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睾丸生精障碍的药物治疗 北京协和医院泌尿外科 李宏军 目 录 概述 常用药物 对症治疗药物：精液质量异常 经验性用药的基本过程及预后 典型案例分析 男性不育的七项药物治疗原则 主要参考书目 一、男性不育的治疗概述 有明确病因的: 对症治疗 无明确病因的： 众多选择， 但进退两难。 如何治疗男性不育？ 一般治疗 药物治疗 手术 辅助生殖技术 1. 药物治疗更受关注 ART时代更加应该关注传统手段 Significant breakthroughs have been made in the treatment of idiopathic male infertility since the development of ICSI. However,traditional treatment should also be taken into account for individual male infertility. Medicine as traditional method is still one of important way. 7057例男性不育患者病因统计 性功能障碍 1.7％ 泌尿生殖道感染 6.6％ 先天性畸形 2.1％ 获得性疾病 2.6％ 精索静脉曲张 12.3％ 内分泌紊乱 0.6％ 免疫性因素 3.1％ 其他异常 3.0％ 特发性精液异常(OAT综合征)或不明原因 75.1％ 引起男性不育的常见疾病及预后 可有效治疗 预防性治疗 无法治疗 试验性治疗 对症治疗 2.预后的影响因素 不育年限： 超过4年者，每个月的妊娠率仅1.5%。 女性的年龄和生育状况: 35岁女性的生育能力仅相当于25岁女性的50%， 38岁时则降低到25%， 超过40岁时则少于5%。 女性年龄还是影响ART结果的最重要因素。 原发或继发性不育 精液分析结果 3. 药物治疗的观点 如何看待药物治疗？ 药物治疗目的:是通过提高精子能量、参与精子的 代谢过程、提高精子或精液内某些酶的活性，以 增强精子活力及帮助精子活动。 经验医学：根据体外作用模式和非对照的临床观 察，药物治疗理论均建立在假设基础之上，疗效 不确定，合理选择比较困难，某些治疗药物可能 损害精子发生，甚至带来显著不良反应。 药物治疗的观点 如何看待药物治疗评价标准？ 评价金标准:依靠精液质量改善，金标 准是配偶妊娠和生育。 存在自然受孕机会：不育夫妇未接受治疗 者中仍然有每个月1%、3年累积26%的自发性 妊娠率发生。显然，治疗效果要高于这个结 果才认为有效。 二、常用药物 激素类药物及非激素类药物 抗雌激素（枸橼酸氯米芬、他莫昔芬） 雄激素（安特尔） 促性腺激素（HCG、HMG） 促性腺激素释放激素(GnRH) 芳香化酶抑制剂（睾内酯、阿那曲唑） 抗泌乳素（溴隐亭） 血管舒缓素 己酮可可碱 精子活力剂（卡尼汀、辅酶Q10 ） 抗氧化剂（谷胱甘肽、番茄红素、生育酚） 1. 抗雌激素 枸橼酸氯米芬、他莫西芬 最古老最常用的治疗方法。 在不导致器官病理改变的情况下，可以有效抑制雌激素对 下丘脑和垂体的负反馈性抑制作用，从而促进GnRH、 FSH、LH分泌增加，刺激T分泌和精子发生，改善精子计 数、精子活力和精子形态。 Vandekerckhove（2000）等用抗雌激素药物治疗少 弱精子症，认为对内分泌有积极影响，治疗组妊娠率 15.4%，对照组12.5%，没有统计学差异； Dimitrios等（2003）用他莫西芬联合睾酮治疗特发性 少精子症212例，治疗组妊娠率33.9%，对照组10.3%， 有差异。 Patankar SS, Kaore SB, Sawane MV, Mishra NV, Deshkar AM.Effect of clomiphene citrate on sperm density in male partners of infertile couples. Indian J Physiol Pharmacol. 2007 Apr-Jun;51(2):195-8. 采用25mg/d，每月25天，连续治疗3个月，其 中25例严重少精症患者的精子密度增加；40例中 等程度少精子症患者的精子密度增加. 两组患者的 精子活动能力及形态也有改善. Check JH.2007发现，当血清FSH, LH and/or T 低下或在正常范围偏低时，使用枸橼 酸氯米芬效果较好。 2. 雄激素 低剂量雄激素治疗和高剂量雄激素反跳疗法。 Vandekerckhove等（2000）对11个随 机对照研究循证分析，认为低剂量雄激素治疗 在精液质量和妊娠率上与安慰剂或无治疗对照 组比较无差异；睾酮反跳疗法也无差异且有副 作用。提示：没有足够的证据支持使用雄激素 治疗特发性男性不育症。 3. 促性腺激素 HCG、HMG、重组FSH Schill（1986）综述39个对照研究结果表明， HCG/HMG治疗特发性少精子症疗效有限，妊娠率 8%～14%。 Kamischke(1999)Meta分析223例使用重组FSH治 疗患者的妊娠率没有差别。 Foresta(2002)对睾丸活检轻度精子发生功能障碍且 FSH和抑制素B正常的特发性少精子症者可增加精子数量。 Baccetti(2004)随机对照研究FSH治疗可显著改善精 子的超微结构，提高ICSI治疗的妊娠率。 促性腺激素：HCG、HMG、重组FSH 由于促性腺激素在精子发生中起重要作用，许多研究者试 图探索使用FSH等治疗特发性少精子症的疗效，但到目 前为止的多数随机、对照研究结果相互矛盾，还难以得出 结论性意见Attia AM,2007。 需要探索出能够预测FSH疗效的具体标准，例如生殖内 分泌激素水平、睾丸发育情况、FSH受体基因及其多态 性等相关因素。 Foresta C, Selice R, Ferlin A, Arslan P, Garolla A.Hormonal treatment of male infertility: FSH. Reprod Biomed Online. 2007 Dec;15(6):666-672. 4. 促性腺激素释放激素 GnRH Victor等（2000）鼻内GnRH治疗特发 性男性不育症，GnRH刺激实验中30min 后FSH升高超过1.5倍者精子活力显著提 高，FSH不升高者无效。 5. 芳香化酶抑制剂 睾内酯、阿那曲唑等 芳香化酶可以将睾酮及其他雄激素转化为雌激素，后者可对 GnRH具有负反馈性抑制作用，口服芳香化酶抑制剂可以阻 止这个过程，因此阻断雌激素对精子发生的抑制作用。 但Clark等（1989）采用睾内酯（testolactone）， 2g/d，8个月口服治疗25例特发性少精子症，随后进行8 个月的其他治疗，结果在治疗的16个月内E2及T无变化，精 液参数无改变，没有妊娠者。 Kawakami等（2004）动物实验证明可显著改善精子发 生，降低精浆E2水平，提高T浓度，使无精症的狗产生精子。 6. 抗泌乳素(溴隐亭) Vandekerckhove等（2000）证明，溴隐亭可显著降低 血清泌乳素水平，但精液参数和妊娠率与安慰剂比较没有显 著差异。 7. 血管舒缓素 O’Donovan等（1993）荟粹分析早期的5个对照实验， 证明该药物的积极作用，治疗组妊娠率是对照组的2倍。但 Kamischke（1999）用该药治疗197例患者，妊娠率无 差异。 8. 己酮可可碱 可以改善睾丸微环境，减少cAMP分解。Merino等 （1997）治疗特发性弱精子症47例，显著改善精子活力。 9. 给精子增加活力：卡尼汀、辅酶Q10 男性不育患者体内的卡尼汀比对照组减少。国内外的一些研究结果发 现卡尼汀在动物和人类均可改善精子数量和活力，主要作用于附睾， 但也有认为对精子数量无影响。 Balercia等采用Coenzyme Q10，200mg，2/d，6个月， 治疗22例弱精子症，精浆和精子细胞内的CoQ10水平显著增加，而 精子活力也显著增加（前向运动精子从9%增加到16%）。停药6个 月后则活力降低（前向运动精子从16%降低到9.5%）。Balercia G, Mancini A, Paggi F, Tiano L, Pontecorvi A, Boscaro M, Lenzi A, Littarru GP. Coenzyme Q10 and male infertility. J Endocrinol Invest. 2009 Jul;32(7):626-32. 10. 抗氧化剂 氧化应激是睾丸损伤的共同结局 许多与男性不育相关的因素或事件是由氧化应激所诱发。 X线辐射、感染、接触环境毒性物质、精索静脉曲张、隐睾 等增加睾丸内氧化应激水平，导致生殖细胞凋亡增加，从 而造成精子发生功能障碍。 氧化应激导致睾丸内微血管血流动力学、内分泌信号、生 殖细胞凋亡的改变。 睾丸氧化应激是绝大多数潜在的男性不育共同特征，提示 探索更加理想的抗氧化治疗药物将有助于精子发生功能障 碍的治疗。 Turner T, Lysiak JJ. J Androl, 2008;29(5):488-498 抗氧化剂 Omu AE等（2008）发现精子活力低下与氧化 应激（精浆malone二醛和TNFα水平增高，抗氧 化能力及谷光苷肽水平低下）有关，锌制剂 （Zine）治疗可能通过防止氧化应激、细胞凋亡 及精子DNA断裂等某些机制，改善精子活力。 Dokmeci D,2007: 左卡尼汀通过抗氧化损伤 作用，对精子具有重要的保护作用。 肉碱对男性生殖的作用 氧化供能，为精子提供动力 启动精子运动、促进精子成熟和提高精子受精能力 启动精子运动、促进精子成熟和提高精子受精能力 保护精子膜和DNA 对抗活性氧(ROS)诱导的氧化 损伤，减少细胞凋亡，延长精子寿命 抑制精子凝集 肉碱在男性不育中的可能应用 生殖道炎症后男性不育症 附睾炎伴不育 辐射相关的男性不育症 精索静脉曲张相关的男性不育症 隐睾相关的男性不育症 其他抗氧化剂 谷胱甘肽：Lenzi等（1992，1993）随机、双盲、安 慰剂对照研究20例少弱精子症患者使用谷胱甘肽治疗效 果，结果在启动治疗的30天左右显著增加精子活力，并 在停药后疗效仍然持续一段时间，表明其同时作用于附睾 和曲细精管上皮细胞。 番茄红素：Gupta等（2002）使用4mg番茄红素3个 月，治疗30例男性不育，显著改善精子密度和活力，但 对形态没有影响，治疗期间观察到的妊娠率20%。 生育酚，即维生素E：结果有争议。 中草药 中草药治疗男性不育症 sairei-to：Mina等（2003）将具有抗氧化 作用的草药sairei-to治疗47例少弱精子症患者， 可显著改善精子质量和睾丸血供。 CONCLUSION: Saffron（藏红花）, as an antioxidant, is positively effective on sperm morphology and motility in infertile men, while it does not increase sperm count. Heidary M, Vahhabi S, Reza Nejadi J, Delfan B, Birjandi M, Kaviani H, Givrad S.Effect of saffron on semen parameters of infertile men. Urol J. 2008 Fall;5(4):255-9. 中草药治疗男性不育症 37 种草药和7种汤药治疗男性不育症，分析其内分 泌激素改变及抗氧化作用。结果：37种草药中有15 种具有较强的、7种具有中等程度的和15种具有弱的 抗氧化作用。 7种汤药中5种具有较强的、2种具有弱的抗雌激素效 应。3种较强、3种中等、1种偏弱的抗氧化作用。 Tempest HG, Homa ST, Routledge EJ, et al. Plants used in Chinese medicine for the treatment of male infertility possess antioxidant and anti-oestrogenic activity. Syst Biol Reprod Med. 2008 JulAug;54(4-5):185-95. 11. 其他药物 万艾可viagra 叶酸、 α受体阻滞剂 甲状腺片 类固醇激素 前列腺素合成酶抑制剂（消炎痛） 生长激素 抗生素 多种维生素（C、A等） Dimitriadis F, Tsounapi P, Saito M, Watanabe T, Sylakos A, Tsabalas S, Miyagawa I, Sofikitis N. Is there a role for PDE5 inhibitors in the management of male infertility due to defects in testicular or epididymal function? Curr Pharm Des. 2009;15(30):3506-20. PDE5 inhibitors enhance the Leydig cell secretory function and play a role in the regulation of the contractility of the tunica albuginea and the epididymis. PDE5 inhibitors increase the prostatic secretory function that results in an improvement in sperm motility in several cases. PDE5 inhibitors in the regulation of sperm capacitation process. 男性不育药物治疗的循证医学证据 随机对照研究评价其他形式的药物治疗 和联合治疗研究尚处在初级阶段。 循证医学的初步结论 促性腺激素治疗可以显著增加妊娠率，需要大规模研究进 一步证实。 联合使用抗雌激素药、抗氧化剂及雄激素大有前景，但需 要进一步研究。 目前的联合药物治疗研究发现：随机对照研究、足够疗程、 较大的样本量、设计完好的研究很可能从下列药物中获得 疗效：抗雌激素药、左卡尼汀、抗氧化剂及联合治疗。 尽管缺乏有效性的充分证据，单由于服用方便、费用低、 副作用小，抗雌激素药可以单独使用。 三、对症治疗药物:精液质量异常 无精子症 少精子症 弱精子症 畸形精子症 精液不液化 1. 精液质量异常 无精子症的药物治疗 促进生精（HMG、HCG、clomiphen） 促进精子排放 (α blocker)？ 少精子症的药物治疗 病因治疗(去除原发疾病) 对症治疗:连续3-12个月 克罗米芬(50mg Qd)或他莫昔芬(10mg Bid) α受体阻滞剂 激素疗法: （1）促性腺激素释放激素; （2）促性腺激素（3） 雄激素 芳香酶抑制剂(睾内脂) 其他:(溴隐停,抗炎治疗,营养疗法) 生精研究中我们所忽视的！ 管腔内液体的流动性. 是精子发生后期阶段的重 要环境. 将释放的精子送出睾丸. 且是精子发生所必须（新 陈代谢及信息转运【自身 及邻近管腔】。 α-受体阻滞剂治疗少精子症 促性腺激素、促性腺激素释放激素、氯米芬、他莫西芬 及大或小剂量雄激素的疗效都比较有限或无效。精氨 酸、甲状腺激素、维生素及各种药物对特发性男性不 育精子发生治疗的合理性也不是结论性的。 α-blocker possesses considerable promise as a future regimen of medical treatment for idiopathic male infertility. 适应证：特发性不育症，尤其是特发性少精子症。 疗 程：3～6个月。 评 估：安全有效。 机 制：自主神经系统在精子排出中有重要意义。 1. 肌样细胞松弛并维持管腔液流动性； 2. 作用于睾丸后的男性附属性腺。 弱精子症的药物治疗 机制: 1. 增强精子活力 2. 帮助精子活动 途径：通过提高精子能量、参与精子的代谢过程、 提高精子或精液内某些酶的活性。 常用药物：小剂量雄激素，核苷酸，己酮可可碱（舒安灵）， 胰激肽释放酶，肉毒碱(左卡尼丁)，甲基黄嘌呤类药 物，锌剂，维生素E、A、C，甲状腺片，消炎痛，活 血化瘀中草药，等。 畸形精子症的药物治疗 一般治疗 对因治疗：内分泌、精索静脉曲张、抗感染 抗氧化治疗 营养性治疗 精液不液化的治疗 去除原发疾病或病因 口服及注射药物：睾酮制剂，维生素C，枸橼酸氯米芬。 透明质酸酶。 HCG。 局部处理：α-淀粉酶：有栓剂及混悬液 物理疗法：通过18号或19号针头加压注入另一清洁的 玻璃容器内，如此重复3-5次。 精液体外处理联合IUI治疗精液不液化： 祖国医学 四、经验性用药的基本过程 多优先选择药物治疗。 连续用药2～6个月，有效者可以继续应用，使精 子数量达到理想指标或者妻子怀孕。 服药2~6个月后无效者，可调整治疗方案，或采 用ART。 对于治疗无效的严重少精症，经验性药物治疗不应 该超过12个月，建议尽早选择ICSI。 经验性用药的预后怎样！ 合理选择药物治疗可以达到如下结果 精液质量改善率60%-80% 自然怀孕率 30%-40%（主要在用药期间内） 经验性治疗特发性OAT的疗效如何 EAU观点 激素类药物 GnRH：结果矛盾，无对照研究，不推荐 HCG/HMG：缺乏有效性，不推荐 FSH：缺乏有效性，需要进一步研究 雄激素：缺乏有效性，不推荐 抗雌激素（克罗米芬、他莫西芬-十一酸睾酮）：有效，注意其副作用 非激素类药物 Kinin（激肽或细胞分裂素）加强剂：有效性没有得到证明，不推荐 溴隐亭：缺乏有效性，不推荐 抗氧化剂：部分患者可能有效，仅用于临床试验 肥大细胞阻断剂：某些有效，需要进一步评估，仅用于临床试验 α受体阻断剂：缺乏有效性，不推荐 口服考地松：缺乏有效性，不推荐，有高滴度AsAb者应该进入ART程序 补充镁：有效性没有得到证明，不推荐 怎样做到更好？ 临床路径（Clinical Pathways）概念 男性不育诊疗规范化 基于循证医学资料的男性不育诊治 提高临床疗效 降低医疗成本 男性不育的诊治错综复杂 1. 男性不育症 2. 男子性功能障碍 3. 前列腺炎 4. 男性计划生育 5. 生殖系统发育异常 6. 男性更年期 7. 生殖系统感染性疾病 （性病） 8. 其他系统性疾病！！！ 五、典型案例 典型案例:例一 男，28岁，婚后同居，未避孕，规律性生活，3年 不育。(女方未见明显异常). 既往史: 体健 生殖器检查:未见明显异常 精液分析:量3ml, pH值7.5, 液化:30分钟, 精液 拉丝:<2cm; 无凝集。 精子密度0.8亿/mL， 活动率30%, a:5%; b:10%; c:15%; d:70%。畸形精子<20%;精液内圆细胞 <2/HP 问题：1. 还需要什么检查？ 2. 诊断？ 3. 治疗方案？ 典型案例:例二 男,25岁,婚后同居,未避孕,规律性生活,2年不育,(女方未 见明显异常). 既往史: 体健 生殖器检查:双侧精索静脉曲张; 余未见明显异常 精液分析:量3ml, pH值7.5, 液化:30分钟, 拉 丝:<2cm; 无凝集。 精子密度0.5亿/0.05亿/mL, 活动率30%, a:5%; b:10%; c:15%; d:70%。 畸形精子55%; 精液内圆细胞15/HP 其他问诊与检查：？ 初步诊断：？ 处置：？ 典型案例:例三 男,28岁,婚后同居,未避孕,规律性生活,3年不育,(女方 未见明显异常). 同时患无症状性 CP,EPS:WBC>30/HP. 既往史: 体健 生殖器检查:未见明显异常 精液分析:量1ml, pH值7.5, 液化:>60分钟不液化, 粘稠,拉丝:>2cm; 无凝集 精子密度0.1亿/mL, 活动率30%, a:5%; b:10%; c:15%; d:70% 畸形精子<20%; 精液内圆细胞 8/HP 典型案例:例四 男,58岁,婚后同居,未避孕,规律性生活, 1年不 育,(女方未见明显异常). 既往史: 体健 生殖器检查:未见明显异常 精液分析:量3ml, pH值7.5, 液化:30分钟, 拉丝:>2cm; 无凝集 精子密度1.8亿/mL, 活动率30%, a:5%; b:10%; c:15%; d:70% 畸形精子 40%; 精液内圆细胞<2/HP 典型案例:例五 男,45岁,婚后同居,未避孕,规律性生活, 15年不 育,(女方未见明显异常). 既往史: 体健 生殖器检查: 双侧睾丸10#, 余未见明显异常 精液分析:量1ml, pH值7.5, 液化:30分钟, 拉丝:<2cm; 无凝集 精子密度0.3/0.05亿/mL, 活动率30%, a:0%; b:15%; c:15%; d:70% 畸形精子 70%; 精液内圆细胞<2/HP 典型案例:例六 男，28岁，婚后同居，未避孕，规律性生活，3年不育。 配偶1次人工流产、3次自然流产（均2月内，无明显诱因、 检查未见明显异常)。 既往史: 体健 生殖器检查:未见明显异常 精液分析:量4ml, pH值7.5, 液化:30分钟, 粘稠, 拉 丝:>2cm; 无凝集；精子密度0.5亿/mL, 活动率30%, a:5%; b:10%; c:15%; d:70% 畸形精子<20%; 精液内圆细胞 20/HP 典型案例:例七 男,25岁,婚后同居,未避孕,规律性生活, 2年不育, (女方未见明显异常). 既往史: 体健 生殖器检查: 双侧睾丸18#, 附睾饱满，余未见明显 异常 精液分析:量0.5ml, pH值6.5, 液化状态:不凝固, 拉丝:<2cm; 精子密度：0/mL, 精浆果糖（—） 其他问诊与检查：？ 初步诊断：？ 处置：？ 六、男性不育的七项药物治疗原则 配偶年龄决定治疗原则 应从病因入手，尽量做到个体化的综合治疗 多采用经验治疗 应该避免毒性强或有严重副作用的方法和药物 不要轻易放弃，尽可能等待自然怀孕 不得已才考虑进一步措施，也有必要配合药物？！ 夫妻同治 对不育症治疗应该持什么样的态度？ 接受科学检查 全面咨询 系统治疗 简单、方便、经济、无创微创。 面对现实 (治疗无效，该放手时就放手) 小睾丸症、明确影响生育的染色体异常、生殖道通畅的无精子症 期待着那一天！！！ 男人生命中难以承受之重 depression、ED and sexual problem are main problems male infertility has to be faced（Shindel AW,2008） 1.“性”趣索然、性能力每况愈下、 2.尴尬地面对生活（相当地没“面子”）、 3.使亲密的夫妻生活充满了挥之不去的遗憾、 4.可能遭遇“雪上加霜”（小睾、隐睾、乳癌） 主要参考书目 《实用男科学》108万字，科学出版社， 2009年2月,定价：148元 《检验与临床诊断：男科疾病分册》 42.5万字，人民军医出版社， 2007年5月，定价：45元 《男性不育症》62万字，人民军医出版社， 2003年4月，定价：68元 谢谢大家的关注！