Transcript 02液体制剂
第二章
液体药剂
液体药物举例:
第一节
第二节
第三节
第四节
第五节
第六节
第七节
第八节
第九节
概述
液体制剂的溶剂和附加剂
溶液型液体药剂
高分子溶液剂
溶胶剂
混悬剂
乳剂
不同给药途径用液体制剂
液体制剂的包装与贮存
学习目标
知识目标
1.了解表面活性剂在药剂学中的应用,
常用溶液型液体药剂;高分子溶液的概
念及性质;溶胶剂的概念、性质及制备;
2. 了解混悬剂的稳定剂及制备、质量评
价;乳剂的制备及影响质量的因素;按
给药途径与应用方法分类的液体药剂;
液体药剂的包装与储存。
学习目标
3. 熟悉液体药剂的常用溶剂及常用防腐剂;熟
悉高分子溶液的制备及质量要求;熟悉混悬
剂、乳剂的概念,按给药途径与应用方法分
类的液体药剂。
4. 掌握液体药剂的概念、特点、分类与质量要
求;溶液型液体药剂概念、特点、分类、制
备、质量要求及增加药物溶解度的方法;混
悬剂的制备;乳剂的制备及影响因素;液体
药剂的包装与储存。
学习目标
能力目标
液体药剂的概念、特点、分类与质量要
求;溶液型液体药剂概念、特点、分类、
制备、质量要求及增加药物溶解度的方
法;混悬剂的制备;乳剂的制备及影响
因素;液体药剂的包装与储存。
第一节 概述
一、液体制剂的特点和质量要求
二、液体制剂的分类
概念
液体制剂系指药物分散在适宜
的分散介质中制成的液体形态的
制剂。
理化性质
液体制剂的
稳定性
药效
药物粒子的分散度
一、液体制剂的特点和质量要求
(一)液体制剂的特点
优点
① 药物以分子或微粒状态分散在介质中,分散
度大,吸收快, 能较迅速地发挥药效。
② 给药途径多,可以外用。
③ 易于分剂量,服用方便,特别适用于婴幼儿
和老年患者。
④ 能减少某些药物的刺激性,如调整液体制剂
浓度而减少刺激性。
⑤ 某些固体药物制成液体制剂后,有利于提高
药物的生物利用度。
缺点
① 药物分散度大,又受分散介质的影响易引起
药物的化学降解,使药效降低甚至失效。
② 液体制剂体积较大,携带、运输、贮存都不
方便。
③ 水性液体制剂容易霉变,需加入防腐剂。
④ 非均匀性液体制剂,药物的分散度大,分散
粒子具有很大的比表面积,易产生一系列的
物理稳定性问题。
第一节 概述----质量要求
溶液型液体制
剂应澄明,分
散相粒子应小
而均匀
质量准确
Text
in here
分散介质最好
用水,其次是
乙醇、甘油和
植物油等
质量要求
制剂应具有一
定的防腐能力
,久贮不变
口服制剂应外
观良好,口感
适宜;外用的
应无刺激性
(二)液体制剂的质量要求
均相液体制剂应是澄明溶液;非均相液体制
剂分散相粒子应小而均匀,浓度准确;
口服液体制剂外观良好,口感适宜;
外用的液体制剂应无刺激性
液体制剂应有一定的防腐能力,保存和使用
过程不宜发生霉变。
包装容器应方便患者用药。
二、液体制剂的分类
(一) 按分散系统分类
(二) 按给药途径和应用方法分类
(一) 按分散系统分类
1. 均相液体制剂
2. 非均相液体制剂
1. 均相液体制剂
均相液体制剂
药物以分子状态均匀
分散的澄明溶液,属热力学稳定体系。
其中的溶质称为分散相,溶剂称为分
散介质。
(1)低分子溶液剂
(2)高分子溶液剂
(1)低分子溶液剂
又称溶液剂,是由低分子药物分散
在分散介质中形成的液体制剂,分
散微粒小于1nm。
(2)高分子溶液剂
包括由高分子化合物分散在分散介
质中形成的液体制剂,也包括由表
面活性剂形成的缔合胶体溶液(又
称亲液胶体或缔合胶体溶液)。分
散相微粒大小在1~100nm范围。
2.非均相液体制剂
非均相液体制剂所形成的体系为多相
分散体系,其中固体或液体药物以分
子 聚 集 体 (1 ~ 100nm) , 微 粒
(>500nm) 或小液滴 (>100nm) 分散
在分散介质中。属于不稳定体系。
包括(1)溶胶剂
(2)乳剂
(3)混悬剂
(1)溶胶剂(表2-1)
又 称 疏 水 胶 体 溶 液 (lypophobic
colloid),为药物以胶粒形态(分
子聚集体)分散在分散介质中所形
成的微粒多相分散体系,分散微粒
大小在1~100nm范围。
(2)乳剂
由不溶性液体药物以小液滴状
态分散在分散介质中所形成的
多相分散体系,液滴大小一般
在0.1100m之间。
(3)混悬剂
由难溶性固体药物以微粒状态分散在
液体分散介质中形成的多相分散体系。
混悬剂中药物微粒一般在0.510m之
间(小者也可为0.1m,大者也可达
50m或者更大)。
不同分散体系中微粒大小及其特征
液体类
别
微粒大小
(nm)
溶液剂
1
以分子、离子状态分散,为澄明溶液,
体系稳定,用溶解法制备
溶胶剂
1100
以分子聚集体分散,形成多相体系,有
聚结不稳定性,用胶溶法制备
乳剂
>100
以小液滴状态分散,形成多相体系,有
聚结和重力不稳定性,用分散法制备
>500
以固体微粒状态分散,形成多相体系,
有聚结和重力不稳定性,用分散法和凝
聚法制备。
混悬剂
特
征
(二)按给药途径分类
1. 内服液体制剂
如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、
混悬剂、合剂等。
2. 外用液体制剂
(1)皮肤用液体制剂:如洗剂、擦
剂等。
(2)五官科用液体制剂:如滴鼻剂、
滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴
耳剂等。
(3)直肠、阴道、尿道用液体制剂:
如灌肠剂、灌洗剂等。
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
一、液体制剂常用溶剂
二、液体制剂常用附加剂
(一) 增溶剂
(二) 助溶剂
(三) 潜溶剂
(四) 防腐剂
(五) 矫味剂
(六) 着色剂
一、液体制剂常用溶剂
选择溶剂的条件:
① 对药物具有较好的溶解性和分散性
② 化学性质稳定,不与药物或附加
剂发生反应。
③ 不影响药效的发挥和含量测定。
④ 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。
一、液体制剂常用溶剂
液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要
作用,对液体制剂的质量影响很大。
溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性
溶剂和非极性溶剂。
溶剂----分散介质
1
2
3
极性溶剂
水、甘油、二甲
基亚砜(DMSO) ;
半极性溶剂
乙醇、丙二醇、
聚乙二醇类(PEG) ;
非极性溶剂
脂肪油、液状石蜡、
醋酸乙酯;
极性溶剂
①水(water)
水为最常用的极性溶剂,无药理作用,
因常水中含有较多杂质,配制水性液体制剂
时应使用蒸馏水或精制水,不宜使用常水。
水的溶解范围广泛,大多数无机盐、极性大
的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可
溶于水中,也能溶解药材中的生物碱盐类、
苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。水能
与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混
合,在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性
药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定,
尤其是容易水解、氧化的药物;水性制剂易
霉变,不宜长期贮存。
②甘油
(丙三醇,1,2,3-丙三醇,glycerin)
甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体,有吸湿性,无
臭,味甜(相当于蔗糖甜度0.6倍),毒性小,可
内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例
混合,略溶于丙酮,在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪
油中均不溶。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水
大,常作这些药物的溶剂。
甘油可供内服和外用。在内服液体制剂中含甘油
12%以上时,使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出。
在外用液体制剂中,甘油常作为粘膜、皮肤用药物
的溶剂,如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。无水甘
油对皮肤有脱水和刺激作用,含水10%甘油对皮肤
和粘膜无刺激性。
含甘油30%以上有防腐作用。
③ 二甲基亚砜
(dimethyl sulfoxide, DMSO)
为无色澄明油状的粘性液体,具大蒜臭味,有强吸
湿性,吸收水分可超过其本身重量的70%,能与水、
乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合,它的2.16%
水溶液与血浆等渗,其水溶液冰点很低,浓度60%
时可降低水的冰点到-80℃,故有较好的防冻作用。
本品溶解范围很广,对水溶性,脂溶性及许多难溶
于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物,在本
品中往往可以溶解,许多无机盐也能溶于其中,故
有“万能溶剂”之称。
本品对皮肤和粘膜的穿透力很强,常用于外用制剂
中作为渗透促进剂,但对皮肤有轻度刺激性。
半极性溶剂
④ 乙醇(alcohol)
我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的
溶解范围很广,生物碱、甙类、挥发油、树脂、色
素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等
溶剂任意比例混合。
20%以上的稀乙醇即有防腐作用,40%以上乙醇可
延缓某些药物的水解。
有些药物在水中溶解度低,可用适当浓度的乙醇作
溶剂。但乙醇有生理活性,易挥发,易燃烧,成本
高。为防止乙醇挥发,其制剂应密闭贮存。乙醇与
水混合时,产生热效应而使体积缩小,故在配制稀
醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至规定浓度。
⑤ 丙二醇(propylene glycol)
药用品为1,2-丙二醇,为无色透明的粘稠液体,
无嗅,味微甜,有引湿性。
性质基本上与甘油相同,但粘度、毒性和刺激性均
较甘油小。其溶解性能好,能溶解很多药物如磺胺
类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、
氯霉素及很多挥发油,能与水、甘油、乙醇混溶,
还能溶解于乙醚、氯仿中,但不能与脂肪油混溶。
一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的
水解,增加其稳定性。
当其浓度选用适宜时,作为注射剂溶媒,有速效或
延效作用。
一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收
的渗透促进剂。
⑥ 聚乙二醇(polyethylene glycol,
PEG)
其通式为H(OCH2CH2)nOH, n≥4。聚乙二醇分子量
在 1000 以 下 者 为 液 体 , 如 PEG-200 , PEG300 ,
PEG400,PEG600均为中等粘度无色带有微臭的
液体,略有吸湿性。
液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600,本品化学
性质稳定,不易水解破坏,有强亲水性,能与水、
乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合,增加
药物的溶解度。
本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机
物。
对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂
中能增加皮肤的柔润性。
非极性溶剂
⑦ 脂肪油 (fatty oils)
为常用非极性溶剂,包括花生油、麻油、豆油、
棉籽油、茶油、橄榄油。
脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游
离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物,
不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。
多用于外用制剂,如滴鼻剂、洗剂、擦剂等,
也可作为内服制剂的溶剂,如维生素A和D溶液
剂。
脂肪油容易氧化酸败,也易与碱性物质发生皂
化反应而影响制剂的质量。
⑧ 液体石蜡(liquid paraffin)
是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物,
为无色无嗅无味的粘性液体,有轻质和重质两种,
前者密度为0.828~0.860g/cm3,多用于外用液体
制剂;后者密度为0.860~0.890g/cm3,常用于软
膏剂。
本品能溶解生物碱,挥发油及一些非极性药物,
但与水不能混溶。
化学性质稳定,但长期受热和光照会徐徐氧化,
产生不快嗅味,日本药局方和FDA准许添加维生
素E 10ppm作抗氧剂。
本品在肠管中不分解也不吸收,有润肠通便作用。
可作口服制剂和擦剂的溶剂。
⑨ 乙酸乙酯
为无色油状液体,微臭。相对密度
(20℃)为0.897~0.906g/cm3。
有挥发性和可燃性。
在空气中容易氧化、变色,需加入抗
氧剂。
本品能溶解挥发油、甾体药物及其他
油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。
三、液体制剂常用附加剂
(一)增溶剂
(二)助溶剂
(三)潜溶剂
(四)防腐剂
(五)矫味剂
(六)着色剂
(七)其它
增溶剂
增溶:是指某些难溶性药物在表面活性剂的作
用下,使其在溶剂中的溶解度增大,并形成澄
清溶液的过程。
具有增溶能力的表 面活性剂称增溶剂。
(一)增溶剂(solubilizer)
增溶(solubilization)是指某些难溶性药物
在表面活性剂的作用下,在溶剂中增加溶
解度并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂
(solubilizer),被增溶的物质称为增溶
质(solubilizates)。
对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适HLB
值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型
表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪
酸酯类等。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。
(一)增溶剂
在液体制剂制备过程中,有些药物在溶剂中即使
达到饱和浓度,也满足不了临床治疗所需的药物
浓度,这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右,但在肥
皂溶液中,却能增加到50%左右,这就是众所周
知的“煤酚皂”溶液。
许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物
碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较
高浓度的澄明溶液。
助溶剂
助溶系指难溶性药物与加入的第三种
物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复
盐或分子缔合物等,以增加药物在溶剂中
溶解度的过程。
当加入的第三种物质为低分子化合物
(而不是胶体物质或非离子表面活性剂)
时,称为助溶剂。
(二)助溶剂(hydrotropy agent)
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物
质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复
盐或分子缔合物等,以增加药物在溶剂
(主要是水)中溶解度的过程。当加入
的第三种物质为低分子化合物(而不是
胶体物质或非离子表面活性剂)时,称
为助溶剂。
1. 助溶机理
(1) 形成可溶性分子络合物
(2) 形成复盐
(3) 形成分子缔合物
(1) 形成可溶性分子络合物
例如,碘在水中的溶解度为1︰2950,
而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%
的水溶液,碘化钾为助溶剂。药典上
收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与
碘形成分子络合物而增加碘在水中的
溶解度。
I2 + KI → KI3 = K+ + I3-
(2) 形成复盐
例如茶碱在水中溶解度为
1∶120,用乙二胺为助溶剂形
成氨茶碱,其溶解度为1∶5。
(3) 形成分子缔合物
例如咖啡因的溶解度为1∶50,用
苯甲酸钠作助溶剂,形成苯甲酸
钠咖啡因,溶解度为1∶1.2。
2. 常用助溶剂
常用的助溶剂可分为两大类:
一类是一些有机酸及其钠盐,如
苯甲酸钠,水杨酸钠,对氨基苯
甲酸等;
另一类为酰胺类化合物,如乌拉
坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
(三)潜溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度,常常应用混
合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时,
药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相
比,出现极大值,这种现象称为潜溶
(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂,
与水形成潜溶剂的有:乙醇、甘油、丙二醇、
聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。
如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V),如果采
用水-乙醇混合溶剂,则溶解度提高5倍。苯
巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
图 :苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度
机理
关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的
机理,一般认为是两种或两种以上的
溶剂间发生氢键缔合,改变了原溶剂
的介电常数,如乙醇和水或丙二醇和
水组成的潜溶剂均降低了水的介电常
数,增加了对非解离药物的溶解度。
(四)防腐剂(preservation)
常用防腐剂如下:
① 对羟基苯甲酸酯类
② 苯甲酸及其盐
③ 山梨酸及其盐
④ 苯扎溴胺
⑤ 醋酸氯己定
⑥ 其它
① 对羟基苯甲酸酯类
对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。
对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁
酯,是一类优良的防腐剂,无毒、无味、无
嗅、不挥发、化学性质稳定。
在酸性、中性溶液中均有效,但在酸性溶液
中作用最强,而在弱碱性溶液中作用减弱,
这是因为酚羟基解离所致。
本品对霉菌和酵母菌作用强,而对细菌作用
较弱,广泛用于内服液体制剂中。
对羟基苯甲酸酯类
本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳
原子数增加而增强,但在水中的溶解度却依
次减小。
几种酯联合应用可产生协同作用,防腐效果
更好。以乙、丙酯(1∶1)或乙、丁酯(4∶1)
合用时最多,其浓度均为0.01%~0.25%。
另外,本类防腐剂遇铁变色,在弱碱、强酸
溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。
② 苯甲酸及其盐类
本品对霉菌和细菌均有抑制作用,可内服也
可外用,是一种有效的防腐剂。•
苯甲酸的溶解度,水中为0.29%(20℃),乙
醇中为43%(20℃)。通常配成20%醇溶液备
用。常用浓度为0.03%~0.1%。
其防腐作用是靠未解离的分子,而其离子无
作用。因此,溶液的pH值影响苯甲酸的防
腐力。苯甲酸pKa=4.2,故溶液的pH值在4
以下抑菌效果好,溶液pH值超过5时解离度
增大,防腐能力降低,用量应增加至不少于
0.5%。
苯甲酸及其盐类•••••
苯甲酸钠在水中溶解度为55%,在乙醇中微
溶(1:80),常用量为0.1%~0.25%。
其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲
酸。
苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱,而抗发酵能
力则较尼泊金强。
苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用
对防止发霉和发酵最为理想,特别适用于中
药液体制剂。
③ 山梨酸及其盐类
本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末,
有微弱特异臭。熔点134.5℃,对光热稳定,
但长期露置空气中,易被氧化变色。微溶
于 水 ( 约 0.125% , 30℃ ) , 溶 于 乙 醇
(12.9%,20℃),甘油(0.31%),丙二
醇(5.5%)。
本品对霉菌和酵母菌作用强,毒性较苯甲
酸为低,常用浓度为0.05%~0.3%,最低抑
菌浓度为800~1200μg/ml。
山梨酸及其盐类
山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子,在酸性溶
液中效果好,pH值4.5最佳。
聚山梨酯类与本品也能发生络合作用,降低溶液中
游离山梨酸浓度,但在常用浓度0.2%的情况下,
溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌
浓度(0.07%~0.08%)。
本品在水溶液中易氧化,可加苯酚保护,在塑料容
器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇
联合使用产生协同作用。
山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同,水中溶解
度更大,需在酸性溶液中使用。
④ 苯扎溴胺
又称新洁尔灭,为阳离子表面活性剂。•
本品为淡黄色液体,低温时形成蜡状固体,极易
潮解,有特嗅,味极苦。极易溶于水,溶于乙醇。
水溶液呈微碱性,强力振摇时,能产生大量泡沫。
性质稳定,加热不易分解,对金属、橡胶、塑料
制品无腐蚀作用,不污染衣服•。
本品毒性低,作用快,刺激性甚微,是一个优良
的眼用制剂防腐剂,常用浓度为0.01%~0.1%。
⑤ 醋酸氯己定
醋酸氯己定(chlorhexide acetate)又称
醋酸洗必泰(hibitane),微溶于水,
溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中,为
广谱杀菌剂,用量为0.02%~0.05%。
⑥ 其他防腐剂
20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐
作用。•
0.05% 薄 菏 油 或 0.01% 的 桂 皮 醛 ,
0.01%~0.05%的桉叶油(eucalyptus oil)
等也有一定防腐作用。 •
(五)矫味剂
内服液体制剂应味道可口,外观良
好,使患者尤其是儿童乐于服用。
1. 甜味剂
2. 芳香剂
3. 胶浆剂
4. 泡腾剂
第二节 溶剂和附加剂
潜溶剂
当混合溶剂中各溶
剂在某一比例时,
药物的溶解度与在
各单纯溶剂中的溶
解度相比,出现极
大值,这种现象称
为潜溶,这种溶剂
称为潜溶剂。
矫味剂
--甜味
天然 :蔗糖、单
糖浆、甜菊甙等
合成 :糖精钠、
阿司帕坦等
--芳香剂
--胶浆剂
--泡腾剂 : 有机酸
+ 碳酸氢钠
1.
甜味剂(sweeting agents)
(1) 天然甜味剂
① 蔗糖
② 甜菊甙
(2) 合成甜味剂
① 糖精钠
② 阿司帕坦
•蔗 糖
是矫味的主要用品,常以单糖浆或果汁
糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆
等形式应用,兼矫臭。
应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元
醇,防止蔗糖结晶析出。
•甜菊甙(stevioside)
是从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中提取
得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结晶性
粉末,易潮解,无臭,有清凉甜味,甜度比蔗糖
大约300倍。难溶于水(约1:1000),微溶于乙
醇,加热与遇酸不变化。常用量为0.025%~0.05%
(相当于蔗糖浓度5~10%)。
本品甜味持久且不被人体吸收,不产生热能,所
以是糖尿病,肥胖病患者很好的低能量天然甜味
剂,
但甜中带苦,故常与蔗糖或糖精钠合用。•
•糖精钠(saccharin sodium)
由糖精(邻磺酰苯甲酰亚胺)加碳酸
氢钠制得,为无色或白色结晶性粉末,
无臭,易溶于水(1:1.5),但水溶
液不稳定,长时间放置后甜味降低,
在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖
的200~700倍,常用量为0.03%(相
当于蔗糖浓度10%),常与单糖浆或
甜菊甙合用,作咸味药物的矫味剂。
•阿司帕坦(aspartame)
也称蛋白糖,又称天冬甜精,化学名
为天门冬酰苯丙氨酸甲酯,为二肽类
甜味剂,已收载于USPXXIII版及中国
药典2000年版,
其甜度为蔗糖的150~200倍,而无后
苦味,不致龋齿,可以有效地降低热
量,适用于糖尿病、肥胖症患者,
国内已生产有药用规格产品,也有进
口产品。
2.• 芳香剂
在制剂中有时需要添加少量香料和香精以
改善制剂的气味,这些香料与香精称为芳
香剂,分天然香料和人工香料两大类。
天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油
如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等以及
它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酊、
复方橙皮醑等,动物性香料如麝香、灵猫
香、海狸香、龙涎香等。
人工合成香料按化合物分类有醇、醛、
酮、酸、酯、胺、醚、酚、内酯、萜、
缩醛等香料,使用最多的是酯类。
香精又称调合香料,其组成包括天然香
料、人工合成香料及一定量的溶剂,如
苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。
3. 胶浆剂
胶浆剂由于粘稠,能干扰味蕾的味觉因而
可矫味,多用于矫正涩酸味。
对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中
加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊
甙可增加矫味作用。
常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、
淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、
琼脂、明胶等。
4. 泡腾剂
制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸(枸
橼酸、酒石酸)作为泡腾剂,遇水后
产生CO2 。CO2 溶于水呈酸性,能麻
醉味蕾而矫味,常用于苦味、涩味、
咸味制剂,与甜味剂、芳香剂配合使
用,可得清凉佳味。
(六)着色剂
着色剂亦称色素,分天然的和人工合成的两
类,后者又分为食用色素和外用色素。只有
食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。
1. 天然色素••
2. 人工合成色素
(1) 食用色素
(2) 外用色素
1. 天然色素•
我国传统上采用无毒植物性和矿物性
色素作内服液体制剂的着色剂。
植物性色素包括:红色的有苏木、紫
草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等;
黄色的有姜黄、葫萝卜素等;蓝色的
有松叶兰、乌饭树叶;绿色的有叶绿
酸铜钠盐;棕色的有焦糖等。矿物性
的如氧化铁(棕红色)。
(1) 食用色素
我国目前批准内服的合成食用色素有胭脂
红、苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜
黄以及亮蓝。
这些色素均溶于水,一般用量约
为0.0005%~0.001%(不宜超过万分之一),
常配成1%贮备液使用。具体使用量和使用
范围见GB2760~81《食品添加剂使用卫生
标准》的着色剂项下。
市售食用着色剂,一般含有稀释剂食盐,
在使用前应先脱盐(常用透析法)。
(2) 外用色素
外用液体药剂中常用的着色剂有伊红(或称
曙红,适用于中性或弱碱性溶液)、品红
(适用于中性、弱酸性溶液)以及美蓝(或
称亚甲蓝,适用于中性溶液)等合成色素。
根据需要可将上述三种原色按适当比例混合,
拼制各种不同的色谱。
合成色素的颜色受氧化剂、还原剂、光、
pH及非离子表面活性剂的影响,应予以注
意。
(七)其它
有时为了增加液体制剂的稳定性,
尚需加入pH 调节剂,抗氧剂,金
属离子络合剂等。 •
第三节 溶液型液体药剂
低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂
中制成的均匀分散的液体制剂,可以口服,
也可外用。
一、溶液剂
二、芳香水剂
三、糖浆剂
四、酊剂
五、醑剂
六、甘油剂
七、涂剂
一、溶液剂
溶液剂(solutions)系指药物溶解于
适宜溶剂中制成的供内服或外用的
澄明液体制剂。
根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、
矫味剂、着色剂等附加剂。
(一)制备方法
1. 溶解法
2. 稀释法
1. 溶解法
其制备工艺过程概述为:附加剂、药物的
称量→溶解→滤过→质量检查→包装。
具体方法:取处方总量1/2~3/4的溶剂,处
方中如有附加剂或溶解度较小的药物,应
先将其溶解于溶剂中,再加入其它药物使
溶解。有些药物虽为易溶性药物,但溶解
缓慢,药物在溶解过程中应采用粉碎、加
热、搅拌等措施。
易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后
再溶解药物,同时应加适量抗氧剂,以减
少药物氧化。
溶解法
对易挥发性药物应在最后加入,以免在
制备过程中损失;难溶性药物可加入适
当的助溶剂、增溶剂等使其溶解。
制备的溶液应滤过,并通过滤器加溶剂
至全量。滤过可用普通滤器、垂熔玻璃
滤器、砂滤棒等。滤过后的药液应进行
质量检查。如处方中含有糖浆、甘油等
粘稠液体时,应用少量水稀释后再加入
溶液剂中。
如使用非水溶剂,容器应干燥。
制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、
贴标签及进行外包装。
2. 稀释法
稀释法是指先将药物制成高浓
度溶液,使用时再用溶剂稀释
至需要浓度。
挥发性药物浓溶液稀释过程中
应注意挥发损失。
(二)举例
例. 复方碘溶液(compound iodine solution)
[处方]
碘
50g
碘化钾
100g
蒸馏水
适量
加至
1000ml
[制法] 取碘化钾,加入蒸馏水100ml溶解配
成浓溶液,加入碘搅拌使溶,再加入蒸馏水适
量至1000ml,即得。
复方碘溶液
[作用与用途] 本品可供内服,凡缺乏碘质
所致的疾病如甲状腺肿等均可用。
[注解]①本品俗称卢戈氏液(Lugol‘s
solution),碘在水中溶解度为1:2950,加
碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中
的溶解度,并能使溶液稳定。
为了使配制时药物溶解速度快,故先将碘化
钾加适量蒸馏水配制成浓溶液,然后加入碘
溶解。
二、芳香水剂
芳香水剂(aromatic waters)系指芳香
挥发性药物 (多半为挥发油)的饱和
或近饱和水溶液。
用水与乙醇的混合液作溶剂,制备的
含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。
芳香水剂
芳香水剂嗅味应与原药物相同,不得
有其它异嗅,不得产生混浊或沉淀。
由于挥发油中含有萜烯等物质,易受
日光、高热、氧等因素影响而氧化变
质,生成有臭味的化合物。芳香水剂
的防腐作用一般较弱,易生霉变质,
在生产和贮存过程中,为了避免细菌
污染,应密封,在凉暗处保存。
芳香水剂宜新鲜配制,不宜久贮。
芳香水剂
芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂,
但盐类常可使挥发油析出而呈现浑浊或油滴,
配制时可适当减少芳香水剂的用量,或加适
量的增溶剂阻止其析出。
芳香水剂也可单独用于治疗,近年研究发现,
具有祛痰、止咳、平喘、清热、镇痛、抗菌
等作用的挥发油较多,随着芳香水剂的品种
增多,其应用范围也在扩大。
制备方法
(1).溶解法
(2).稀释法
(3).蒸馏法
挥发油、化学药物
作原料
药材作原料
1.溶解法
取挥发油或挥发性药物细粉,加微温蒸馏水适
量,用力振摇(约15分钟),冷至室温后,滤
过,自滤器上添加蒸馏水至全量,摇匀即得。
制备时亦可加滑石粉适量与挥发油一起研匀以
利于分散,再加适量蒸馏水,振摇,反复过滤
至药液澄明,再自滤器上添加蒸馏水至全量,
摇匀即得。
也可用适量的非离子型表面活性剂,如聚山梨
酯80,或水溶性有机溶剂如乙醇与挥发油混溶
后,加蒸馏水至全量。
2.稀释法
由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得。
3.蒸馏法
称取一定重量的生药,装入蒸馏
器中,加蒸馏水适量,加热蒸馏,
或采用水蒸汽蒸馏,使馏液达一
定量后,停止蒸馏,除去馏液中
过多的油分,滤过得澄明溶液。
三、糖浆剂
糖浆剂 (syrups)系指含有药物或芳香
物质的浓蔗糖水溶液,供口服应用。
糖浆剂中的药物可以是化学药物,也可
以是药材的提取物。单纯蔗糖的饱和水
溶液称单糖浆,简称糖浆。单糖浆含糖
量为85%(g/ml)或67%(g/g)。
单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微
生物,低浓度的糖浆剂特别容易污染和
繁殖微生物,必须加防腐剂。
质量要求
1.糖浆剂含蔗糖应不低于65%(g/ml)。
2. 糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、
异嗅、产生气体或其它变质现象。
含药材提取物的糖浆剂,允许含少
量轻摇即散的沉淀。
3. 糖浆剂应在避菌的环境中配制,及时
灌装于灭菌的洁净干燥容器中。
质量要求
4.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时
可添加适量的乙醇,甘油或其它多元醇
作稳定剂。如需加入防腐剂,羟苯甲酯
类的用量不得超过0.05%,苯甲酸或苯
甲酸钠的用量不得超过0.3%,如需加入
色素,其品种及用量应符合国家食品药
品监督管理局的有关规定,并注意避免
对检验产生干扰。
5. 糖浆剂宜密封,在不超过30℃处保存。
糖浆剂制备方法
主要有溶解法和混合法,可根据
药物性质选择。
热溶法
溶解法
冷溶法
溶解法
(1) 热溶法
该法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中,继
续加热,根据药物的耐热性,在适
当的温度时加入药物,搅拌使溶,
过滤,再通过滤器加蒸馏水至全量。
分装于灭菌的洁净干燥容器中,密
封,在30℃以下贮存。
热溶法的特点
蔗糖溶解速度快,生长期的微生物容易被杀死,
糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除,过滤
速度快。
但加热过久或超过100℃,特别在酸性下蔗糖
易水解转化成等分子的葡萄糖和果糖(俗称
转化糖),制品的颜色容易变深。
另外,转化糖具有还原性,可延缓某些药物氧
化变质。
此法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备,
如单糖浆等。
溶解法
(2)冷溶法
系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶
液中制成糖浆剂。
可用密闭容器或渗漉器来完成。此法
生产周期长,制备过程中容易污染微
生物。
适用于对热不稳定或挥发性药物制备
糖浆剂,制备的糖浆剂颜色较浅。
2.混合法
混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混
合制备糖浆剂的方法。该法适用于制
备含药糖浆剂。
该法的优点是方法简便,灵活,可大
量配制也可小量配制,
但所制备的含药糖浆含糖量较低,要
特别注意防腐。
(四)注意事项
1.药物的加入方法
(1)一般水溶性药物或药材提取物,可先用少量蒸
馏水制成浓溶液;水中溶解度较小的药物可酌
加少量其它适宜的溶剂使之溶解,然后与单糖
浆混匀。
(2)液体制剂可直接加入单糖浆中,混匀,必要时
过滤。
(3)药物如为含醇制剂,与单糖浆混合时常发生混
浊,可先与适量甘油助溶,再与单糖浆混匀。
(4)药物如为水性浸出制剂,因含蛋白质等多种杂
质,易变质,应先纯化,加入单糖浆中,混匀。
(四)注意事项
2. 制备糖浆的蔗糖,应为药用白砂糖,并符合《中
华人民共和国药典》2000年版标准,不纯的糖含
蛋白质、粘液质等杂质性成分,易吸潮使微生物
容易繁殖,或易被空气中酵母菌污染,使之发酵
生成醇和醋酸,使颜色变深暗,不得用以配制糖
浆剂。
3. 应在避菌环境中制备,各种用具、容器应进行洁
净或灭菌处理,并及时灌装;生产中宜用蒸气夹
层锅加热,温度和时间应严格控制。糖浆剂应在
30℃以下密闭储存。
(五)举例
枸橼酸哌嗪糖浆(Piperazine Citrate Syrup)
枸橼酸哌嗪
160g
蔗糖
650g
尼泊金乙酯
0.5g
矫味剂
适量
蒸馏水
加至1000ml
[制法] 取蒸馏水500ml,煮沸,加入蔗糖与尼泊
金乙酯,搅拌溶解后,滤过,滤液中加入枸橼
酸哌嗪,搅拌溶解,放冷,加矫味剂与适量蒸
馏水,使全量为1000ml,搅匀,即得。
[处方]
[作用与用途] 驱肠虫药,用于蛔虫病、蛲
虫病。
[注解]
1. 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明
结晶性颗粒,微有引湿性,在水中易
溶,5%水溶液pH值为5~6。
2. 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖
浆状溶液,矫味剂常用柠檬香精
(0.72%)、 桑 子汁 香 精 (0.22%) 的 乙 醇
(0.37%)溶液。
四、醑(xu)剂
醑剂(spirits)系指挥发性药物的浓乙醇溶液,
可供内服或外用。
凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑
剂。
醑剂中的药物浓度一般为5%~10%,乙醇浓
度一般为60%~90%。
醑剂中的挥发油容易氧化、挥发,长期储存
会变色等。
醑剂应贮存于密闭容器中,但不宜长期储存。
醑剂可用溶解法和蒸馏法制备。
五、甘油剂
甘油剂(Glycerins)系指药物溶于
甘油中制成的专供外用的溶液剂。
甘油剂应用于口腔、耳鼻喉科疾病。
甘油吸湿性大,应密闭保存。
制备方法
溶解法
化学反应法
六、涂剂
涂剂(paint)是指用纱布、棉球
蘸取后涂搽皮肤或口腔,喉部粘膜
的液体制剂。
涂剂大多数为消毒、消炎药物的甘
油溶液,也可用乙醇、植物油等作
为溶剂。
七、酊剂
酊剂(tincture)系指药物用规定浓
度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液
体制剂,亦可用流浸膏或浸膏溶解
稀释制成。
酊剂的浓度除另有规定外,含有毒剧
药品(药材)的酊剂,每100毫升相当
于原药10克,其他酊剂每100毫升相当
于原药物20克。
制备方法:溶解法或稀释法、浸渍法、
渗漉法
第四节 高分子溶液剂
高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于
溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。
高分子溶液剂以水为溶剂,称为亲水性
高分子溶液剂,或胶桨剂。以非水溶剂
制备的高分子溶液剂,称为非水性高分
子溶液剂。
高分子溶液剂属于热力学稳定体系。
高分子溶液的性质
1.高分子的荷电性
高分子溶液中高分子化合物结构的
某些基团因解离而带电。
某些高分子化合物所带电荷受溶液
pH值的影响。
高分子溶液的性质
2.高分子的渗透压
高分子的渗透压大小与高分子溶液
的浓度有关:
π/C = RT/M = BC
π
C
R
T
M
B
— 渗透压;
— 高分子的浓度;
— 气体常数;
— 绝对温度;
— 分子量;
— 特定常数
高分子溶液的性质
3. 高分子溶液的粘度与分子量
高分子溶液是粘稠性流体,粘
稠性大小用粘度表示。粘度与分子
量之间的关系可用下式表示:
[η] =KMα
K、α——分别为高分子化
合物与溶剂之间的特有常数。
高分子溶液的性质
4. 高分子溶液的聚结特性
因素:
1. 盐析 向溶液中加入大量的电解质,由
于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水
化膜,使高分子凝结而沉淀。
2.向溶液中加入脱水剂,如乙醇、丙酮等。
3.絮凝,如盐类、pH值、絮凝剂、射线等
的影响使高分子化合物凝结沉淀。
4.带相反电荷的两种高分子溶液混合时,由
于相反电荷中和而产生凝结沉淀。
高分子溶液的性质
5. 胶凝性
有些亲水胶体溶液,如明胶水溶液,阿胶、
鹿角胶等水溶液,在温热条件下为粘稠性
流动的液体。
但当温度降低时,呈链状分散的高分子形
成网状结构,分散介质水被全部包含在网
状结构之中,形成了不流动的半固体状物,
称为凝胶,形成凝胶的过程称为胶凝
(Gelatination)。
影响胶凝的因素
主要有浓度、温度和电解质。每种高分
子溶液都有一形成凝胶的最小浓度,小
于这个浓度则不能形成凝胶,大于这个
浓度可加速胶凝。2%明胶水溶液在一定
温度下,便可形成凝胶;而阿胶等水溶
液,则需要在较大的浓度时才能形成凝
胶,主要是因为部分胶原蛋白被水解的
缘故。
凝胶在适当温度下放置,失去了网状
结构内部的水分,形成固体胶块称为
干凝胶。
干凝胶遇水又可以溶化形成亲水胶体
溶液,如果将干凝胶粉碎,则胶溶变
快,在温热的水中很快形成亲水胶体
溶液。
二、高分子溶液的制备
高分子化合物的溶解与低分子化合物的
溶解不同,其过程缓慢,首先要经过溶胀,
一般存在两个阶段:
第一阶段,可溶性高分子刚与溶剂相接触时,
溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒,颗
粒的体积慢慢地膨胀,称为有限溶胀过程;
第二阶段,溶胀的颗粒表面的水化高分子开
始互相拆开,解脱分子间的缠绕,高分子化
合物完全分散在溶剂中,形成均匀的溶液,
称为无限溶胀过程。
高分子溶液的制备
大多数水溶性的药用高分子材料(如
聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠)更容易
溶于热水,则应先用冷水润湿及分散,
然后加热使溶解。水溶性聚合物的溶
液,特别是纤维素衍生物,一般要在
溶解后室温贮藏48小时,以使其充分
水化,具有最大的粘度和澄明度。
高分子溶液的制备
羟丙基甲基纤维素这一类的聚合物,
在冷水中比在热水中更易溶解,则应
先用80~90℃的热水急速搅拌,使其
充分分散,然后用冷水使其溶胀、分
散及溶解。
高分子溶液的制备
淀粉遇水立即膨胀,但无限溶胀过
程必须加热至60~70℃才能完成,即
形成淀粉桨。
胃蛋白酶等高分子药物,其有限溶胀
和无限溶胀过程都很快,需将其自然
溶胀后再搅拌可形成溶液,如将之撒
在水面后立即搅拌则形成团块,给制
备过程带来困难。
天然高分子材料
1. 醋酸纤维素(Cellulose acetate, CA)
2. 醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate
phthalate,CAP)
3. 羧甲基纤维素钠(carboxymethyl
cellulose sodium, CMC-Na)
4. 甲基纤维素(methylcellulose, MC)
5. 乙基纤维素(ethylcellulose, EC)
6. 羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,
HPC)
合成高分子材料
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
聚丙烯酸和聚丙烯酸钠
卡波姆
丙烯酸树脂
聚乙烯醇
聚维酮
乙烯-醋酸乙烯共聚物
聚乙二醇
泊洛沙姆
第五节 溶胶剂
溶胶剂系指固体药物微粒粒子分散
在水中形成的非均匀状态的液体分
散体系,又称疏水胶体溶液。
溶胶剂中分散的微粒粒子在1~100nm
之间,胶粒是多分子聚集体,有极大
的分散度,属热力学不稳定系统,将
药物分散成溶胶状态,它们的药效会
出现显著的变化。
目前溶胶很少使用,但他们的性质对
药剂学却十分重要。
溶胶的构造和性质
(一)溶胶的构造
双电层
1. 光学性质
(二)溶胶的构造
2. 电学性质
3. 动力学性质
4. 稳定性
(三)溶胶剂的制备方法
分散法、凝聚法
第六节 混悬剂
混悬剂(suspensions)系指难溶性固体
药物以微粒状态分散在液体分散介质
中形成的非均相分散体系。
第六节 混悬剂
[制法]
硫酸锌
溶液
沉降硫
甘油
羧甲基纤维
素钠胶浆
樟脑醑
分散相的微粒大小一般在0.5~10μm之
间,小者可为0.1μm,有的可达50μm
或更大。分散介质多为水,也可用植物
油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分
散系。
干混悬剂,它是按混悬剂的要求将难溶
性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒
状物,临用前加水振摇,即可迅速分散
成混悬剂。
制备混悬剂的条件
难溶性药物需制成液体制剂供临床
应用时;
~
药物的剂量超过了溶解度而不能以
溶液剂形式应用时;
两种溶液混合时药物的溶解度降低
而析出固体药物时;
制备混悬剂的条件
为了使药物产生缓释作用或使难溶
性药物在胃肠道表面高度分散等,
都可设计成混悬剂;
但为了安全起见,毒剧药或剂量
小的药物不宜制成混悬剂。
混悬剂的质量要求
药物本身的化学性质应稳定,在使
用或贮存期间含量应符合要求;
混悬剂中药物微粒大小根据用途不
同而有不同要求;
混悬剂的质量
要求
粒子的沉降速度应缓慢;
沉降后不应有结块现象,轻摇后应
迅速均匀分散;
应有一定的粘度;
外用混悬剂应容易涂布。
二、混悬剂的物理稳定性
混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降;因微粒
多在10μm以下,分散度较高,粒子间有相互聚结
以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动
力学不稳定体系,也是热力学不稳定体系。
(一)混悬粒子的沉降速度
(二)微粒的荷电与水化
(三)絮凝与反絮凝
(四)结晶增长与转型
(五)分散相的浓度和温度
(一)混悬粒子的沉降速度
混悬剂中药物微粒与分散介质间存
在密度差。如药物的密度大于分散
介质密度,在重力作用下,静置时
会发生沉降,相反则上浮。其沉降
速度可用Stoke's定律描述:
混悬粒子的沉降速度
Stoke's定律
V=
2r2(ρ1-ρ2)g
9η
式中,V----沉降速度(cm/s);
r----微粒半径(cm);
ρ1----微粒的密度(g/ml);
ρ2----分散介质的密度(g/ml);
g----重力加速度(cm/s2);
η----分散介质的粘度(泊=g/cm·s)。
混悬粒子的沉降速度
由Stoke’s沉降速度定律可知,微粒
沉降速度与微粒半径平方、微粒与
分散介质的密度差成正比,与分散
介质的粘度成反比。
混悬剂中微粒沉降速度愈大,动力
稳定性愈小。
按Stoke’s定律使用要求,混悬剂中的微
粒浓度应在2g/100ml以下,实际上大多
数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml
以上,加之微粒荷电,在沉降过程中微
粒间产生相互作用,阻碍了微粒的沉降,
因此,使用Stoke’律计算的沉降速度,
要比实际沉降速度大的多。
混悬粒子的沉降速度
为增加混悬剂的稳定性,降低沉降
速度,最有效的方法是减小微粒半
径。
在一定条件下,r值减小至1/2,V值
可降至1/4,但r值不能太小,否则会
增加其热力学不稳定性。
另一种方法就是向混悬剂中加入高分
子助悬剂,在增加介质粘度的同时,
也减小了微粒与分散介质间的密度差,
同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水
性。
理论上降低(ρ1—ρ2)近于零,可获
得V值最小的混悬剂,但实际上很难
做到。
混悬粒子的沉降速度
混悬剂中微粒沉降有两种情况:一种
是自由沉降,即大的微粒先沉降,小
的微粒后沉降,小粒子填于大粒子之
间,结成相当牢固的块状物,振摇不
易再分散。自由沉降没有明显的沉降
面。另一种是絮凝沉降,即数个微粒
聚集在一起沉降,沉降物比较疏松,
经振摇可恢复为均匀的混悬剂,絮凝
沉降有明显的沉降面。
(二)微粒的荷电与水化
混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介
质中的离子而荷电,具有双电层结构,即
有ζ电势。
由于微粒表面荷电,水分子可在微粒周围
形成水化膜,水化作用的强弱随双电层的
厚度而改变。
微粒的荷电与水化
微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互
凝结,使混悬剂稳定。
电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳
定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂
对电解质更敏感,亲水性药物混悬剂
受电解质的影响较小。
(三)絮凝与反絮凝
(flocculation and deflocculation)
混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的
总表面积,微粒具有很高的表面自由能,这
种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势,
表面自由能的改变可用下式表示:
ΔF =δS·L·ΔA
式中,ΔF----表面自由能的改变值;
ΔA----微粒总表面积的改变值;
δS·L----固液界面张力。
絮凝
若通过降低ΔA 来降低微粒的表面自由能
ΔF,就意味着微粒间要有一定的聚集。但
由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒
产生聚集。因此只有加入适当的电解质,
使ζ-电势降低,以减小微粒间的电荷的排
斥力。ζ-电势降低到一定程度后,混悬剂
中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬
剂处于稳定状态。
絮凝
混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝
(flocculation),加入的电解质称为絮凝剂。
为了得到稳定的混悬剂,一般应控制ζ-电
势在20~25mV范围内,使其恰好能产生
絮凝作用。
反絮凝
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,
使絮凝状态变为非絮凝状态这一过
程称为反絮凝。加入的电解质称为
反絮凝剂。
反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相
同。
表2-5
絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质
性质
絮凝混悬剂
反絮凝混悬剂
沉降速度
快
慢
上清液
清
浊
沉降物
容积
大
小
沉降物的
性质
微粒保留完整的结构,多孔,
容易再分散
沉降物结块,微粒间无孔
隙,不易再分散
图2-1 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线
(四)结晶增长与转化
混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。
混悬剂在放置过程中,微粒的大小与数
量在不断变化,即小的微粒数目不断减
少,大的微粒不断增大,使微粒的沉降
速度加快,结果必然影响混悬剂的稳定
性。
药物溶解度与微粒大小有关,当药物微
粒小于0.1μm 时,药物小粒子的溶解度
就会大于大粒子的溶解度。这一规律可
以用Ostwald Freundlich方程式表示:
Ostwald Freundlich方程式
lg
S2
S1
2σM
=
ρRT
(1/r2 - 1/r1)
式中,S1----半径为r1的药物粒子的溶解度;
S2----半径为r2的药物粒子的溶解度;
σ----固体溶质与溶剂间的表面张力;
ρ----固体药物的密度
M----分子量;
R----气体常数;
T----绝对温度。
结晶增长与转化
由上式可知,当药物微粒小于0.1μm 时,
小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大,致
使混悬剂在贮存过程中,小微粒逐渐溶解
变得愈来愈小,
因混悬剂中的溶液是饱和溶液,大微粒在
消耗了小微粒后变得愈来愈大,沉降速度
加快,微粒沉降到容器底部后紧密排列,
底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压
紧,使沉降的微粒结饼成块,振摇时难以
再分散。
结晶增长与转化
自然界中许多有机药物存在多晶型,如无
味氯霉素就有4种晶型(A、B、C与无定
型)。多晶型药物制备混悬剂时,由于外
界因素影响,特别是温度的变化,可加速
晶型之间的转化
如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较
小的稳定型,导致混悬剂中析出大颗粒沉
淀,并可能降低疗效。
混悬剂
因此,在制备混悬剂时,不仅要考虑微粒的粒
径,还应考虑其粒度分布,其分布范围愈窄愈
好;
对有多晶型的药物,应选用较稳定的亚稳定型
或稳定型;
尽量避免用研磨法减小粒径。向混悬剂中加入
适量的亲水胶(如阿拉伯胶、甲基纤维素等)
或表面活性剂(如聚山梨酯80等),能够延缓
或防止微粒增大。如向无味氯霉素混悬剂中加
入聚山梨酯80,可增加其稳定性。
三、混悬剂的稳定剂
(一)助悬剂
(二)润湿剂
(三)絮凝剂和反絮凝剂
(一)助悬剂(suspending agents)
助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒
的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬
剂还能被微粒表面吸附形成机械性或电性的保
护膜,防止微粒聚集和晶型转化。
常用的助悬剂
1. 低分子助悬剂
2. 高分子助悬剂
3. 硅酸盐类
4. 触变胶
(1)
低分子助悬剂
常用的有甘油、糖浆及山梨醇等,可增加
分散介质的粘度,也可增加微粒的亲水性。
甘油多用于外用制剂,亲水性药物的混悬
剂可少加,对疏水性药物应酌情多加。糖
浆、山梨醇主要用于内服制剂,兼有矫味
作用。
(2)高分子助悬剂
① 天然高分子助悬剂
② 半合成或合成高分子助悬剂
① 天然高分子助悬剂
西黄蓍胶
用量为0.5%~1%,稳定的pH
值为4~7.5。本品水溶液为假塑性流体,
粘度大,是一种既可内服也可外用的助悬
剂。
阿拉伯胶 常用量为5%~15%,稳定的pH
值为3~9。因其粘度低,常与西黄蓍胶合
用,本品只能作内服混悬剂的助悬剂。
天然高分子助悬剂
海藻酸钠
用量为0.5%,粘度最大
时的pH值为5~9。本品加热不能超
过60℃,否则粘度下降,也不能与
重金属配伍。
其它助悬剂有植物多糖类如白芨胶、
果胶、琼脂、角叉菜胶、脱乙酰甲
壳素等,主要用于内服混悬剂。
② 半合成或合成高分子助悬剂
甲 基 纤 维 素 (MC)
用 量 为
0.1%~1% , 稳 定 的 pH 值 为 3~11 ,
可与多种离子型化合物配伍。但
与鞣质和盐酸有配伍变化。另外,
本品水溶液加热温度高于50℃时
析出沉淀,冷后又恢复成溶液。
半合成或合成高分子助悬剂
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
用量多为1%,
稳定的pH值为5~10。本品是阴离子化合
物,因此与多价阳离子如三氯化铁、硫酸
铝等不能配伍。
其它如卡波普、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇
(PVA)、葡聚糖、丙烯酸钠等亦可作为助
悬剂。此类助悬剂大多数性质稳定,但应
注意某些助悬剂能与药物或其它附加剂有
配伍变化。
(3)硅酸盐类
常 用 的 有 硅 皂 土 ( 膨 润 土 ,
bentonite)、硅酸镁铝、硅酸铝等,
这些物质不溶于水或酸,但在水中可
膨胀,吸水可达自身重量12倍,形成
高粘度并具有触变性和假塑性的凝胶。
硅皂土为外用助悬剂,常用浓度为
2%~3%。pH值>7时,膨胀性更大,
粘度更高,助悬效果更好。。
(4)触变胶
触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体
系。振摇可使它从凝胶变成溶胶有利于混
悬剂的使用,静置后又由溶胶变成凝胶,
防止微粒沉降。
触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地
分散在分散介质中,不合并,不沉淀,例
如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典
型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可
形成触变胶。
(二)润湿剂 (wetting agents)
润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与
分散介质间的润湿性,以产生较好的
分散效果的附加剂。
包括:
(1) 表面活性剂类
(2)溶剂类
(1) 表面活性剂类
常作为润湿剂的是HLB值在7~11之间的表
面活性剂,表面活性剂能降低药物微粒与
分散介质之间的界面张力和接触角,使药
物微粒易于润湿。
常用的润湿剂是聚山梨酯类、聚氧乙烯脂
肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、
泊洛沙姆等。用量为0.05%~0.5%,此类润
湿剂的缺点是振摇后产生较多的泡沫。
(2)溶剂类
常用的有乙醇、甘油等能与水混溶
的溶剂,能渗入疏松粉末聚集体中,
置换微粒表面和空隙中的空气,使
微粒润湿。但润湿作用不如表面活
性剂类。
(三)絮凝剂和反絮凝剂
向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬
剂微粒的电位降低至一定程度(控制在
20~25mV)使混悬剂产生絮凝,加入的电解
质称为絮凝剂(flocculating agents)。
加入电解质使ζ-电位增加,防止发生絮凝,
起这种作用的电解质称为反絮凝剂
( deflocculating agents) 。
絮凝剂和反絮凝剂
制备混悬剂时常需加入絮凝剂,使混悬剂处于
絮凝状态,以增加混悬剂的稳定性。
同一种电解质因用量不同,在混悬剂中可以作
絮凝剂,也可以作反絮凝剂。
常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸
氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化
物(AlCl3)等。
絮凝剂或反絮凝剂的使用有时较复杂,其种类、
性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂
等均对它们的使用有很大的影响,应在试验的
基础上加以选择。
四、混悬剂的制备
(一)混悬剂的制备工艺
1. 分散法
2. 凝聚法
(1)物理凝聚法
(2)化学凝聚法
1. 分散法
是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬
剂要求的微粒,分散于分散介质中
制成混悬剂的方法,称为分散法。
分散法制备混悬剂时,可根据药物
的亲水性、硬度等选用不同方法。
对于亲水性药物,如氧化锌、炉甘石、碱式硝酸
铋、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等,
一般先将药物粉碎到一定程度,再加处方中的液
体适量研磨至适宜的分散度,最后加入处方中的
剩余液体至全量。药物粉碎时加入适当量的液体
进行研磨,这种方法称为加液研磨。加液研磨时,
液体渗入微粒的裂缝中降低其硬度,使药物粉碎
得更细,微粒可达到0.1~5μm,而干磨所得的微
粒只能达5~50μm,加液量通常1份药物加0.4~0.6
份液体,能产生最大的分散效果。
加液研磨可使用处方中的液体,如蒸馏水、糖浆、
甘油、液体石蜡等。
疏水性药物如硫磺、无味氯霉素等制备混
悬剂时,药物与水的接触面大于90°,加
之药物表面吸附有空气,当药物细粉遇水
后,不能被水润湿。
应先将其与润湿剂研磨,再与其它液体研
磨,最后加其余的液体至全量。
对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞
法”,
即将药物加适量的水研磨至细,再加入大
量水搅拌,静置,倾出上层液体,残留的
粗粒再加水研磨,如此反复,直至符合混
悬剂的分散度为止。将上清液静置,收集
其沉淀物,混悬于分散介质中即得。
“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。
2. 凝聚法
通过物理或化学过程,使分子或离
子状态的药物凝聚成不溶性的微粒,
再制成混悬剂。
(1)物理凝聚法
主要指微粒结晶法。
选择适当的溶剂,将药物制成热饱和溶液,在急
速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中,使药
物 快 速 结 晶 , 可 得 到 10μm 以 下 的 微 粒 占
80%~90%的沉淀物,将沉淀物混悬于分散介质
中即得到混悬剂。
本法制得的微粒大小是否符合要求,关键在药物
结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。该过饱和
度受药物量、溶剂量、温度、搅拌速度、加入速
度等多种因素的影响,应通过实验才能得到适当
粒度、重现性好的结晶条件。
(2)化学凝聚法
是利用两种或两种以上的化合物进行化
学反应生成难溶性药物微粒,混悬于分
散介质中制成混悬剂。
为了得到较细的微粒,其化学反应应在
稀溶液中进行,同时应急速搅拌。
如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等用
此法制备。化学凝聚法现已少用。
五、混悬剂的质量评定
(一)微粒大小测定
(二)沉降体积比测定
(三)絮凝度测定
(四)重新分散实验
(五)ζ电位测定
(六)流变学测定
(一)微粒大小测定
混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬
剂的质量和稳定性,也会影响混悬剂的药效
和生物利用度,所以测定混悬剂中微粒大小
及其分布,是评定混悬剂质量的重要指标。
隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度
分布的变化,可大概预测混悬剂的稳定性。
常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜
法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫
反射法等。
(二)沉降体积比测定
沉降体积比(sedimentation ratio)是指
沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积
之比。
测定方法:除另有规定外,用具塞量
筒量盛供试品50ml,密塞,用力振摇1
分钟,记下混悬物的开始高度H0 ,静
置3小时,记下混悬物的最终高度H,
沉降体积比用F表示。
沉降体积比
V
H
F=
=
H0
V0
式中,H0----混悬物的开始高度;
H----混悬物的最终高度。
F值在0~1之间,F值愈大,表示沉降物
的高度愈接近混悬剂高度,混悬剂愈稳
定。
口服混悬剂(包括干混悬剂)沉降体积
比应不低于0.90。
沉降曲线
将一组混悬剂置相同直径的量器中,
定时测定沉降物的高度H,以H/H0 对
测定时间作图,得沉降曲线.
曲线的斜率愈大,其沉降速度愈快;
曲线的斜率接近于零,其沉降速度最
小,混悬剂稳定。
该方法可用于筛选混悬剂的处方或评
价混悬剂中稳定剂的效果。
(三)絮凝度测定
絮凝度(flocculation value)是评价混
悬剂絮凝程度的重要参数。其定义为
絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝
混悬剂沉降容积比(F∞)的比值。
V/V0
V
F
β=
=
=
F∞ V∞/ V0
V∞
絮凝度测定
β=
F
F∞
=
V/V0
V∞/ V0
=
V
V∞
式中,F----絮凝混悬剂的沉降容积比;
F∞----去絮凝混悬剂沉降容积比。
β表示由絮凝引起的沉降物容积增加的
倍数,β值愈大,说明混悬剂絮凝效果
好,混悬剂愈稳定。
(四)重新分散试验
优良的混悬剂经过贮存后再振摇,沉降物应
能很快重新分散,这样才能保证服用时的均
匀性和分剂量的准确性。
试验方法:将混悬剂置于带塞的试管或量筒
内,静置沉降,然后用人工或机械的方法振
摇,使沉降物重新分散。再分散性好的混悬
剂,所需振摇的次数少或振摇时间短。
(五)ζ电位测定
ζ电位的高低可表明混悬剂的存在状态。
一般ζ电位在25mV以下,混悬剂呈絮
凝状态;ζ电位为50~60mV时,混悬剂
呈反絮凝状态。
ζ电位测定
常用电泳法测定混悬剂的ζ电位,ζ电位
与微粒电泳速度的关系如下:
ζ= 4π
ηV
ε—介电常数;
εE
E—外加电场强度(V/cm);
η—混悬剂的粘度(p);
V—微粒电泳速度(cm/s)。
只要测出微粒的电泳速度,就能方便地计
算出ζ电位。常用的测定仪器有显微电泳
仪或ζ电位测定仪。
(六)流变学测定
测定混悬液的流动曲线(一般用旋转
粘度计),由流动曲线的形状,确定
混悬液的流动类型,以评价混悬液的
流变性质。
若为触变流动、塑性触变流动和假塑
性触变流动,能有效的减缓混悬剂微
粒的沉降速度。
第七节 乳剂
概念
乳剂(emulsions)又称乳浊液,系指
两种互不相溶的液体,其中一种液
体以小液滴状态分散在另一种液体
中所形成的非均相分散体系。
其中一种液体为水或水溶液称为水
相,用W表示,另一种是与水不相
混溶的有机液体,统称为油相,用O
表示。
第七节
乳剂
概 念
乳剂系指两种互不相溶的液体混合,其中一种液
体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分
散的液体制剂。
分散
非均相
一种
液体
另一种
液体
乳剂
第七节 乳剂
分 类
根据内、外相不同,乳剂可分为水包油型(简
写O/W型)和油包水型(简写为W/O型)及复合型乳
剂(或称多重乳剂)。
水包油型
油包水型
第七节 乳剂
鉴 别
O/W型与W/O乳剂的鉴别
外观
o/w型乳剂
一般为乳白色
w/o型乳剂
接近油的颜色
稀释性
可用水稀释
可用油稀释
水溶性染料
外相染色
油溶性染料
外相染色
第七节 乳剂
第七节 乳剂----乳化剂
乳化剂
分散相分散于介质中,形成乳剂的过程
称为乳化。
除所需油、水两相外,加入的能够阻止
分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质,
称为乳化剂。
乳化剂的作用是降低界面张力,增加乳
剂的粘度,并在分散相液相的周围形成
坚固的界面膜或形成双电层.
第七节 乳剂----乳化剂
分类
天然乳化剂
O /W型
表面活性剂
类乳化剂;
固体粉末乳
化剂;
辅助乳化剂;
选择
形成
条件
乳剂类型 : 降低表面张力
(O/W,W/O)加入适宜的乳
化剂
给药途径 : 形成牢固的乳
口服、外用、化膜
注射;
确定形成乳剂
的类型
O/W,W/O
有适当的相比
制备
方法
油中乳化剂
水中乳化剂
法
新生皂法
机械法
微乳的制备
复合乳剂的
制备
新生皂法
新生皂(钠皂、
有机胺皂为O/W
乳化剂,钙皂则
为W/O型乳化剂)
硬脂酸、
油酸等
植物油
碱
搅拌
或
振摇
氢氧化钠、
氢氧化钙、
三乙醇胺等
此法多用于乳膏剂的制备
乳剂
机械法
油相
水相
乳匀机
乳 剂
乳化剂
本法系借助机械
提供的强大能量
制成乳剂,可不
考虑混合顺序。
1
10 um
4
0.65 um
5
0.3 um
2
5 um
3
1.1 um
不同乳化设备制成的乳剂粒径
1. 乳钵和杵棒 2. 高速搅拌器 3. 胶体磨
4. 超声波乳化器 5. 高压乳匀机
第七节 乳剂的稳定性
转相
絮凝
合并
破裂
分层
酸败
1.分层(乳析)
乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。
产生原因:分散相和分散介质之间的密度差造成。
特点:
液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律
可逆过程,经振摇后仍能恢复成均匀状态
外观较粗糙,容易引起絮凝甚至破裂
2.絮凝
分散相液滴发生可逆的聚集现象,形成疏松聚集体。
产生原因:乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在,同
时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。
特点:
可逆过程,经振摇后仍能恢复成均匀状态
液滴及乳化膜完整,但稳定性降低,表示趋于合并
破裂
3.转相
某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。
O/W型乳剂
W/O型乳剂
产生原因:
乳化剂的性质改变:
O/W型乳剂中加入氯化钙→ W/O型(油酸钙生成)
添加反类型的乳化剂:
相比的影响:
不可逆
4.合并与破裂
乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。
合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。
特点:
不可逆过程
虽经振摇也不能恢复成均匀状态
5.酸败
乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等,
导致酸败、发霉、变质的现象。
添加抗氧剂、防
腐剂等,可改善
合剂
指主要以水为分散介质,含一种或一种以上药物
的内服液体制剂 (滴剂除外)。
包括真溶液、胶体溶液、混悬液、乳浊液及中草
药合剂等各种分散系统的液体制剂。
口服液
洗剂
药物的澄清溶液、混悬液、乳状液,供涂敷皮肤
或冲洗用的制剂
乳剂
在乳剂中以小液滴状态存在的一相
称为分散相(dispersed phase)、
内相或不连续相,液滴的直径为
0.1~100μm;另一相则称为分散
介质、外相(external phase)或连
续相。
乳剂属热力学不稳定体系,易分成
油—水两相,故乳剂中必须加入乳
化剂使之稳定。
1. 乳剂的组成
基本组成
基本组成
水相 water phase(W)—水或水溶液;
油相 oil phase(O)—与水不相混溶的有机液体
乳化剂 emulsifier—防止油水分层的稳定剂
其他组成
其他组成
防腐剂、调味剂等
乳剂的种类
乳剂的种类
基本型
基本型
O/W
内相
复合型
复合型
W/O
外相 内相
水包油
外相
W/O/W
O/W/O
水包油包水
油包水
油包水包油
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
O/W型乳剂
W/O型乳剂
外观
乳白色
油状色近似
稀释
可用水稀释
可用油稀释
导电性
导电
不导电或
几乎不导电
水溶性颜料
外相染色
内相染色
油溶性颜料
内相染色
外相染色
决定乳剂类型的因素是什么?
乳化剂的种类
乳化剂的性质
相体积比(φ)
分散相体积
相体积比(φ)=
乳剂总体积
×100%
2. 乳剂类型
根据粒子大小不同,乳剂可分为普通
乳、亚微乳和微乳。
1. 普通乳 (emulsion)
2. 亚微乳 (Submicroemulsion)
3. 纳米乳(nanoemulusion)
(1). 普通乳(emulsion)
普通乳的粒径较大 ,通常在
1~100m范围,在热力学和动力学
上均属于不稳定体系。
(2). 亚微乳(Submicroemulsion)
粒径在0.1~0.5m范围的乳剂称为亚微乳,
常作为胃肠外给药的载体。它具有以下特点:
◆ 可提高药物稳定性,降低毒副作用,
◆ 增加体内及经皮吸收,
◆ 使药物缓释、控释或具有靶向性。
◆ 提供高能量的静脉注射脂肪乳,副
作用小而药效长的环胞菌素静注脂
肪乳均属亚微乳。
(3). 纳米乳(nanoemulsion)
当乳滴粒子小于0.1 m时,乳剂处于胶体分
散范围,这时光线通过乳剂时不产生折射而
是透过乳剂,肉眼可见乳剂为透明液体,这
种乳剂称为纳米乳或微乳(microemulsion)
或胶团乳(micellar emulsion),纳米乳粒径
在0.01~0.10 m范围。
该种乳剂中的液滴具有很大的分散度,其总
表面积大,表面自由能很高,属于热力学不
稳定体系。
微乳
微乳近年来受到国内外学者的广泛关注,
它主要用作药物的胶体性载体,可增大难
溶于水药物的溶解性,提高易水解药物的
稳定性,也可作为缓释给药系统或靶向给
药系统。
如环磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活
性。
德国上市的环孢菌素微乳浓液胶囊剂,其
生物利用度较口服溶液剂高,使肾移植的
排斥作用发生率降低,目前国内已有类似
产品。
3. 乳剂的特点
乳剂临床应用广泛,可以口服、外用、
肌肉、静脉注射,其作用特点为:
① 乳剂中液滴的分散度很大,有利于药物的吸收
和药效的发挥,提高生物利用度;
② 油性药物制成乳剂能保证剂量准确,而且服用
方便,如鱼肝油;
③ 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,也可加
入矫味剂;
④ 外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性,
减少刺激性;
⑤ 静脉注射乳剂注射后分布较快,药效高,有靶
向性。
二、乳化剂
乳化剂是乳剂的重要组成部分,在乳剂
形成、稳定性及药效发挥等方面起着重
要作用。
加入乳化剂的意义:
(1)降低表面张力或表面自由能;
(2)形成乳化膜,阻止乳滴合并。
乳化剂的基本要求
①具有较强的乳化能力。乳化能力是指乳化剂能显著
降低油水两相之间的表面张力,并能在乳滴周围形
成牢固的乳化膜的能力;
②有一定的生理适应能力,无毒,无刺激性,可以口
服,外用或注射给药;
③受各种因素的影响小。乳剂处方中除药物外,常加
有许多其它成分,如酸、碱、辅助乳化剂等,乳化
剂应不受这些成分的影响。
④稳定性好。
目前尚没有一种乳化剂能全部符合上述条件,它可
作为选择或评价乳化剂的标准。
(一)乳化剂的种类
1.
表面活性剂类乳化剂
2.
天然乳化剂
3.
固体微粒乳化剂
4.
辅助乳化剂
1. 表面活性剂类
这类乳化剂能显著地降低油水两相间
的界面张力,定向排列在液滴周围形
成单分子膜,故制成的乳剂稳定性不
如天然乳化剂。通常使用混合乳化剂
形成复合凝聚膜,增加乳剂的稳定性。
⑴阴离子型乳化剂
⑵非离子型乳化剂
⑴ 阴离子型乳化剂
如硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油
酸钾、硬脂酸钙(W/O)、十二烷基
硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等,
常作为外用乳剂的乳化剂。
⑵ 非离子型乳化剂
在药剂学中较为常用,
脂肪酸山梨坦(即span类,如20,40,60,80
等,W/O型)
聚山梨酯(即tween类,如20,40,60,80等,
O/W型)、
聚氧乙烯脂肪酸酯类(商品名称为Myrj, 如Myrj
45,49,52等,O/W型)、
聚氧乙烯脂肪醇醚类(商品名称为Brij,如Brij
30,35,O/W型)、
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(商品名Poloxamer,
Pluronic)、
非离子型乳化剂
单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、
聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯类和
单硬脂酸甘油酯等。
非离子型乳化剂口服一般认为没有毒
性,用于静脉给药有一定的毒性。
非离子型乳化剂
其中Pluronic F68的毒性很低;
一般它们都有轻微的溶血作用,其溶
血作用的顺序为:聚氧乙烯脂肪醇醚
类>聚氧乙烯脂肪酸酯类>聚山梨酯类,
最后这一类中,溶血作用的顺序为:
Tween 20>Tween 60>Tween 40>Tween
80。
2. 天然乳化剂
特点:亲水性强,在液滴周围能形
成稳定的多分子膜,增加了乳剂的
粘度,增加了乳剂的稳定性。
因不能或很少降低两相间的界面张
力,故用量较大,用手工制备乳剂
时作功较多。
使用这类乳化剂需加入防腐剂。
⑴
阿拉伯胶(acacia)
是阿拉伯酸的钾、钙、镁盐的混合物,是
一种乳化能力较强的O/W型乳化剂,常用
浓度为10%~15%,在pH值4~10范围内
乳剂稳定。
因本品粘度低,单独用作乳化剂制成的乳
剂容易分层,常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、
海藻酸钠等合用。
阿拉伯胶
本品适用于乳化植物油或挥发油,广泛应
用于内服乳剂。因可在皮肤上存留一层有
不适感的薄膜,不作外用乳剂的乳化剂。
阿拉伯胶内含有氧化酶,易使其酸败,故
用前应在80℃加热30min以破坏之。
⑵ 西黄蓍胶 (tragacanth)
可形成O/W型乳剂,其水溶液具有
较高的粘度。
pH值5时溶液粘度最大,0.1%溶液
为稀胶桨,0.2%~2%溶液呈凝胶状。
西黄蓍胶乳化能力较差,很少单独
使用,常与阿拉伯胶混合使用,增
加乳剂的粘度以免分层。
⑶ 明胶 (gelatin)
可形成O/W型乳剂,用量为油量的
1%~2%,明胶为两性化合物,易受
溶液pH值及电解质的影响产生凝聚
作用。
使用时须加防腐剂。常与阿拉伯胶
合用。
⑷ 磷脂 (lecithin)
由大豆或卵黄中提取,分别称为豆磷脂或
卵磷脂,其主要成分均为卵磷脂。
本品能显著降低油水间界面张力,乳化作
用强,为O/W型乳化剂,常用量1%~3%,
可供内服或外用,精制品可供静注。
精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合
用,效果更好,常用于制备静脉脂肪乳。
磷脂易氧化水解,氧化物有害,需加抗氧
剂。
⑸ 杏树胶
为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块
状物,用量为2%~4%,乳化能力和粘
度均超过阿拉伯胶,可作为阿拉伯胶
的代用品。
3. 固体微粒乳化剂
这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末,能被油水
两相润湿到一定程度,可聚集在油-水界面形成固
体微粒膜,不受电解质影响,和非离子表面活性
剂合用效果更好。
该种乳化剂形成的乳剂类型,决定于固体粉末与
水 相 的 接 触 角 θ , θ<90° 则 形 成 O/W 型 乳 剂 ,
θ>90°则形成W/O型乳剂。
常用的O/W型乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二
氧化硅、硅皂土、白陶土等,W/O型乳化剂有氢
氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。
4. 辅助乳化剂
是指与乳化剂合并使用能增加乳剂
稳定性的乳化剂。
辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或
无乳化能力,但能提高乳剂的粘度,
并能增加乳化膜的强度,防止乳滴
合并。
辅助乳化剂
二种类型:
⑴增加水相粘度的:
HPC、MC、CMC-Na、海藻酸钠、
阿拉伯胶、黄原胶、果胶等
⑵增加油相粘度的:
鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、
硬脂酸、硬脂醇等
(二)乳化剂选择
适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键。
乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、
药物的性质、处方的组成、欲制备乳
剂的类型、乳化方法等综合考虑,适
当选择。
1. 根据乳剂的类型选择
O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂,
W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。
2. 根据乳剂的给药途径选择
①口服乳剂 选用的乳化剂必须无毒,无刺激
性,能形成O/W型乳剂,常用高分子化合物
或聚山梨酯类为乳化剂。
②外用乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及
固体粉末类乳化剂,O/W型或W/O型均可。
常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表
面活性剂;软皂、有机胺皂等阴离子表面活
性剂亦有应用,软皂碱性强,不能用于破损
皮肤。
外用乳剂不宜用高分子化合物作乳化剂。
3. 根据乳化剂的性能选择
应选择乳化性能强、性质稳定、受外
界因素(如酸碱、盐、pH值等)的影
响小、无毒无刺激性的乳化剂。
4. 混合乳化剂的选择
乳化剂混合使用有很多优点:
可调节乳化剂的HLB值使其有更好的
适应性;
增加乳化膜的牢固性,并增加乳剂的
粘度,提高乳剂的稳定性。
4. 混合乳化剂的选择
非离子型乳化剂可以混合使用,如
聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类,非
离子型乳化剂可与离子型乳化剂混
合使用,
但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化
剂不能混合使用。
混合乳化剂的选择
乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值得
需要。
如果不知道油相所要求的HLB值,应进行
实验测定。先取可混合使用的两种乳化
剂按不同比例配成具有不同HLB值的混合
乳化剂,用一系列这类混合乳化剂制成
一系列乳剂,选出最稳定的乳剂,即可
得知该油相最适宜的HLB值。
表2-3
乳化油相所需的HLB值
油 相
O/W型
W/O型
油 相
O/W型
W/O型
月桂酸
16
-
凡士林
9
4
蜂 蜡
12
4
10
8
鲸蜡醇
15
-
无水羊
毛脂
硬脂酸
15~18
-
硬脂醇
14
棉子油
10
5
液体石蜡
(轻)
液体石蜡
(重)
油酸
10.5
4
蓖麻油
14
-
10~12
4
亚油酸
16
-
17
-
三、乳剂的形成理论
(一)降低表面自由能
乳剂属于热力学不稳定分散系统。形成乳
剂的水相与油相之间存在界面张力。
分散 ---表面积 ---表面自由能
乳化剂---表面张力 ---表面自由能 ---稳定
适宜的乳化剂,是形成稳定乳剂的必要条
件。
乳剂的形成理论
(二) 形成牢固的乳化膜
乳化剂能被吸附于液滴的周围,
在降低油、水两相表面张力和
表面自由能同时,有规律地排
列在液滴表面形成乳化剂膜,
阻止液滴合并。
乳化膜有三种类型
①单分子乳化膜
②多分子乳化膜
③固体粉末乳化膜
乳化膜示意图
①单分子乳化膜
表面活性剂类乳化剂被吸附于乳
滴表面,有规律地定向排列,形
成单分子乳化膜,明显地降低了
表面张力,并可防止液滴相遇时
合并,增加了乳剂的稳定性。
单分子乳化膜
离子型表面活性剂乳化剂,形成的
单分子乳化膜是离子化的,由于同
种电荷相互排斥,阻止乳滴合并,
而使乳剂更加稳定。
非离子型表面活性剂作乳化剂所形
成的单分子乳化膜,由于从溶液中
吸附离子,也可以带电。
② 多分子乳化膜
高分子化合物作乳化剂可以在分散的
乳滴周围形成多分子乳化膜。但并不
能有效地降低表面张力,形成的多分
子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣,
能有效地阻碍乳滴的合并。
另外,高分子化合物还可增加连续相
的粘度,有利于提高乳剂的稳定性,
如明胶、阿拉伯胶等。
③ 固体微粒乳化膜
固体微粒作乳化剂时,由于它对水相
和油相有不同的亲和力,因此对油水
两相表面张力有不同程度的降低,在
乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表
面,形成固体微粒乳化膜,阻止乳滴
合并,增加乳剂的稳定性。如二氧化
硅、硅皂土、氢氧化镁等。
乳剂的形成理论
(三) 乳化剂对乳剂的类型的影响
乳化类剂的决定因素:
乳化剂的类型和乳化剂的HLB值;
形成乳化膜的牢固性、相容积比、
温度、制备方法等。
乳剂的形成理论
(四) 相比对乳剂的影响
油、水两相的容积比简称相比(phase
volume ratio)。
具有相同粒
最大体积74%
径的球体
分散相浓度一般在10%~50%,
超过50%
合并、转相
四、乳剂的稳定性
乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系,
乳剂的稳定性包括化学稳定性和物理稳定
性。
乳剂的稳定性,主要指其物理稳定性。
(一)分层
(二)絮凝
(三)转相
(四)合并与破裂
(五)酸败
(一)分层
乳剂的分层又称乳析 (creaming),
是指乳剂在放置过程中出现分散
相粒子上浮或下沉的现象。
主要原因是由于分散相与分散介
质之间存在着密度差。
分层
分成后乳滴仍保持原样,乳滴大小也不
变,乳化剂的界面膜没有破坏,轻轻振
摇即能恢复成乳剂原来状态,故分层是
个可逆过程。
但分层后的乳剂外观较粗糙,也容易引
起絮凝甚至破裂。
质量好的乳剂其分层速度非常缓慢,以
致不易觉察。
分 层
影响乳剂分层速度可用Stoke’s定律作
近似的分析。
减慢分层速度常用的方法是:
(1)减小乳滴的粒径,
(2)增加分散介质的粘度,
(3)降低分散相与分散介质间
的密度差。
分 层
另外,增加分散相的相容积和低温
(高于冰点)贮藏也能降低分层速
度。通常分层速度与相容积成反比,
相容积低于25%时乳剂很快分层,相
容积达50%时能显著地降低分层速度,
但分散相浓度高于60%时,则易发生
转型,尽管理论上转型的浓度大于
74%。
2. 絮 凝
同混悬剂一样,乳剂也存在着絮凝现象。乳剂中
分散相的乳滴发生可逆的聚集现象,称为乳剂的
絮凝,它是乳剂合并的前奏。
乳滴荷电以及乳化膜的存在,阻止了絮凝时乳滴
的合并。
但絮凝的乳剂以絮凝物为单位移动,增加了分层
速度。因此,絮凝的出现表明乳剂稳定性降低。
乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮
凝的主要原因,同时絮凝与乳剂的粘度、相容积
比以及流变性有密切关系。
3. 转 相
转相(phase inversion)系指乳剂类型的
改变,如由O/W型转成W/O型或者相反的
变化。
转相通常是由于向乳剂中加入另一种物质,
使乳化剂性质改变而引起的;或向乳剂中
加入相反型乳化剂导致的。
转相临界点( phase inversion critical
point)为转相时两种乳化剂的量的比值。
此时乳剂不属于任何类型。
4. 合并与破裂
乳剂的合并(coalescence)是指乳滴周围
的乳化膜破坏,分散相液滴合并成大液滴。
合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称
为乳剂的破裂(breaking or creaking)。
乳剂的合并、破裂不同于乳剂的分层和絮
凝,是不可逆过程,此时乳滴周围的乳化
膜已被破坏,乳滴已合并变大,虽经振摇
也不能恢复成原来的乳剂状态。
合并与破裂
降低乳滴合并速度的方法:
(1) 保持乳滴的均一性;
(2)增加分散介质的浓度。
乳化膜愈牢固,就愈能防止乳滴
的和合并和破裂。
5. 酸 败
乳剂受外界因素(光、热、空气等)
及微生物等的作用,使乳剂中的油、
乳化剂等发生变质的现象称为酸败。
通常需加抗氧剂和防腐剂以防止或延
缓酸败。
五、乳剂的制备
(一)乳剂的制备方法
1. 油中乳化剂法(干胶法)
2. 水中乳化剂法(湿胶法)
3. 新生皂法
4. 两相交替加入法
5. 机械法
6. 纳米乳的制备
7. 复合乳剂的制备
1. 干胶法
即水相加至含乳化剂的油相中,本
法需先制备初乳,即将乳化剂与油
混匀,按一定比例加水乳化成初乳,
再逐渐加水稀释至全量。
初乳中油、水、乳化剂有一定比例,
植物油的比例为4:2:1;挥发油
的比例为2:2:1,液体石蜡的比
例为3:2:1。
本法适用于阿拉伯胶或阿位伯胶与
西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备
乳剂。
2. 湿胶法
即油相加至含乳化剂的水相中。
本法也需制备初乳,初乳中油水胶的
比例同干胶法。
先将乳化剂溶解于初乳比例的水相中,
分次加入油相制成初乳,再加入逐渐
稀释至全量。
3. 新生皂法
将油水两相混合时,在两相界
面上发生化学反应生成新生皂
类乳化剂,发生乳化制备乳剂
的方法。
油相中含有硬脂酸、油酸等脂肪酸
时,当加入氢氧化钠、氢氧化钙、
三乙醇胺等,在高温下(75~80℃)
可生成新生皂为乳化剂,经搅拌即
形成乳剂。
生成的一价皂为O/W型乳化剂,生
成的二价皂则为W/O型乳化剂。
本法适用于乳膏剂的制备。
4. 两相交替加入法
向乳化剂中每次少量交替地加入
水或油,边加边搅拌,即可形成
乳剂。
天然胶类、固体微粒乳化剂等可
用本法制备乳剂。
当处方中乳化剂用量较多时,最
好选用本法。
5. 机械法
将油相、水相、乳化剂混合用乳化
机械制备乳剂的方法。
机械法制备乳剂可不考虑混合顺序
将油相、水相、乳化剂直接混合后
利用乳化机械提供的强大能量制成
乳剂。
使用不同的设备可以得到粒径不同
的乳剂。
6. 纳米乳的制备
纳米乳
油相
主要是表面活性剂,
HLB值在15~18。
水相
乳化剂
占乳剂的12%~25%。
辅助成分
很多油,如薄荷油、丁香油等,以及维生
素A、D、E均可制成纳米乳。
1份油
5份乳化剂
水相
不澄明乳剂
澄明乳剂
7. 复合乳剂的制备
采用二步乳化法制备:
(1)一级乳的制备
水相、油相、乳化剂
(2)二级乳的制备
一级乳作为分散相
含有油或水的乳化剂
二级乳
图:二步乳化法制备W/O/W型复乳
五、乳剂的制备
(二)乳剂的制备设备
乳钵(小量)
1. 搅拌乳化装置
2. 乳匀机
3. 胶体磨
4. 超声波乳化器
搅拌机(大量)
五、乳剂的制备
(三)乳剂中药物的加入方法
若药物可溶解于油相,可先将药物溶于油相
再制成乳剂;
若药物可溶于水相,可先将药物溶于水相后
再制成乳剂;
若药物既不溶于油相也不溶于水相,可用亲
和性大的液相研磨药物,再将其制成乳剂;
也可先用少量已制成的乳剂研磨药物,再与
其余乳剂混合均匀。
(六)举例
鱼肝油乳(cod liver oil emulsion)
[处方] 鱼肝油
500ml
阿拉伯胶(细粉) 125g
西黄蓍胶(细粉) 7g
挥发杏仁油
1ml
糖精钠
0.1g
尼泊金乙酯
0.5g
蒸馏水
适量
全量
1000ml
[制法]
将阿拉伯胶与鱼肝油研匀,一次加
入蒸馏水250ml,研磨制成初乳,
加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼
泊金乙酯醇液,再缓缓加入西黄蓍
胶胶浆,加蒸馏水至1000ml,搅
匀,即得。
[注解]
① 本品系用干胶法制成的O/W型乳剂,
制备初乳时油、水、胶的比例为4:
2:1。
② 本品在工厂大量生产时可采用湿胶
法,即油相加到含乳化剂的水相中,
在高压乳匀机中生产,所得产品洁
白细腻,粒子直径在1~5μm之间。
六、乳剂的质量评定
1. 测定乳剂的粒径大小
2. 分层现象观察
3. 乳滴合并速度测定
4. 稳定常数的测定
5. 粘度测定
1. 测定乳剂的粒径大小
乳滴粒径大小是衡量乳剂质量重要指标。
乳剂粒径的测定方法:
(1)显微镜测定法:0.2 ~ 100 m
(2)库尔特计数器:0.6 ~ 150 m
(3)激光散射光谱(PCS)法:0.01 ~ 2 m
(4)透射电镜(TEM)法:0.01 ~ 20 m
2.分层现象观察
乳剂经长时间放置,粒径变大,进
而产生分层现象。这一过程的快慢
是衡量乳剂稳定性的重要指标。
为了在短时间内观察乳剂的分层,
可用离心法加速其分层,以
4000r/min离心15分钟,如不分层可
认为乳剂质量稳定。
分层现象观察
此法可用于筛选处方或比较不同乳
剂的稳定性。
另外,将乳剂放在半径为10cm的离
心管中以3750r/min速度离心5小时,
可相当于放置1年因密度不同产生的
分层,絮凝或合并的结果。
3. 乳滴合并速度测定
乳滴合并速度符合一级动力学过程,其直线
方程为:
logN = logN0 –Kt/2.303
式中,N----t时间的乳滴数;N0----t0 时的乳
滴数;K----合并速度常数;t----时间。测定
不同时间t时的乳滴数N,可求出乳滴的合并
速度常数K,用以评价乳剂的稳定性。
(四)稳定常数的测定
乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常
数,用Ke表示,表达式为:
Ke = (A0-A) / A × 100%
式中,A0--未离心乳剂稀释液的吸光度
A--离心后乳剂稀释液的吸收度。
稳定常数的测定
在同样条件下,Ke愈小,乳剂愈稳定。
离心速度和波长的选择可通过试验加以
确定。
对 特 别 稳 定 的 乳 剂 , 可 以
2000~3000r/min离心10分钟,对不很稳
定的乳剂,可以500~1000r/min离心5分
钟,稀释倍数以吸光度值在0.3~0.7范围
为好。
第八节 不同给药途径用液体制剂
搽剂
药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的澄
清溶液、混悬液、乳状液,供无破损皮
肤揉搽用。
滴耳剂
药物制成的供滴耳用的澄清溶液,混悬
液。亦可以固态药物形式包装,另备溶
剂,在临用前配成澄清溶液或混悬液的
制剂
第八节 不同给药途径用液体制剂
滴鼻剂
药物制成的供鼻腔使用的澄清溶液,混
悬液或乳状液。亦可以固态药物形式包
装,另备溶剂,在临用前配成澄清溶液
或混悬液的制剂,能产生全身或局部的
作用。
含漱剂
用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。
口腔的清洗、去臭、防腐、收敛和消炎
第八节 不同给药途径用液体制剂
滴牙剂系指用于局部牙孔的液体制剂。
灌肠剂是指以灌肠器从肛门将药液灌注于
直肠的一类液体制剂。
灌洗剂主要系指灌洗阴道、尿道、膀胱等
用的液体制剂
涂剂指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口
腔、喉部粘膜的液体制剂。
第九节 液体制剂的包装与贮存
液体制剂的包装
包装材料:容器(如玻璃瓶、塑料瓶等)、
瓶塞(如橡胶塞、塑料塞等)、瓶盖(如塑
料盖、金属盖帽等)、标签、说明书、纸
盒以及纸箱等。
液体制剂的贮存
一般应密闭、贮于阴凉、干燥处。贮存
期不宜过久。