Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków hipotensyjnych

Dr n. med. Marcin Kosmalski

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi.

Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

Plan wykładu

1) 2) 3) 4) 5) Nadciśnienie tętnicze – ważność problemu Dane epidemiologiczne Charakterystyka poszczególnych grup z uwzględnieniem: a) b) c) d) mechanizmu działania efektów działania działań niepożądanych przeciwwskazań e) interakcji z innymi lekami Terapia hipotensyjna skojarzona Jak postępować z chorym

Leki moczopędne



Leki tiazydowe

 hydrochlorotiazyd  hydroflumetiazyd  bendroflumetiazyd  politiazyd  metyklotiazyd  trichloretiazyd 

Leki tiazydopodobne

 indapamid  chlortalidon  klopamid  metolazon

Leki moczopędne



Diuretyki pętlowe

 furosemid  torasemid  bumetanid  kwas etakrynowy 

Diuretyki oszczędzające potas

 triamteren  amilorid 

Antagoniści receptora aldosteronu

 spironolakton  eplerenon

Efekt działania



Okres wczesny

 zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej  zmniejszenie pojemności minutowej serca 

Okres późny

 zmniejszenie oporu obwodowego  normalizacja pojemności minutowej serca  normalizacja lub spadek objętości krwi krążącej  wzrost aktywności układu RAA  wzrost aktywności układu współczulnego

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

a.

blokują kotransporter Na-Cl (NNCCT) w początkowym odcinku cewki dalszej nefronu b.

hamują zwrotnie wchłanianie jonów sodu oraz wody a także nasilają wydalanie jonów potasowych c.

najbardziej efektywne w długoterminowym obniżaniu ciśnienia tętniczego d.

łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne e.

pełen efekt dopiero po kilkunastu dniach leczenia f.

istotnie mniejsza efektywność w przypadku GFR <40 ml/min/1,73m 2

Działania niepożądane

             hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hiperkalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości ostre zapalenie trzustki małopłytkowość i leukopenia zaburzenia potencji

Diuretyki pętlowe

a.

blokują kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) w błonie szczytowej komórek nabłonka odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego b.

większa aktywność moczopędna c.

doustnie i parenteralnie d.

dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego

Działania niepożądane

             hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości uszkodzenie słuchu osteomalacja małopłytkowość i leukopenia

Antagoniści receptora dla aldosteronu

a.

blokują receptor mineralokortykosteroidowy lub bezpośrednio kanały sodowe (ENaC) zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i zapobieganie utracie potasu z moczem b.

miejscem działania spironolaktonu i eplerenonu jest wewnątrzcytoplazmatyczny receptor mineralokortykosteroidowy c.

łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne d.

spironolakton – pełne działanie po kilku lub kilkunastu dniach

Działania niepożądane

       hiperkaliemia hipermagnezemia kwasica metaboliczna reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości impotencja ginekomastia (spironolakton)

Lek I Tiazydy. Diuretyki pętlowe Tiazydy Tiazydy Diuretyki pętlowe Tiazydy. Diuretyki pętlowe Spironolakton

Interakcje diuretyków

Lek II

Glikozydy nasercowe Leki przeciwcukrzycowe Doustne leki przeciwkrzepliwe Antybiotyki aminoglikozydowe IKA IKA

Skutek

Hipokaliemia i hipomagnezemia po diuretykach zwiększa wrażliwość na glikozydy nasercowe Osłabienie działania przeciwcukrzycowego Zwiększone ryzyko krwawień Zwiększone ryzyko uszkodzeń słuchu Osłabione działanie leków przeciwdnawych Ryzyko hiperkaliemii

I generacja: Leki kardionieselektywne II generacja: kardioselektywne

Beta-blokery

Bez aktywności wewnętrznej

nadolol, propranolol, tymolol, sotalol, alprenolol

Z aktywnością wewnętrzną

karteolol, mepindolol, oksprenolol, penbutolol, pindolo atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol acebutolol

III generacja: leki beta adrenolityczne z działaniem wazodylatacyjnym

nebiwolol, karwedilol labetalol celiprolol

Swoistość działania

β

-blokerów

Nazwa substancji propranolol metoprolol atenolol bisoprolol karwedilol nebiwolol celiprolol Antagonista receptora

β1 i β2 β1 β1 β1 β1 i β2 β1 β1 i α2

Dodatkowe właściwości

antagonista α1 nasila syntezę tlenku azotu antagonista β2

Powinowactwo β1/β2

1:8,3 2,3:1 4,7:1 13,5:1 1:4,5 bd bd

        

Beta-blokery – efekt działania

działanie chronotropowe, inotropowe i dromotropowe ujemne (receptory β1 w sercu):    zwolnienie czynności serca obniżenie ciśnienia tętniczego działanie przeciwarytmiczne skurcz oskrzeli (receptory β2 w sercu) hamowanie wydzielania reniny zwiększenie wytwarzania przedsionkowego peptydu natriuretycznego zwiększenie wytwarzania prostacykliny hamowanie uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych receptorów β2 bezpośredni wpływ ośrodkowy (zmniejszenie napięcia współczulnego oraz ) przestrojenie baroreceptorów karewdilol i nebiwolol – zwiększają syntezę NO

 kardioselektywność – wybiórcze powinowactwo do receptorów beta1 zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerki,  wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), polegającą na słabym działaniu agonistycznym wobec receptorów beta przy zachowanej aktywności antagonistycznej,  właściwości stabilizacji błony komórkowej,  rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilność)  hamowanie receptorów alfa lub zwiększanie produkcji tlenku azotu prowadzące do wazodylatacji.



Działania niepożądane

bradykardia, blok AV I stopnia i hipotensja  nasilenie istniejącej niewydolnością serca serca (przy zbyt dużych dawkach i zbyt szybkim ich zwiększaniu)  skurcz oskrzeli ( u pacjentów z astmą oskrzelową i POCHP)  zaburzenia erekcji (niekardioselektywne)  bóle głowy, nudności, wymioty  zaburzenia snu i depresja (β-blokery lipofilne)  upośledzenie insulinowrażliwości i zwiększenie ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę (z powodu upośledzenia przeciwregulacji adrenergicznej)  pogorszenie przepływu krwi przez naczynia obwodowe (u pacjentów z chorobami naczyń)  stężeniaTG i stężenia HDL w surowicy. Nie wpływają na poziom CH oraz LDL

Interakcje β-adrenolityków

Leki przeciwcukrzycowe Azotany

Nasilenie hipoglikemii przy równoczesnym maskowaniu objawów niedocukrzenia Synergizm terapeutyczny w chorobie niedokrwiennej serca (zmniejszenie zużycia tlenu) Zniesienie odruchowej tachykardii po azotanach

Cymetydyna

Zwolnienie metabolizmu LBA w wątrobie

Glikozydy nasercowe Agoniści receptorów β-adrenergicznych

Synergizm w zakresie chronotropizmu i dromotropizmu Antagonizm w zakresie działania inotropowego i batmotropowego Antagonizm kompetycyjny

Fenobarbital

Przyśpieszenie metabolizmu LBA w wątrobie

Antagoniści kanałów wapniowych

  

Pochodne dichydropirydyny

            amlodypina felodypina isradypina lacydypina nifedypina nifedypina CC nifedypina GITS nifedypina retard nikardypina nimodypina nisoldypina nitrendypina

Pochodne benzotiazpeiny

– diltaizem, diltaizem retard

Pochodne fenyloalkiloaminy

– werapamil, werapamil retard

Antagoniści kanałów wapniowych

 niejednolita grupa związków chemicznych i farmakologicznych  hamowanie napływu wapnia do komórek poprzez powolne, sterowane potencjałem kanały wapniowe typu L (

long-lasting

)  kanały typu L występują w mięśniu sercowym, w błonie komórkowej komórek mięsni szkieletowych, mięsni gładkich naczyń tętniczych i żylnych oraz w błonie komórkowej mięśni gładkich umiejscowionych w obszarze pozanaczyniowym

Antagonista wapnia Mięsień sercowy amlodypina diltiazem felodypina nifedypina nimodypina nItrendypina werapamil

Selektywność tkankowa antagonistów wapnia

+ + + + + + +

Naczynia krwionośne

++++ + ++++ ++ ++++ +++ +

Węzeł zatokowy i układ przewodzący serca

+ + - +

Działania niepożądane

 obrzęki obwodowe (zwłaszcza kończyn dolnych)  zaczerwienienie twarzy (w początkowym okresie)  przerost dziąseł (pochodne dichydropirydyny)  wzrost ryzyka zawału serca, a nawet zgonu (krotko działające preparaty nifedypiny)  bradykardia i blok AV, nasilenie niewydolności serca (werapamil i diltiazem)  uporczywe zaparcia (werapamil)

Inhibitory enzymu konwertującego

 

Aktywny lek

  kaptopryl lizynopryl    

Prolek

 benazepryl  chinapryl   cilazapryl enarapryl  fozynopryl imidapryl peryndopryl ramipryl trandorapryl

Inhibitory enzymu konwertującego

Podział ze względu na ligand przyłączający jon cynku:

 Kaptropryl, zofenopryl

(

ligandem jest grupa sulfhydrylowa)  Proleki przekształcane w wątrobie do aktywnych leków: enalapryl, benazepryl, cilazapryl, peryndopryl, chinalapryl, ramipryl, trandolapryl, fozynopryl  Lizynopryl – rozpuszczalny w wodzie, wydalany przez nerki w formie nieszmienionej (ligandem jest grupa fosfinowa)

Efekt działania

• • • • •       hamowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II zahamowanie biodegradacji bradykininy zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu zmniejszenie syntezy endoteliny w śródbłonku naczyniowym hamowanie aktywności układu adrenergicznego   zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP,

brain natriuretic peptide

) zwiększenie aktywności reniny zmniejszenie albuminurii u chorych na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i po transplantacji nerek zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych obniżenie stężenia kwasu moczowego poprawa insulinowrażliwości stabilizacja blaszki miażdżycowej

Działania niepożądane

        kaszel zaburzenia smaku zmiany skórne lub reakcja anafilaktyczna hipotonia (po podaniu pierwszej dawki) ostra niewydolność nerek hiperkaliemia obrzęk angioneurotyczny neutropenia

Interakcje ACE inhibitorów

.

Leki zastosowane równocześnie z IKA Diuretyki sodopędne Skutki interakcji

Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA

Diuretyki oszczędzające potas Antagoniści wapnia NLPZ Azotany Gllikozydy naparstnicy

Beta-blokery Niebezpieczeństwo hiperkaliemii Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA Zmniejszenie białkomoczu u chorych na nerczycę. Zmniejszenie efektów hemodynamicznych IKA Synergizm w zakresie efektów hemodynamicznych. Zwiększenie ryzyka rozwoju tolerancji na azotany.

Zwiększenie wskaźnika terapeutycznego glikozydów (oraz soli litu) Nasilenie hipotensyjnego działania IKA

Antagoniści receptora angiotensyny II

Wpływ na układ RAA:

 Receptor AT1  Receptor AT2  Stężenia angiotensyny II  Stężenie bradykininy  Aktywność reninowa osocza  Stężenie aldosteronu

       Eprosartan Irbesartan Kandesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Walsartan

Sartany

Efekty działania sartanów

       Selektywna blokada AT 1 Pobudzenie recepetorów AT 2 :  działanie antymitogenne  wpływ na apoptozę  – spadek oporu obwodowego wzrost wytwarzanie NO Receptory PPAR – modulowanie aktywności Wzrost stężenia angiotensyny w osoczu Wzrost stężenia adiponektyny Korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek Możliwe działania  przeciwzapalne   na hemostazę hamujące progresję miażdżycy

Inne leki hipotensyjne

   Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne Leki hamujące układ współczulny Leki rozszerzające tętniczki

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne

   blokowanie postsynaptycznych receptorów α 1 -adrenergicznych w ścianie naczyń krwionośnych rozszerzenie naczyń zmniejszenie oporu obwodowego zachowana czynność presynaptycznych receptorów α2 upośledzenia zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny brak zwiększenia częstotliwości rytmu serca brak różna selektywność wobec receptorów α 1 i α 2 (różne ryzyko hipotonii)

Nieselektywne (blokada receptorów α1 i α2):

 fentolamina  fenoksybenzamina

Selektywne (blokada receptorów α1):

 prazosyna    doksazosyna terazosyna trimazosyna

Działania niepożądane

 hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie)  uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa  gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (nadciśnienie z odbicia)

Leki hamujące układ współczulny

     Rezerpina Guanetydyna Metyldopa Klonidyna Pochodne imidazolowe

Rezerpina

Działanie: Blokuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsie adrenergicznej obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, zmniejsza aktywność układu współczulnego (zmniejszenie pojemności minutowej serca, bradykardia, depresja) Działania niepożądane: obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zawroty głowy, nudności, biegunki, objawy parkinsonizmu, depresja, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała, nasilenie objawów choroby wrzodowej i niewydolności serca) Zalety: Proste dawkowani i niska cena. Cechy: Nie zaleca się monoterapi, w skojarzeniu z diuretykiem (bo retencja sodu i wody). Pełen efekt hipotensyjny po 2 tygodniach

Metyldopa

Działanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność układu RAA. Obniża CH, LDL oraz podwyższa poziom HDL. Można u osób z niewydolnością nerek (nie wpływa na przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową).

Cechy: Jako lek pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Duża skuteczność hipotensyjna. Regresja przerostu mięśnia sercowego.

Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie, wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego (guz chromochłonny).

Klonidyna

Działanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory adrenergiczne alfa-2 oraz w mniejszym stopniu receptory imidazolowe zlokalizowane w OUN. Zmniejszenie oporu obwodowego, pojemności minutowej serca oraz częstotliwości rytmu serca. Cechy: regresja przerostu mięśnia lewej komory, neutralny wpływ na profil metaboliczny. Można podać domięśniowo lup przezskórnie. Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy depresji, w chorobie Raynauda lub Buergera.

   

Leki rozszerzające tętniczki

Pochodne ftalazyny (dichydralazyna) Minoksydyl Diazoksyd Nitroprusydek sodu    zmniejszają napięcie ściany tętniczek – ich rozszerzenie i zmniejszenie oporu obwodowego odruchowe pobudzenie aktywności układu współczulnego – zwiększenie częstotliwości rytmu i pojemności minutowej serca oraz zwiększenie zapotrzebowania na tlen pobudzenie aktywności układu RAA – retencja wody i sodu Do rozważenia w leczeniu skojarzonym

Działania niepożądane:  częstoskurcz   hipotonia ortostatyczna nasilenie dolegliwości wieńcowych   bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia rumieniowatego   minoksydyl - wypadanie włosów długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami, rozwój methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy. Brak hipotonii ortostatycznej

Możliwe kombinacje pomiędzy różnymi klasami leków hipotensyjnych

Diuretyki Sartany β- blokery α- adrenolityki Antagoniści wapnia IKA

Terapia kojarzona

 wykorzystanie różnych mechanizmów działania  efekt addycyjny/synergistyczny  większy efekt hipotensyjny  bardziej zaznaczone działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne  mniejsza częstość występowania działań niepożądanych

Terapia kojarzona

 u 15-20% chorych konieczne jest stosowanie ≥3 lekowhipotensyjnych  rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od zastosowania dwóch leków w małych dawkach zalecane jest szczególnie, gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają wartości docelowe o ≥20/10 mmHg  wskazuje się na konieczność właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych, opierając się na zasadach indywidualizacji terapii w zależności od wskazań do stosowania poszczególnych grup leków hipotensyjnych

Terapia kojarzona

 diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + inhibitor enzymu konwertującego  diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista receptora angiotensyny II  antagonista wapnia + inhibitor konwertazy angiotnesyny  antagonista wapnia + antagonista receptora angiotensyny II  antagonista wapnia + diuretyk taizydowy  ew. antagonista wapnia dichydropirydynowy i β-bloker

Nowe leki hipotensyjne

          alaiskiren omapatrilat bosentan, atrasentan i darusentan fenoldopam klewidypina efonidypina iptakalim rostafuroksyna niepeptydowy agonista receptora MAS (symbol AVE-0991) niepeptydowi antagoniści urotensyny II (symbol S6716 i ACT-058362)