Transcript związki zawierające grupę sulfhydrylową

STUDIA PODYPLOMOWE
FARMACJA PRZEMYSŁOWA
POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI
LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO
BADANIA I ROZWÓJ PRODUKTU LECZNICZEGO
Prof. dr hab. Maciej Pawłowski
Katedra Chemii Farmaceutycznej
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA
ORAZ WPŁYWAJĄCE NA OBRAZ KRWI
I.
Leki stosowane w niewydolności zastoinowej układu krążenia
II.
Leki stosowane w arytmiach mięśnia sercowego
III.
Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca
IV.
Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym krwi
V.
Leki moczopędne
VI.
Leki stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych i mózgowych
VII. Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
VIII. Leki wpływające na krzepliwość krwi
EUROPA 1995 – 10 milionów chorych, połowa umiera
w ciągu 5 lat od wystąpienia objawów
USA – 106,4 przypadków śmierci na 100000 mieszkańców,
więcej niż rak piersi i AIDS łącznie
8-15 miliardów USD rocznie, 2x więcej niż na
leczenie nowotworów
STRATEGIA LECZENIA NS
ZINTEGROWANE PODEJŚCIE TERAPEUTYCZNE
PRZYDATNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCH
GRUP LEKÓW W NS
BIOSYNTEZA ANGIOTENSYNY II
PODZIAŁ INHIBITORÓW KONWERTAZY
ANGIOTENSYNOWEJ
- związki zawierające grupę sulfhydrylową
(Kaptopryl)
- preparaty pozbawione grupy SH o
strukturze pochodnych acyloprolinowych
(Enalapryl, Perindopryl i inne)
- związki fosforoorganiczne (Fozynopryl)
MECHANIZM BIOCHEMICZNEGO DZIAŁANIA
INHIBITORÓW KONWERTAZY ANGIOTENSYNOWEJ
- redukcja poziomu angiotensyny II jako czynnika presyjnego
- zahamowanie syntezy aldosteronu i następowe zwiększenie diurezy
- podwyższenie stężenia bradykininy jako wynik zablokowania
unieczynniającej ją kininazy II
- stymulacja syntezy naczyniorozszerzających prostaglandyn (PGI2, PGE2)
- zmniejszenie uwalniania noradrenaliny, spadek napięcia
układu sympatycznego
- hamowanie wytwarzania endoteliny przez śródbłonek naczyniowy
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II (AT1)
(Sartany)
Cl
N
COO
N
-
NO2
A
H
N
B
Izoleucyna
Cl
N
N
H
N
O
O
Histydyna
N
H
COO
Prolina
-
Fenyloalanina
R = CH2OH Losartan (Avastar)
N
Bu
N
O
O
C
H
N
R
N N
N
NH
Eprosartan (Teveten)
Irbesartan (Karvea, Aprovel)
Valsartan (Diovan)
Cardesartan (Blopress)
POCHODNE METYLOKSANTYN
O
H 3C
N1
2
O
6
R
5
N
7
3
N
3
4
N
9
CH3
8
R3
-CH3 Kofeina
-H
Teofilina
-(CH2)2-OH Etofilina, Cordalin
CH2 CH CH2 Diprofilina,
OH OH Diprophyllinum prolongatum
- działanie analeptyczne i stymulujące metabolizm wykorzystywane w leczeniu
niewydolności serca
- działanie diuretyczne pozwala na zmniejszenie dawek glikozydów nasercowych
- działanie inotropowo dodatnie – hamowanie fosfodiesteraz cAMP
- zwiększenie przezbłonowego transportu jonów wapnia
LEKI O DZIAŁANIU SYMPATYKOLITYCZNYM
- działające ośrodkowo
(leki uspakajające, rezerpina,
metyldopa, klonidyna, moksonidyna,
rilmenidyna)
- działające obwodowo
(blokujące zwoje autonomiczne,
guanetydyna, blokery α-receptorów prazosyna, doksazosyna,
doraźnie - fenoksybenzamina,
fentolamina, urapidyl)
- blokery α i β-receptorów (labetalol)
KLASYFIKACJA LEKÓW β-ADRENOLITYCZNYCH
KARDIO-NIESELEKTYWNE
ISA (-) Nadolol, Propranolol, Timolol,
Sotalol, Tertatolol
ISA (+) Pindolol, Carteolol, Penbutolol,
Alprenolol, Oxprenolol
KARDIO-SELEKTYWNE
ISA (-) Atenolol, Esmolol, Metoprolol,
Bisoprolol, Betaxolol, Bevantolol
ISA (+) Acebutolol, Celiprolol
IZOENZYMY
FOSFODIESTERAZY
I
cGMP
cAMP
(PDE)
Inhibitory PDE
cGMP
II cAMP
III cAMP
Amrynon (Wincoram)
Milrynon (Corotrop)
Emoksymon (Perfan)
IV cAMP
V cGMP
VI cGMP
VII cAMP
Sildenafil (Viagra)
SELEKTYWNE INHIBITORY FOSFODIESTERAZ (frakcja III)
H
O
H
N
O
H2N
N
CH3
NC
N
AMRINON
Amrinonum
Wincoram
N
MILRINON
Milrinonum
Corotrop
- hamują hydrolizę cAMP, cGMP
- stosowane w leczeniu ciężkiej niewydolności serca (doustnie lub pozajelitowo)
- rozszerzają naczynia jednocześnie zwiększając siłę skurczu i czas relaksacji
miocytów
- arytmogeny, wywołują trombocytopenię i hipotensję
O
O
N
H3C
N
O
N
HN
S
CH3
N
N
O
SILDENAFIL
Viagra
CH3
CH3
PRZYPADKI ŚMIERTELNE ?
1. Od końca marca do końca lipca
FDA  123 przypadki
 3,6 miliona dawek
Feenstra J. et al. Acute myocardial
infraction associated with Sildenafil:
Lancet, 352, 1998, 957-958 i inne
2. Od marca do końca lipca
 77 przypadków
 2,7 miliona dawek
N.N. Latest FDA reports
of Viagra deaths
Scrip. No 2365, (1998), 16
NOWE METODY LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO PRZEWLEKŁEJ
NIEWYDOLNOŚCI SERCA
 Leczenie skojarzone: IKA - diuretyk
IKA - digoksyna
IKA - spironolakton
(eplerenon - w
badaniach)
 Blokery receptora angiotensyny II (sartany)
AT1 - wysokie powinowactwo angiotensyny
AT2 - niższe powinowactwo (agonizm) nasilony
efekt naczyniowy, antymitogenny związany
ze stymulacją uwalniania NO,
ekozanoidów i kinin (blokowanie degradacji bradykininy) po zablokowaniu AT1
 Inhibitory obojętnej endopeptydazy
IKA-NEP-OMAPATRILAT w bad. klinicznych
KANDOKSATRIL w bad. klinicznych
 Uczulenie na Ca2+
PIMOBENDAN, ADIBENDAN, LEVOZIMENDAN
 Antagoniści receptorów endoteliny
BOZENTAN
 Inhibitory reniny
ENALKIREN, REMIKIREN
 Terapia genowa
BIOTRANSFORMACJA DIAZOTANU IZOSORBIDU
O NO2
5
O 4
1
6
3
2
O2N O
O
Diazotan izosorbidu
reduktaza
t0,5 0,5 h.
reduktaza
t0,5 ok. 4 h.
OH
O NO2
O
O
O
O
O2 N O
HO
5-Monoazotan izosorbidu
2-Monoazotan izosorbidu
reduktaza
t0,5 4-5 h.
reduktaza
t0,5 0,5-1 h.
OH
O
O
HO
Glukuronid
Izosorbid
Glukuronid
Glukuronid
CH3
O
HN
N
O CH3
x 2 HCl
O
CH3
TRIMETAZIDINE HYDROCHLORIDE
Preductal
- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (ugrupowania eterowe)
- okres półtrwania 6-7 godz.
- hamuje glikolizę beztlenową w niedotlenieniu, ograniczając kwasicę,
kumulację jonów Na i Ca oraz zmniejszanie poziomu ATP
- stosowany w chorobie niedokrwiennej serca, zaburzeniach krążenia mózgowego
i ukrwienia siatkówki
PRAWIDŁOWE WARTOŚCI
CIŚNIENIA TĘTNICZEGO
WHO 1996
- od ok. 100 do najwyżej 139 mm/Hg
(ciśnienie skurczowe)
- od ok. 60 mm do najwyżej 89 mm/Hg
(ciśnienie rozkurczowe)
NADCIŚNIENIE WTÓRNE
(5 - 10%)
- schorzenia nerek
- hormonalnie czynne gruczolaki
rdzenia i kory nadnerczy
- choroby infekcyjne i inne
NADCIŚNIENIE PIERWOTNE
PRZYCZYNY
- obciążenie dziedziczne
- stresy psychiczne
- czynniki środowiskowe
(NaCl, nikotyna, alkohol i inne)
NASTĘPSTWA NADCIŚNIENIA
TĘTNICZEGO
- przyspieszony rozwój miażdżycy
(naczynia wieńcowe, mózgowe)
- przerost mięśnia sercowego
- niewydolność krążenia
METODY NIEFARMAKOLOGICZNE
LECZENIA NADCIŚNIENIA
- redukcja otyłości i nadwagi
- ograniczenie spożycia soli kuchennej
- zaprzestanie palenia tytoniu
- ograniczenie picia alkoholu
- zdrowe odżywianie
- higieniczny, psycho-relaksujący
tryb życia z umiarkowaną aktywnością
fizyczną
O
N
H3C
H3C
O
O
N
N
PRAZOSYNA
Prazosinum, Minipress,
Polpressin
N
O
+
NH3 Cl -
O
N
H3C
H3C
O
O
N
N
O
O
N
NH2
DOKSAZOSYNA
Doxazosinum, Cardura
- Pochodne chinazoliny z guanidynowo podstawionym, N4-acylowanym
pierścieniem piperazyny
- podstawnik N4 decyduje o właściwościach farmakokinetycznych, wchłanianiu
wiązaniu z białkami, czasie działania
- korzystny profil lipidowy
- stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej (diuretyki)
- w łagodnym przeroście gruczołu krokowego
PERSPEKTYWY LECZENIA NADCIŚNIENIA
INHIBITORY RENINY
- przeciwciała reninowe
- analogi segmentów struktury proreniny
- analogi segmentów struktury angiotensynogenu ENALKIREN – dipeptyd
podawany dożylnie, RENIKIREN – analog niepeptydowy o wyższej
dostępności biologicznej
PODWÓJNE INHIBITORY IKA – NEP
TERAPIA GENOWA
SALURETYKI DWUPIERŚCIENIOWE POCHODNE BENZOTIODAZYNY
O
O
R2
SO2 NH2
S
N2 1
7
6
34
R3
N
H
5
Cl
R2 = R3 = H HYDROCHLOROTIAZYD
Hydrochlorotiazidum, Disalunil
- dwie grupy sulfonamidowe
- właściwości kwasowe (sole sodowe)
- hamują wchłanianie jonów sodu, potasu, chlorkowych a w konsekwencji wody
- w wysokich dawkach blokują karboanhydrazę
- przy dłuższym stosowaniu powodują hypokaliemię, konieczność suplementacji
lub stosowania diuretyków oszczędzających potas
- działają przeciwobrzękowo i przeciwnadciśnieniowo (również w b. małych dawkach)
LEKI STOSOWANE W TERAPII HIPERLIPIDEMII
INHIBITORY HMG-CoA (STATYNY)
Lowastatyna, Lovastatinum, Mevacor, Lovastin, Anlostin
Prawastatyna, Pravastatinum, Lipostat, Pravachol
Simwastatyna, Simvastatinum, Zocor, Vasilip
Fluwastatyna, Fluvastatinum, Lescol - syntetyczna
Atorwastatyna, Atorvastatinum, Sortis - syntetyczna
Ceriwastatyna, Cerivastatinum natricum, Lipobay – syntetyczna - wycofana
POCHODNE KWASU KLOFIBROWEGO (FIBRATY)
Etofibrat, Etofibratum, Lipo-Merz
Fenofibrat, Fenofibratum, Lipantyl, Fenoratio, Grofibrat
Ciprofibrat, Ciprofibratum, Lipanor
Gemfibrozil, Gemfibrozilum, Lipozil, Gevilon
ŻYWICE JONOWYMIENNE
Kolestyramina, Kolestyraminum, Questran, Vazosan
Kolestypol, Colestipoli hydrochloridum, Colestid
POCHODNE KWASU NIKOTYNOWEGO
Kwas nikotynowy, Niacyna
Acypimoks, Acipimoxum, Olbetam
STATYNY produkty biosyntezy wyizolowane z Aspergillus terreus
oraz Monascus ruber (lowastatyna), modyfikowane metodą półsyntezy
Aktywny metabolit lowastatyny
- wchłanianie z przewodu pokarmowego (30-50%)
- formy aktywne (hydroksykwasy) powstają szybko, wiążą się z białkami (95%)
- okres półtrwania krótki (1,5-2 h.), działanie znacznie dłuższe
- nadają się szczególnie do leczenia hipertriglicerydemii z wysokim poziomem LDL
- kojarzone z innymi lekami hypolipemicznymi mogą powodować miopatię
LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRZEPLIWOŚĆ KRWI
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE (hamujące krzepliwość krwi)
Heparyna i jej analogi (heparyny małocząsteczkowe i heparynoidy)
Pochodne 4-hydroksykumaryny
LEKI FIBRYNOLITYCZNE(rozpuszczające skrzepy)
Streptokinaza i Streptodornaza
Urokinaza
Tkankowy aktywator plazminogenu
LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI
Aspiryna i inne leki przeciwzapalne
Przeciwciała monoklonalne
Tirofibam
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI
Witaminy K
Sole wapnia
Kwas aminokapronowy
Kwas treneksamowy
HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE
I HEPARYNOIDY
V
V
V
- powstają przez odbudowę heparyny metodami chemicznymi lub enzymatycznymi
- masa cząsteczkowa 4000-6000 (heparyna do 20000)
- mniejsze niebezpieczeństwo wystąpienia krwawień
HEPARYNOIDY
- otrzymywane przez estryfikację polisacharydów kwasem siarkowym
- stosowane zewnętrznie czasem doustnie i pozajelitowo
WPŁYW LEKÓW NA MECHANIZM FIBRYNOLIZY
LEKI O DZIAŁANIU FIBRYNOLITYCZNYM
STREPTOKINAZA , Streptokinasum, Kabikinase, Streptase
STREPTODORNAZA, Streptodornasum
Złożone – (mieszanina streptokinazy i streptodornazy) DISTREPTAZA
- białkowe enzymy proteolityczne wyizolowane z hodowli paciorkowców
UROKINAZA, Urokinasum, Rheotromb
- enzym proteolityczny otrzymywany z hodowli ludzkich komórek nerkowych
lub metodą inżynierii genetycznej
TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU, Alteplasum, Actilyse
- polipeptyd otrzymywany metodą inżynierii genetycznej
- stosowany w celu udrożnienia naczyń miejscowo, szczególnie z heparyną
KOMPLEKSY STREPTOKINAZY I PLAZMINOGENU – LEKI TROMBOLITYCZNE
II GENERACJI
LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI
S
ASPIRYNA
SULFINPIRAZON
N
Cl
R
R=H
TIKLOPIDYNA,
Ticlopidini hydrochloridum, Ticlid
R = COOCH3 KLOPIDOGREL,
Clopidogrelum, Plavix
INHIBITORY RECEPTORÓW GLIKOPROTEINOWYCH
przeciwciała monoklonalne oraz leki syntetyczne
ABCIKSIMAB, Abciximabum, ReoPro
- hamuje receptor GP IIb/IIIa
- stosowany po zabiegach kardiochirurgicznych, po zawałach serca,
w niestabilnej niewydolności niedokrwiennej
- podawany w infuzji dożylnej
- wysokie koszty ograniczają szersze zastosowanie
TIROFIBAN, Tirofibani hydrochloridum, Aggrastat
- syntetyczny inhibitor GP IIb/IIIa otrzymany w oparciu o strukturę
fibrynogenu
- stosowany dożylnie jako alternatywa abciksimabu
BADA SIĘ SYNTETYCZNE INHIBITORY RECEPTORA GLIKOPROTEINY
DO PODANIA DOUSTNEGO (XEMILOFIBAN)
PERSPEKTYWY W LECZENIU NADCIŚNIENIA
Inhibitory wazopeptydazy: leki blokujące enzymy rozkładające wazoaktywne peptydy
INHIBITORY NEP - szczególnie skuteczne przy niskiej aktywności reninowej osocza
i dużym obciążeniu hemodynamicznym
INHIBITORY KA - szczególnie skuteczne przy wysokiej aktywności reninowej
PODWÓJNE INHIBITORY NEP/IKA – Omapatrilat
INHIBITORY RENINY – bada się analogi angiotensynogenu – kłopoty z wchłanianiem
i zbyt szybkim metabolizmem I przejścia
TERAPIA GENOWA – mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę angiotensynogenu
zmniejszenie drogą mutacji przy użyciu wirusów wrażliwości
receptorów AT1 oraz aktywności enzymów konwertujących
angiotensynę I
PERSPEKTYWY W LECZENIU
CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
Leki modyfikujące poprzez receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe produkcję
substancji wpływających na stan naczyń wieńcowych i metabolizm mięśnia sercowego
Antagoniści kanałów Ca2+ (nitrendypina, gallopamil, flunarizina,
trimetazydyna,ranolazyna)
Aktywatory kanałów K+ (kromakalin, pinacidil, nikorandil)
Leki typu nitratów (molsidomina)
IKA (lisinopril, ramipril)
Antybiotyki, leki przeciwzapalne, inhibitory HMG-CoA
Czynnik wzrostowy endotelium naczyniowego (VEGF)
TERAPIA GENOWA
Stymulacja angiogenezy poprzez przeniesienie genu kodującego wytwarzanie VEGF
Terapia retrowirusowa zwiększa poziom apo-E u myszy i zaburza aktywność genu
kodującego produkcję lipooksygenazy
PERSPEKTYWY W LECZENIU ZASTOINOWEJ
NIEWYDOLNOŚCI UKŁADU KRĄŻENIA
Niepeptydowe, aktywne po podaniu doustnym, selektywne inhibitory receptora V2
(w rozcieńczeniowej hyponatremii)
V1/V2 selektywni antagoniści (w rozcieńczeniowej hyponatremii z podniesionym
poziomem kurczliwości obwodowych naczyń krwionośnych)
Nowe wskazania kliniczne dla „starych” hormonów i enzymów (wazopresyna)
Blokery receptora endotelinowego
Antagoniści prozapalnych cytokin, TNFα
Peptydy natriuretyczne o działaniu dilatacyjnym (nesiritid – rekombinowany ludzki
hormon natriuretyczny działający ośrodkowo)
Doustne inhibitory NEP (omapatrilat)
Antagoniści A1 o działaniu diuretycznym bez ucieczki K+
Inhibitory „kanałów wodnych” (sklonowane białka nazywane aquaporynami):
aquaporyna1 – kanalik proksymalny
aquaporyna2-4 – kanalik dystalny (reabsorpcja wody)
PERSPEKTYWY W LECZENIU ZABURZEŃ
GOSPODARKI LIPIDOWEJ
Nowe statyny: ZD 4522 – LDL-C o 65%
Inhibitory wbudowywania triglicerydów do lipoprotein (MTP-inhibitory): BMS 201038
Blokery jelitowego wchłaniania cholesterolu: ezetimid, również ze statynami
Inhibitory enzymów jelitowych i wątrobowych (ACAT1, ACAT2) wpływające na
biotransformację cholesterolu: avasimibe