bölgesinde ADAMTS13 genindedir.