Transcript Farmakologia kliniczna leków stosowanych w chorobach przewodu

Farmakoterapia
chorób przewodu
pokarmowego
Dr n. med. Jacek Kasznicki
Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i
Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Leki zmniejszające kwaśność
treści żołądkowej

Leki zobojętniające

Leki antycholinergiczne

Antagoniści receptora H2

Inhibitory pompy protonowej
Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej
Skuteczność terapeutyczna
Wygojenie owrzodzenia XII-cy w zależności
od czasu trwania kuracji
Ranitydyna
Famotydyna
2 tyg
46-63%
33-50%
4 tyg
80%
80%
6 tyg
96%
92%
Omeprazol
62-79%
92%
99%
Leki zobojętniające
Preparaty



związki glinu (algedrat, wodorotlenek,
węglan glinowo-sodowy)
związki magnezu (wodorotlenek, węglan,
trójkrzemian)
kompleksy glinowo-magnezowe (magaldrat,
almasilat)
Leki zobojętniające
W praktyce klinicznej najczęściej
stosowane są:
1. związki glinu
2. związki magnezu
Leki zobojętniające
Wskazania


zapalenie przełyku związane z refluksem
żołądkowo-przełykowym
zespół objawów dyspeptycznych
Pomocniczo:
 wrzód dwunastnicy
 wrzód żołądka
Leki zobojętniające
Wodorotlenek glinu
Działa alkalizująco powodując
uwalnianie chlorku glinowego,
związku o działaniu
obkurczającym naczynia oraz
zmniejszającym ich
przepuszczalność
Leki zobojętniające
Związki glinu
Związki glinu tworzą
nierozpuszczalną warstwę o
właściwościach osłaniających
błonę śluzową
Sole glinu wiążą kwasy
żółciowe
Leki zobojętniające
Związki magnezu
Działają alkalizująco
Powstający chlorek magnezowy
działa słabo przeczyszczająco
Jony magnezu częściowo wchłaniają
się w jelicie – ostrożnie u chorych z
niewydolnością nerek !
Leki zobojętniające
Skuteczność kliniczna
Przy prawidłowym schemacie
podawania (dawka, prawidłowy
odstęp od posiłku) skuteczność
terapeutyczna podobna do
antagonistów receptora H2
Leki zobojętniające
Skuteczność kliniczna
Leki alkalizujące powinny być
przyjmowane 1 i 3 godziny po
posiłku oraz przed snem
Leki zobojętniające
Skuteczność kliniczna w terapii
choroby wrzodowej
Zdolność wiązania HCl stosowanych
leków zobojętniających powinna
wynosić około 1000 mEq HCl/dobę.
Nie powinna być mniejsza niż 200
mEq HCl/dobę
Leki zobojętniające
Leki zobojętniające powinny być przyjmowane 1
godzinę po posiłku
dawkowanie 2 – 6 x dziennie lub doraźnie w razie
dolegliwości
hipersekrecja kwasu solnego po zaprzestaniu
działania leku
możliwość kumulacji Al i Mg w niewydolności nerek
Antagoniści receptora H2
Preparaty

Cymetydyna

Ranitydyna

Famotydyna

Nizatydyna
Antagoniści receptora H2
Wskazania





wrzód dwunastnicy
wrzód żołądka
zapalenie przełyku związane z refluksem
żołądkowo-przełykowym
zespół Zollingera-Ellisona u osób, u których
istnieją przeciwwskazania do podania IPP
zespół objawów dyspeptycznych
Antagoniści receptora H2
Mechanizm działania
konkurencyjne i odwracalne wiązanie z receptorami
H2 w komórkach okładzinowych żołądka, a w
przypadku cymetydyny i ranitydyny z receptorami H
w innych tkankach organizmu
wiązanie z receptorem powoduje hamowanie
receptorów H2 zlokalizowanych w komórkach
okładzinowych żołądka
Antagoniści receptora H2
Mechanizm działania
Antagoniści receptora H2 hamują wydzielanie
żołądkowe kwasu solnego badane w warunkach
podstawowych jak i po pobudzeniu przez
wszystkie znane stymulatory wydzielania kwasu
solnego (pentagastryna, histamina, posiłek
pozorowany, pokarm, insulina)
Słabo wpływają (hamują) na wydzielanie pepsyny
i zwiększają wydzielanie gastryny
Antagoniści receptora H2
okres
półtrwania
działania
siła
działania
metabolizm
cymetydyna
2 godz
1
wątroba (CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6)
nerki
ranitydyna
2,5 godz
4–7
wątroba (CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6)
nerki
famotydyna
4 godz
20
wątroba
nerki
nizatydyna
1 - 1.5 godz
4–7
wątroba
nerki
Antagoniści receptora H2
•
•
•
wchłanianie postaci doustnej w całym
przewodzie pokarmowym
lek może być przyjmowany 30 min
przed posiłkiem lub bez związku z
posiłkiem
dawkowanie 2 - 4 x dziennie lub 1 x
dziennie przed snem
Antagoniści receptora H2
•
•
•
powrót wydzielania HCl po 4 – 20 godzinach od
odstawienia inhibitora
zahamowanie podstawowego wydzielania HCl
(około 90%) oraz pobudzanego wydzielania HCl
(< 40%)
wpływ na układ nerwowy i bodźco-przewodzący
serca (cymetydyna, ranitydyna)
Antagoniści receptora H2
•
•
metabolizm w wątrobie przy udziale
enzymów cytochromu P450 (cymetydyna,
ranitydyna) oraz w nerkach
metabolity wydalane głównie z moczem
(>90%)
Cymetydyna
Cymetydyna – istotne interakcje
Teofilina – zmniejszenie klirensu
osoczowego
Acenokumrol – nasilenie działania
przeciwkrzepliwego
Inhibitory pompy protonowej
Inhibitory pompy protonowej





Omeprazol
Lanzoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Esmoprazol
Inhibitory pompy protonowej
Wskazania




wrzód dwunastnicy
wrzód żołądka
owrzodzenia przewodu pokarmowego
związane z terapią NLPZ profilaktyka
i leczenie
zapalenie przełyku związane z
refluksem żołądkowo-przełykowym
Inhibitory pompy protonowej
Wskazania



zespół Zollingera-Ellisona
eradykacja Helicobacter pylori –
jako jedna ze składowych terapii
zespół objawów dyspeptycznych
Inhibitory pompy protonowej
MECHANIZM DZIAŁANIA
Pompa protonowa
ATP-aza wodorowo-potasowa
jest enzymem znajdującym się w
obrębie mikrokosmków komórek
okładzinowych żołądka
Inhibitory pompy protonowej
MECHANIZM DZIAŁANIA
Pompa protonowa
ATP-aza uczestniczy w wydzielaniu
HCl na drodze:
1.
hydrolizy ATP wytwarzanej w
mitochondriach komórek
okładzinowych
2.
Wymiany jonów H+ z cytoplazmy na
jony K+ zawarte w kanaliku
wydzielniczym
Inhibitory pompy protonowej
MECHANIZM DZIAŁANIA
Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy
H+/K+ przez IPP to:
Kumulacja benzoimidazoli (formy proleku)
w kanalikach sekrecyjnych komórek
okładzinowych
IPP są benzoimidazolami o charakterze
słabych zasad
Inhibitory pompy protonowej
Mechanizm działania
IPP powodują nieodwracalne
zahamowanie pompy protonowej
Inhibitory pompy protonowej
Mechanizm działania
Czas działania IPP zależy nie od
okresu półtrwania (np. omeprazol
około 30-60 min), ale od okresu
niezbędnego do resyntezy pompy
protonowej. Przyjmuje się, że pełna
odbudowa tego enzymu trwa około 96
godzin.
Inhibitory pompy protonowej
•
lek powinien być przyjmowany rano 40 60 minut przed posiłkiem
•
dawkowanie 1 dziennie rano, ewentualnie
2 x dziennie
•
wymagany stopień zahamowania
wydzielania żołądkowego ustala się po
3–5 dniach stosowania leku
Inhibitory pompy protonowej
•
możliwość zahamowania wydzielania
HCl w ponad 90%
•
zahamowanie podstawowego (>90%) i
pobudzanego (>90%) wydzielania HCl
•
powrót wydzielania HCl po 2 – 5
dniach od odstawienia inhibitora
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol
okres półtrwania
działania inhibitora
siła
działania
metabolizm
w wątrobie
wydalanie
28 godz
1
CYP2C19
żółć (30%)
nerki (70%)
CYP3A4
esomeprazol 30 godz
1
CYP2C19
CYP3A4
żółć (20%)
nerki (80%)
pantoprazol
47 godz
0.5
CYP2C19
CYP3A4
żółć (20%)
nerki (80%)
lansoprazol
16 godz
0.66
CYP2C19
CYP3A4
żółć (70%)
nerki (30%)
2
głównie przemiany
nieenzymatyczne
rabeprazol
omeprazol – dawka standardowa 20 mg
Metabolizm leków przez izoenzymy cytochromu P450
Izoenzym
cyt P450:
CYP3A4
Substrat:
alprazolam
midazolam
karbamazepina
blokery kanału
wapniowego
nifedypina
symwastatyna
cyklosporyna
fentanyl
tiklopidyna
klopidogrel
CYP2C19
amitryptylina
klomipramina
imipramina
citalopram
diazepam
fenytoina
CYP2D6
amitryptylina
klomipramina
imipramina
kodeina
tramadol
oksykodon
propafenon
tiklopidyna
metoprolol
klopidogrel
timolol
fluoksetyna
fluoksetyna
paroksetyna
antagoniści witaminy K paroksetyna
sertralina
risperidone
Inhibitory pompy protonowej
Interakcje
Istotne znaczenie klinicznie
mają interakcje
farmakokinetyczne na poziomie
metabolizmu związane
hamowaniem enzymów
cytochromu P450.
Inhibitory pompy protonowej
Interakcje o potencjalnym
znaczeniu klinicznym:




fenytoina – zalecane monitorowanie
stężenia fenytoiny
acenokumarol, warfaryna – zalecane
ścisłe monitorowanie INR
klopidogrel
klarytromycyna, roksytromycyna
Inhibitory pompy protonowej
Przeciwwskazania
1. nadwrażliwość na lek
2. ciąża (kategoria B/C)
Inhibitory pompy protonowej
DYSBAKTERIOZA PRZEWODU POKARMOWEGO
Wang K i wsp. Hepatogastroenterology, 2004
średnie pH
w żołądku
% badanych
(+) kultury bakterii
% badanych
(+) komórkami grzybów
bez leków
2.9
26
17
antagonista H2
4.12
47
12
IPP
5.11
67
12
Wpływ leków zmniejszających kwaśność treści żołądkowej
na wchłanianie jelitowe leków
zmniejszone wchłanianie jelitowe




ampicylina
itrakonazol
ketokonazol
żelazo
zwiększone wchłanianie jelitowe

digoksyna
Selektywne leki osłaniające
cytrynian potasowo-bizmutawy
sukralfat
Selektywne leki osłaniające
adhezja do chorobowo zmienionej błony śluzowej
oraz
nasilenie syntezy prostaglandyn, nasilenie wydzielania
śluzu, działanie przeciwbakteryjne na Helicobacter pylori
(bizmut)
wchłanianie z przewodu pokarmowego (<5%)
wydalanie przez przewód pokarmowy (>95%) i nerki (<5%)
Selektywne leki osłaniające
• leki powinien być przyjmowany
pomiędzy posiłkami oraz przed snem
• dawkowanie 4 x dziennie
• możliwość kumulacji w niewydolności
nerek
Selektywne leki osłaniające
Działania niepożądane
•
•
•
•
zaburzenia wchłaniania leków (fenytoina,
doustne leki przeciwzakrzepowe)
zmniejszenie wchłaniania fosforanów,
zwiększenie wydalania Ca
Kumulacja glinu (sukralfat) i bizmutu
(bizmut) w organizmie
reakcje alergiczne
Selektywne leki osłaniające
Przeciwwskazania
•
niewydolność nerek
•
hipofosfatemia
Wskazania do stosowania leków leków
selektywnie osłaniających

choroba refluksowa przełyku

choroba wrzodowa

eradykacja Helicobacter pylori

profilaktyka wrzodu żołądka i XIIcy

dyspepsja czynnościowa
STATUS LEKÓW ZOBOJĘTNIAJĄCYCH
doraźnie celem złagodzenia dolegliwości bólowych
w okresie rozpoznawania choroby
STATUS ANTAGONISTÓW RECEPTORA H2
celem zahamowania nocnego wydzielania kwasu solnego
profilaktyka wrzodu trawiennego u pacjentów żywionych pozajelitowo
STATUS INHIBITORÓW POMPY PROTONOWEJ
leki I rzutu w leczeniu choroby refluksowej przełyku,
choroby wrzodowej, eradykacji Helicobacter pylori
STATUS SELEKTYWNYCH LEKÓW OSŁANIAJĄCYCH
eradykacja Helicobacter pylori
Farmakoterapia zakażenia Helicobacter pylori
wg Raportu Uzgodnieniowego EHSG, Maastricht, 2005
Wskazania do leczenia zakażenia H.pylori:
1. choroba wrzodowa
2. zapalenie żołądka z nasilonymi zmianami histologicznymi
(atrofia, metaplazja, dysplazja)
3. zapalenie żołądka nadżerkowe
4. polipy żołądka (hiperplastyczne, gruczolaki)
5. choroba Menetriera
6. chłoniak żołądka typu MALT
7. stan po resekcji żołądka
8. rak żołądka w rodzinie (do I stopnia pokrewieństwa)
Farmakoterapia zakażenia Helicobacter pylori
wg Raportu Uzgodnieniowego EHSG, Maastricht, 2005
Wskazania do leczenia zakażenia H.pylori:
9. dyspepsja czynnościowa
11. chorzy rozpoczynający przewlekłe leczenie NLPZ z chorobą wrzodową
12. chorzy rozpoczynający przewlekłe leczenie IPP
Farmakoterapia zakażenia Helicobacter pylori
wg Raportu Uzgodnieniowego EHSG, Maastricht, 2005
Wskazania do leczenia zakażenia H.pylori:
13. niedokrwistość z niedoboru żelaza o nieznanej etiologii
14. samoistna plamica małopłytkowa
Farmakoterapia zakażenia Helicobacter pylori
Zastosowanie probiotyków
badanie
probiotyk
eradykacja
działania
uboczne
Kim MW i wsp.
Helicobacter 2008
L. acidofilus L. casei
Bifidobacterium longum,
Streptococcus thermofilus
↑ o 10 %
↓o 25 %
Cindoruk i wsp.
Helicobacter 2008
Sacharomyces boulardii
↑ o 12 %
↓ o 19 %
de Bortoli N i wsp.
Am J Gastroenterol 2007
L. acidofilus
L. rhamnosus
Bifidobacterium longum
↑ o 15 %
↓ o 22 %
Park SM i wsp.
Hepatogastroenterology 2007
Bacillus subtilis
Streptococus faecium
↑ o 20 %
↓ o 22 %
Myllyluoma E i wsp. Aliment
Pharmacol Ther 2005
L.rhamnosus
Bifidobacterium breve
Propionibacterium sp.
↑ o 12 %
wzrost
tolerancji
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego

Sulfasalazyna

Mesalazyna

Olsalazyna
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego
kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA)
działanie przeciwzapalne ( ↓ PGE2, PGI2, TxA2)
wchłania się w niewielkim stopniu w przewodzie pokarmowym
(5 – 30 %)
metabolizm w ścianie przewodu pokarmowego i w wątrobie
metabolity wydalane z kałem (70–95 %) i moczem (5–30 %)
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego
sulfasalazyna
sulfapirydyna + kwas 5-aminosalicylowy


80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie
grubym
zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym
jelito grube
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego
Mesalazyna (monomer kwasu 5-aminosalicylowego)



80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w
jelicie cienkim
zastosowanie w procesie chorobowym
zajmującym jelito cienkie i proksymalny odcinek
jelita grubego
wchłania się w przewodzie pokarmowym w 10 –
20 %
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego
Olsalazyna (dimer kwasu 5-aminosalicylowego)



99 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie
grubym
zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito
grube
wchłania się w przewodzie pokarmowym w < 1 %
Działania niepożądane olsalazyny występują rzadko
Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych jelit
1. pochodne kwasu 5-aminosalicylowego
dawka podtrzymująca remisję: 3 g/db (3 x 1 g)
dawka stosowana w zaostrzeniu: 3 – 4 g/db (3 – 4 x 1 g)
2. glikokortykosterydy
p.o. - prednizon 40 – 60 mg /db (0.75 – 1 mg/kg m.c./db)
- budezonid 3 – 9 mg/db
i.v. - metyloprednizolon 60 (1 mg/kg m.c./db)
3. analogi puryny
azatiopryna 2 – 2.5 mg/kg m.c./db
6-merkaptopuryna 1 – 1.5 mg/kg m.c./db
4. antybiotyki
metronidazol, chinolony
5. leczenie biologiczne
przeciwciała anty-TNFα (infliksimab, adalimumab, certolizumab)
Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych jelit
Leczenie eksperymentalne
terapia biologiczna
przeciwciała przeciw Il-12 (basiliximab)
przeciwciała przeciw CD3 (visilisumab)
przeciwciała przeciw ICAM1 (alicaforsen)
przeciwciała przeciw integrynie α4β7 (MLNO2)
leukocytafereza lecznicza
probiotyki
niepatogenne szczepy Escherichia coli