Transcript COL4A3-COL4A4

Maladies héréditaires de la membrane basale
glomérulaire
Marie Claire Gubler
Inserm U983,
Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
Séminaire National de Néphrologie
CUEN , 20-22 juin 2010
La barrière de filtration glomérulaire
MBG:
- Collagène IV
- Laminines
- Nidogène
- HSPG
MBG
Maladies héréditaires de la MBG
Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans
la MBG
Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques:
Syndrome d’Alport et variants
Hématurie familiale bénigne
Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures
Maladie de la chaîne beta 2 de laminine :
Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine
Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants
normalement absents de la MBG :
Collagène de type III
Nail-patella syndrome
Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III
Fibronectine
Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante)
Collagène de type IV
NC
NC
NC
NC1
Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y
NC
NC
NC
7S
Collagène de type IV : 6 chaînes, 6 gènes
3’
COL4A2
5’
5’
COL4A1
3’
13q34 Syndrome HANAC
COL4A4
COL4A3
2q35 SA autosomiques
COL4A6
COL4A5
HFB
Xq22 SA lié à l’X
Ubiquitaires
MB glomérule, poumon
MBs œil, oreille interne
MB dermo-épidermique
MBs du muscle lisse
Synd Syndrome d’Alport rome d’Alport
• Néphropathie héréditaire
- Incidence = 1/5000
- Hématurie +/- protéinurie
- Insuffisance rénale progressive
- Anomalies ultra-structurales de la MBG
• Surdité de perception
• Signes oculaires
- Lenticone antérieur
- Rétinopathie
- Dystrophie cornéenne
Alport syndrome. Pathologie
Microscopie optique :
Pas de lésions spécifiques; cependant, dans quelques
cas épaisseur irrégulière de la MBG.
Immunofluorescence conventionnelle:
Pas de dépôts spécifiques. Mais fréquence de
quelques dépôts granuleux de C3
Microscopie électronique :
Anomalies ultrastructurales de la MBG
Syndrome d’Alport : Biopsies rénales précoces
et tardives
Syndrome d’ Alport : hétérogénéité morphologique
• Epaississement irrégulier de la MBG
• Alternance de segments
épais et minces
• MBG mince
(++ chez l’enfant)
Syndrome d’ Alport
•Maladie du collagène IV, composant essentiel des membranes basales
atteinte d’organes différents (rein, oeil, oreille)
• Hérérogénéité génétique
• Formes dominantes liées à ‘X (80-85 % des familles)
• Formes autosomiques récessives (15-20% des familles)
• Formes autosomiques dominantes (exceptionnelles)
•
Syndrome d’ Alport lié à l’X
Pas de transmission père-fils
Syndrome d’ Alport lié à l’X
Mutations du gène COL4A5
•
•
•
80-85% des familles
Pas de transmission père-fils
Chez les sujets de sexe masculin :
–
–
–
–
•
Néphropathie sévère évoluant toujours
vers l’IRT
Atteinte auditive : 80% (67%)
Atteinte oculaire : 35% (30%)
Corrélations génotype-phénotype +
Chez les sujets de sexe féminin :
–
–
Symptômes mineurs le plus souvent
(hématurie, Pu minime)
Mais risque d’évolution vers l’’IRT,
souvent tardive, chez ~ 20% des
patientes
Jais et al, JASN 2000
R Bekheirnia et al JASN, 2010
Syndrome d’ Alport lié à l’X
Mutations du gène COL4A5 (250 kb; 51 exons)
• Mutations de COL4A5
• Plus de 600 mutations, de tous les types, dans toute la séquence
codante
• pas de « hot spot »
• néo-mutations : 10-15%
•
Développement de nouvelles stratégies :
• Mise en évidence des mutations dans environ 90% des familles
Syndrome d’Alport l!é à l’X
Corrélations génotype- phénotype +chez les patients de sexe masculin
Syndrome d’ Alport lié à l’X
Pronostic rénal chez les sujets de sexe féminin
• Imprévisible:
• Pas de corrélation significative avec le type de mutation
• Pas de corrélation avec la sévérité de la maladie chez les sujets de sexe
masculin apparentés.
• Pas de corrélation avec l’atteinte des autres sujets de sexe féminins
apparentés
• Cependant, signification pronostique péjorative de:
• l’existence et l’augmentation progressive d’une protéinurie
• L’existence d’une atteinte auditive.
Syndrome d’Alport lié à l’X
•
Analyse immunohistologique des MB rénales
•
~ 1/3 des patients : expression normale des chaînes de collagène IV
•
•
~ 2/3 des patients : aucune expression des chaînes et 5(IV) chez
patients masculins (distribution en mosaïque chez les femmes)
Analyse immunohistologique des MB cutanées
•
~ 1/3 des patients : expression normale des chaînes de collagène IV
•
~ 2/3 des patients : aucune expression des chaînes  et 5(IV) chez
patients masculins(distribution en mosaique chez les femmes)
> L’absence de la chaîne a5(IV) dans la MB cutanée
permet un diagnostic définitif de SA lié à l’X
Syndrome d’ Alport lié à l’X: expression de 5(IV)
Contrôle
glomérule
peau
Syndrome d’ Alport lié à l’X
Syndrome d’ Alport lié à l’X: expression des chaînes
de collagène IV
1(IV)
1(IV)
Contrôle
5(IV)
5(IV)
SA: Homme
5(IV)
5(IV)
SA: Femme
Syndrome d’ Alport lié à l’X et léiomyomatose
oesophagienne diffuse.
Syndrome d’ Alport lié à l’X
et anomalies aortiques
•
•
•
•
•
Huit cas rapportés:
– Dissection aortique
– Anévrisme aortique, rupture
– Insuffisance aortique
– Dilatation aortique asymptomatique
3 cas
2 cas
1 cas
2 cas
Manifestations vasculaires précoces: anévrisme, dissection 25-32 ans
Syndromes d’Alport sévères :IRT autour de 20 ans
Absence d’expression cutanée de la chaîne 5(IV)
La chaîne 5(IV) est normalement exprimée dans la média aortique (souris)
CE Kashtan et al, NDT 2010
Syndrome d’ Alport récessif autosomique
~ 15% des familles d’Alport
•
•
•
•
•
•
Phénotype semblable à celui du SA lié à l’X
Maladie sévère dans les deux sexes
hématurie microscopique isolée chez le père
d’un sujet masculin
+/- consanguinité
+/- exclusion d’une liaison à l’X
IF: anomalies typiques de la forme récessive.
~ COL4A3 ou COL4A4 (48 et 52 exons)
•
•
tous les types de mutations réparties dans tout le gène
pas de hot spot
Syndrome d’Alport récessif autosomique
• Etude immunohistologique des MB rénales :
• ~ 1/3 des patients :expression normale des chaînes de collagène IV
• ~ 2/3 des patients : absence des chaînes 3, 4 et 5(IV) dans la MBG
• Etude immunohistologique de la MB dermo-épidermique
• expression normale des chaînes 5 et 6 (IV)
L ’absence de 3-4-5(IV)dans la MBG et
l ’expression normale de 5(IV) dans la MB
cutanée sont typiques du SA récessif autosomique
Syndrome d’Alport récessif autosomique:
Expression de 5(IV)
Contrôle
glomérule
peau
AS récessif autosomique
Syndrome d’Alport récessif autosomique:
Phénotype des hétérozygotes transmetteurs
•
Aucun symptôme
•
Hématurie microscopique
intermittente ou persistante :
> Tableau clinique
d’hématurie familiale
bénigne
Rarement néphropathie
lentement progressive
Mutation de COL4A4
Hématurie familiale bénigne
Mutations hétérozygotes des gènes COL4A3 ou COL4A4 .
•Transmission autosomique dominante
• Hématurie isolée
• Pas de protéinurie
• Pas d’évolution vers l’insuffisance rénale
• MBG mince et régulière
• Expression normale des chaînes de collagène IV.
Ces patients sont donc des
transmetteurs potentiels du SA
récessif autosomique
Mais la MBG mince n’est pas synomyme d’hématurie
bénigne
• Elle peut être observée dans :
– L’hématurie familiale bénigne
– Le syndrome d’ Alport
• Souvent chez l’enfant, quel que soit le mode de transmission
• Mais parfois tout au cours de l’évolution de la néphropathie
– Other nephropathies?
(IgA nephropathy, idiopathic nephrotic syndrome)
– Asymptomatic individuals
Syndrome d’Alport dominant autosomique :
: de COL4A3-COL4A4
Mutations hétérozygotes
Grande famille de syndrome d’Alport autosomique dominant
MBG: épaississement
irrégulier
IF : 5 +
A/G A/G
A/G
A/G
A/G
A/G
Jefferson et al. 1997: Liaison à COL4A3-COL4A4.
van der Loop et al. 2000: Mutation de COL4A3 (site d’épissage)
Syndrome d’Alport dominant autosomique :
Mutations hétérozygotes de COL4A3-COL4A4
• Grande variété de l’expression phénotypique :
Etude de 25 individus appartenant à 4 familles et présentant une mutation
hétérozygote de COL4A3 (2 fam) ou COL4A4 (2 fam).
– Atteinte rénale:
• IRT entre 41 et 70 ans chez 5 patients
• IRC entre 46 et 65 ans chez 4 patients
• Hématurie isolée entre 22 et 51 ans chez 12 patients
• Aucun symptôme chez 3 patients âgés de 11, 22 et 90 ans
• MBG épaissie et feuilletée (3 familles) ou mince (une famille)
• Expression normale rénale et cutanée des chaînes de collagène IV
– Atteinte auditive:
• Hypoacousie chez 4 patients âgés de plus de 45 ans
– Pas d’atteinte oculaire
Pescucci et al KI 2004, 65: 1598
Syndrome d’Alport dominant autosomique
61 patients dans 8 familles
Fréquence de la MBG mince
Anomalies de l’expression des chaînes de collagène IV dans la moitié des cas
Thèse Fl Vende, 2008
Phénotypes associés aux mutations
hétérozygotes de COL4A3-COL4A4
•
•
Des phénotypes très divers sont associés aux mutations hétérozygotes de
COL4A3/COL4A4 :
- Absence complète de symptomes
- Hématurie familiale bénigne
- Forme intermédiaire de néphropathie avec Hu, Pu sans insuffisance
rénale, même tardive
- Néphropathie progressive sans signes extra-rénaux
- Syndrome d’Alport autosomique dominant avec IR souvent tardive
Role de:
- type / localisation de la mutation ?
- variants associés dans les gènes COL4A3/COL4A4 /COL4A5 ?
- autres gènes?
- facteurs environnementaux ?
Tous sont des transmetteurs potentiels de syndrome d’Alport récessif
autosomique
Syndromes d’Epstein et de Fechtner
• Transmission dominante autosomique, pénétrance variable
• Association de :
–
–
–
–
Néphropathie héréditaire, parfois hématurique
Surdité de perception
Macrothrombocytopénie
+ Cataracte et inclusions cytoplasmiques dans les PN (S de Fechtner)
• Pas d’anomalies du collagène de type IV.
• Mutation du gène MYH9
– codant pour la chaîne lourde IIA de la myosine non musculaire exprimée
dans le podocyte, les cellules de l’oreille interne et les plaquettes.
Traitement du syndrome d’Alport ?
•
Traitement symptomatique
•
Essais thérapeutiques :
– Bloqueurs du SRA > largement prescrits , mais
• pas d’études contrôlées
• aucune recommandation, pas d’harmonisation des pratiques:
• Inhibiteur de l’enzyme de conversion, ou antagoniste du récepteur
à l’angiotensine II, ou les deux
• Doses variables
• Indications variables (micro-albuminurie, protéinurie importante)
• Projet en cours au niveau européen, soutenu et financé par l’AIRG
– Ciclosporine ?
• Expérience du groupe de Barcelone: favorable
• Expérience parisienne: défavorable, développement rapide de fibrose interstitielle
• Expérience italienne: Pas d’indication dans le syndrome d’Alport
•
Transplantation : GNRP (anticorps anti-GBM) chez 2-5% des patients
Nouvelles approches thérapeutiques dans les
modèles animaux.
•
Inhibiteurs des métalloprotéases :
•
Inhibiteur 8 AVE768des vasopeptidases (inhibition de l’ACE et de l’endopeptidase neutre
–
–
Efficaces seulement si l’administration est précoce (à partir de S5)
(M Zeisberg et al, 2005)
Néphroprotecteur efficace si le traitement est précoce (à partir de S4)
(O Gross et al, 2005)
•
Antagoniste de CCR1 (chemokine receptor 1) qui bloque le recrutement des leucocytes
interstitiels (à partir de S6)
(V Ninichok et al, 2005)
•
Invalidation de l’inhibiteur USAG-1 de la protéine BMP
•
Effet jugé sur: - Survie
- Protéinurie, fonction rénale
- Modifications histologiques
•
>>>>> Dans tous les cas, le traitement doit être précoce
(M Tanaka et al, JCI, 2010 )
Nouvelles approches thérapeutiques dans les
modèles animaux. 2 : thérapie génique
•
La souris Col4a3-/-
•
Normale à la naissance jusqu’à 4
à 6 semaines de vie.
– A 8 semaines, développement de
protéinurie et de lésions rénales
– Mort vers 14 semaines en IRT.
•
Transgénèse de YAC apportant le
locus COL4A3-COL4A4 restitue un
phénotype normal
L Heidet et al, 2003
Souris Col4a3-/-
Souris Col4a3-/+ transgèneCOL4A3-COL4A4
Nouvelles approches thérapeutiques dans les
modèles animaux (3) : Thérapie cellulaire
• Transplantation de cellules souches (moelle osseuse de souris
sauvages) chez des souris de 8 semaines, Col4a3-/- irradiées:
>
- Recrutement de podocytes et de cellules mésangiales WT dans les glomérules des
souris Alport.
– La restauration partielle de l’expression de la chaîne 3(IV) et par conséquent des
chaînes 4 et 5(IV) dans la MBG.
– Améliore la structure et la fonction glomérulaire.
H Sugimoto et al, 2006
Nouvelles approches thérapeutiques dans les
modèles animaux
•
Globallement, ces résultats sont encourageants.
•
Des essais médicamenteux similaires peuvent être envisagés dans un avenir
proche
•
En pratique:
– Il est maintenant nécessaire de reconnaître précocément le syndrome d’Alport avant
le développement de lésions irréversibles.
– Etant donnés les résultats obtenus avec les greffes allogéniques de cellules souches,
le reccueil des cellules du cordon ombilical des membres HLA-identiques non atteints
de la fratrie pourrait être envisagé.
Phenotypes associated with heterozygous
COL4A1 mutation
•
•
•
•
•
•
•
Retinal arteriolar tortuosity, ocular
abnormalities
Intracerebral hemorrhages in the perinatal
period
Familial porencephaly (mice and humans)
Hemorrhagic strokes, vascular aneurysms
White matter abnormalities on brain MRI
Muscular contractures
Raynaud syndrome
> Small vessel disease
Gould DB et al. Science 2005
Breedvel G et al J med Genet 2006
Hématurie familiale avec tortuosités des artérioles
rétiniennes et contractures : une maladie de COL4A1
Une famille:
• Micro/macroscopique hématurie
• Normale MBG (ME, IHC)
• Transmission autosomique dominante
• Tortuosité des artérioles rétiniennes
• Contractures musculaires
•
> Syndrome HANAC
mutations de COL4A1
Plaisier E. et al. Kidney Int 2005, 57: 2354-2360
Maladies héréditaires de la MBG
Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans
la MBG
Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques:
Syndrome d’Alport
Hématurie familiale bénigne
Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures
Maladie de la chaîne beta 2 de laminine :
Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine
Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants
normalement absents de la MBG :
Collagène de type III
Nail-patella syndrome
Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III
Fibronectine
Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante)
Syndrome de Pierson : microcorie-syndrome
néphrotique congénital (1963)
• Maladie autosomique récessive
– Syndrome néphrotique congénital/ infantile précoce, avec lésions de sclérose
mésangiale diffuse et épaississement irrégulier de la MBG.
– Progression rapide (quelques jours à 20 mois) vers l’IRT
– Anomalies du développement oculaire :
• Microcorie (pupilles en myosis non réactives)
• Hypoplasie de l’ iris and et des corps ciliaires
• Lenticone postérieur, anomalies cornéennes et rétiniennes
– Déficits neuromusculaires
Syndrome de Pierson. Bases Moléculaires:
Mutations de LAMB2 (M Zenker et al. 2004)
5
•
Large glycoprotéines composées de 3 sousunités, les chaînes b et g
•
Différentes chaînes ont été identifiées:
–
–
–
5 chaînes 
3 chaînes b
3 chaînes g
formant 15 différentes molécules.
b2
AM Mercurio, 1995
g1
•
La laminine majoritaire de la MBG est la
laminine 11: 5b2g1, ou 521
•
La laminine b2 est exprimée dans les MB de :
- l’oeil
- la jonction neuromusculaire
- du glomérule et des artères
Syndrome de Pierson :
phénotypes moins sévères
– Syndrome néphrotique congénital ou infantile isolé
– Syndrome néphrotique congénital ou infantile avec
cécité précoce
– Syndrome néphrotique congénital ou infantile avec
anomalies oculaires non spécifiques
– Biopsie rénale: LGM, HSF, SMD
Maladies héréditaires de la MBG
Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans
la MBG
Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques:
Syndrome d’Alport
Hématurie familiale bénigne
Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures
Maladie de la chaîne beta 2 de laminine :
Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine
Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants
normalement absents de la MBG :
Collagène de type III
Nail-patella syndrome
Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III
Fibronectine
Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante)
Nail-patella syndrome, une maladie autosomique
dominante
Une maladie à manifestations multiples:
•
•
•
•
Dysplasie des ongles (92% des cas)
Hypoplasie ou absence de rotule (95 % des cas)
Dysplasie du coude (61 % des cas)
Cornes iliaques
+ /- anomalies des pieds
anomalies oculaires : glaucome : 17% > 40ans
• Incidence: 1/50 000 naissance (?)
Nail-patella syndrome : signes cliniques
Atteinte glomérulaire dans 25 à 62% des cas selon les séries
–
–
–
Protéinurie/ syndrome néphrotique
Hématurie inconstante
Progression vers l’IRT d’environ 10% des patients
Très grande variabilité inter- et intrafamiliale
Evolution imprévisible : pas de facteur pronostique net
identifié.
Nail-patella syndrome : microscopie
électronique
Nail-patella syndrome: le défaut génétiaue
•
1998 : LMX1B est le gène du NPS (H Chen et al., D Vollrath et al)
– LMX1B appartient à une famille de facteurs de transcription qui régulent
l’expression d’autres gènes. LMX1B régulent l’expression de gènes qui jouent un
rôle important au cours du développment et en particulier dans l’organisation
dorso-ventrale de l’embryon.
– LMX1B est aussi exprimé dans les podocytes où il régule l’expression de Col4a4,
Col4a3, de la podocine et de CD2AP
– Les souris KO pour Lmx1b meurent dans les 24h avec des lésions rénales sévères,
et une absence ou une réduction importante de l’expression de Col4a4, Col4a3,
podocine and CD2AP.
– Mais les souris hétérozygotes sont normales
Nail-patella syndrome : du gène à la lésion ?
De la souris à l’homme ?
•
Aucune anomalie dans la distribution glomérulaire des chaînes  et 5 du
collagène IV et dans l’expression de la podocine et de CD2AP n’a été détectée
chez 7 NPS patients ayant une néphropathie glomérulaire sévère
– Protéinurie persistante chez 2 patients âgés de 13 et 26 ans
– IRT chez 5 patients entre 7 et 27 ans.
L Heidet et al. 2003
•
Les mécanismes conduisant aux lésions glomérulaires restent inexpliqués chez
les patients ayant des mutations hétérozygotes de LMX1B
Maladies héréditaires de la MBG
Anomalies génétiques touchant des protéines normalement présentes dans
la MBG
Maladies du collagène de type IV. Néphropathies hématuriques:
Syndrome d’Alport
Hématurie familiale bénigne
Hématurie familiale avec tortuosité des artérioles rétiniennes et contractures
Maladie de la chaîne beta 2 de laminine :
Syndrome de Pierson, une nouvelle maladie de la laminine
Maladies génétiques liées à la présence dans la MBG de composants
normalement absents de la MBG :
Collagène de type III
Nail-patella syndrome
Glomérulopathie idiopathique à collagène de type III
Fibronectine
Glomérulopathie à dépôts de fibronectine (FN circulante)
Glomérulopathie à collagène de type III
Symptomatologie chez l’enfant et l’adulte
Chez l’enfant :
• Début des symptômes avant l’âge de 4 ans:
• Evolution progressive :
• Insuffisance rénale chronique ou terminale:
• Caractère familial ( tr récessive autosomique?)
• Anomalies du système complémentaire ?
Chez l’adulte:
• Stabilité ou évolution lentement progressive
• Caractère familial (Tr dominante autosomique ?)
• Etiologie ???
11
13
8
Glomérulopathie associée à des dépôts de
fibronectine
•
•
•
•
•
Maladie dominante autosomique, rare
Protéinurie persistante, syndrome néphrotique
Hématurie inconstante
Hypertension artérielle
Evolution inter- et intra-familiale variable:
• Fonction rénale normale après 60 ans
• IRT à 18-20 ans
(EH Strom et al, KI 1995)
•
•
Dépôts de fibronectine circulante
Mutatons du gène FN1 dans 40% des cas
(Castelletti et al , PNAS 2008)
Conclusions (1)
•
Le syndrome d’Alport est une cause significative d’IRT de l’adulte jeune
•
L’hématurie (microscopique, et/ou macroscopique récidivante) est un signe
constant de la maladie. Sa présence est indispensable pour envisager ce
diagnostic.
•
Le diagnostic repose classiquement sur la présence de 3 des 4 critères suivants:
•
Le tableau clinique est parfois incomplet. Nécessité d’un examen auditif et
oculaire systématique.
•
L’histoire familiale peut manquer (mutation de novo) ou ne pas être évidente
(hématurie microscopique isolée, à rechercher)
•
•
•
•
Hématurie familiale
Atteinte auditive
Atteinte oculaire
Lésions ultrastructurales de la MBG
Conclusions (2)
•
•
•
L’étude de la distribution rénale et/ou cutanée des chaînes de collagène IV
est une étape importante dans le diagnostic de SA. Elle peut orienter vers le
mode de transmission de la maladie.
.
La distinction entre syndrome d’Alport et hématurie familiale bénigne est
parfois difficile, en particulier chez les jeunes enfants, dans les cas
sporadiques ou lorsque la famille est de petite taille, non informative
•
La présence d’une MBG mince ne garantit pas une évolution bénigne.
•
La caractérisation du mode de transmission est indispensable pour
permettre un conseil génétique précis.
•
Des progrès dans la prise en charge thérapeutique peuvent être espérés,
basés sur les essais en cours sur des modèles animaux.
•
Les autres maladies héréditaires des MBG sont plus rares. Leur
symptomatologie clinique et/ou histologique doit en permettre le diagnostic.
Conclusions (3) : Approche diagnostique du
syndrome d’Alport
Examenclinique, histoire familiale
Hu/P u isolées
SA
Biopsie peau
pour 5(IV) Mode de transmissionévident
IF
+
IF SA lié à l’X
Diagnost ic
Conseil génétique
Biopsie rénale
(ME - IF)
SA? SA - SA +
/diagnosticmoléculaire
Recherche de mutation
indirect
Laurence Heidet
Christelle Arondel
Olivier Gribouval
Mireille Sich
Corinne Antignac
European Concerted Action
MARHEA
Patrick Niaudet
Bertrand Knebelmann
Rémi Salomon
INSERM U983
Département de Néphrologie Pédiatrique
Centre de Référence des Maladies Rénales
Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte
Hôpital Necker-Enfants Malades
Paris