Transcript Génétique et Impact Transgénérationnel

Conseil Génétique
Géraldine Viot
PH de Génétique
Maternité Port-Royal
Motifs de Consultation
- CS post-natale :
- CS préconceptionnelle :
- Grossesse en cours :
- CS post-IMG :
- Consanguinité :
36% (15% + pères)
26,5% (1/4 AMP)
28,7% (1/4 S.A.échographiques)
4,3%
4,5% (8/10 PréC / 36% E)
Motifs de Consultation
- CS post-natale :
- CS préconceptionnelle :
- Grossesse en cours :
- CS post-IMG :
- Consanguinité :
36% (15% + pères)
26,5% (1/4 AMP)
28,7% (1/4 S.A.échographiques)
4,3%
4,5% (8/10 PréC / 36% E)
Grossesse en Cours
• Malformations échographiques
• ATCD Familiaux => CS +/- tôt malgré risques forts
Préconceptionnel
Déficit Intellectuel
Myopathie
Mucoviscidose
Anomalie chromosomique
Malformation cérébrale
Hémophilie
Grossesse en cours
6,45 %
19 %
16 %
12 %
14 %
3,5 %
10 %
9,9 %
4,5 %
2,8 %
2,4 %
3,5 %
Gregor Mendel
(1822-1884)
• 46 chromosomes
• ~ 21 000 gènes / ~ 150 mutations individuelles
• 8 000 Maladies Génétiques
• 3 000 Maladies Monogéniques
• ~ 500 accessibles diagnostic moléculaire
p
Centromère
q
Chromosome
DE L’ADN A LA PROTEINE
…CCCAGGTCGTTTA…
AA + AA + AA + AA
PROTEINE
Génome humain
46 Chromosomes
2 milliards de paires de bases
23 000 gènes
Mutation = Faute d’orthographe
Mode de Transmission Autosomique Dominant
=> Risque de transmission d’un sujet atteint à sa descendance = 50%
=> Variabilité d’expression
=> Risque de néomutation
Mode de Transmission Autosomique Récessif
=> Risque de transmission de parents hétérozygotes à leur descendance
= 25%
=> Risque accru par la consanguinité
Affection Récessive liée à l’X
=> Risque de transmission d’une femme conductrice
= 50% de garçons atteints / 50% de filles conductrices
=> Risque d’un homme atteint
= 100% de filles conductrices / Pas de garçon atteint
La Génétique : une histoire de famille
•
•
•
•
•
Aïe Aïe Aïe mes aïeux! (Anne-Ancelin Schützenberger)
Comment paye-t-on les fautes des ancêtes (Nina Canault)
Secrets de famille (Serge Tisseron)
Cette famille qui vit en nous (Chantal Rialland)
Des vies antérieures aux vies futures (Patrick Drouot)
Dossier P…
• Nièce née en 2005
• Diagnostic de mucoviscidose à la naissance
Dossier P…
• Nièce née en 2005
• Diagnostic de mucoviscidose à la naissance
• "La maladie de cette petite fille, ça a été un
choc familial => Thérapie familiale"
• "Son frère souffre énormément de la maladie
de sa petite sœur"
• "Quand on décide de donner la vie, on ne peut
pas voir mourir ses enfants"
• "Nous mesurons la galère que représente cette
maladie, à la fois pour notre nièce, pour ses
parents, son frère et le reste de la famille. Nous
ne voulons pas d’enfant atteint"
• Approches possibles pour aider le couple :
DPN / DPI
12 SA : BT ou 16 SA : Amniocentèse
• Monsieur peu partant pour le DPI…
• Madame se dit dans l’incapacité d’interrompre
une grossesse…
• "Je préfère le DPI car je ne subirai pas
d’IMG. Par contre, je n’aurai jamais le plaisir
de lui annoncer que je suis enceinte. Ce ne
sera jamais une surprise"
Dossier L…
• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce
• Etude du gène FMR1
Biologie Moléculaire
(PCR/Southern Blot)
Répétitions CGG dans le 1er exon non traduit du
gène FMR1
- Normal : 6 à 50
=> Gène actif
=> Transmission stable
Sujets Atteints
- > 200 CGG
=> Gène inactif (hyperméthylation)
=> Absence de protéine
• 100% de RM chez le garçon
• 60% de RM chez la fille (en fonction
du pattern d’inactivation de l’X)
Sujets Prémutés
- 50 < CGG < 200
=> Absence de retard mental
=> Chez le garçon :
Tremblement / Ataxie / Déclin cognitif
75% chez les hommes de + de 80 ans
1/3 000 hommes avec Trbt Parkins > 50 ans
=> Chez la fille : (prévalence : 1/260)
28% de ménopause précoce
Tremblement intentionnel possible
Dossier L…
• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce
• Etude du gène FMR1
Ménopause
53 ans
80/32
Ménopause
55 ans
Dossier L…
• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce
• Etude du gène FMR1
65/28
80/32
90/32
67/28
?
?
• "La nature est bien faite. Elle fait en sorte que les
femmes prémutées ne puisse pas avoir d’enfant
dégénéré"
• Entretien avec la mère de Madame L… :
- "J’ai une immense culpabilité
- C’est de ma faute si elle ne peut pas avoir
d’enfant
- On a toujours peur de faire des erreurs
d’éducation. Transmettre un gène malade,
c’est bien pire
- Ne dites surtout pas à ma fille que j’ai pleuré
- J’étais certaine que c’était de mon côté.
Mon grand-père était alcoolique"
Dossier S…
• Maladie de Charcot Marie Tooth
• Affection autosomique dominante à expressivité variable
Dossier S…
• Maladie de Charcot Marie Tooth
• Affection autosomique dominante à expressivité variable
Fœtus atteint
IMG demandée par le couple
Divorce
Dossier S…
5 ans plus tard
• Maladie de Charcot Marie Tooth
• Affection autosomique dominante à expressivité variable
Dossier D…
• Maladie neuro-dégénérative
?
Diagnostic fait à 43 ans
Perte de la marche à 67 ans
Début des signes à 20 ans
Très handicapé depuis
l’âge de 30 ans
Diagnostic porté à 47 ans
Canne à 53 ans
30 ans / Sportif / Asymptomatique
22 SA
• Adressés en CS par la sage-femme
• Absence de communication au sein de la famille
• Monsieur découvre qu’il s’agit d’une pathologie
génétique
• Madame accepte mal qu’en dépit de la
grossesse, personne ne lui ait rien dit
• Ne supporte pas d’être privée du choix de
concevoir un enfant en toute connaissance de
cause
• Monsieur ne souhaite pas connaître son statut
• Accepte l’examen neurologique sans demander
quelles conclusions nous pouvons en tirer
• "Tu dois savoir si tu es malade pour que je sois
fixée sur les risques encourus par ma fille.
• Je me demande si mon mari ne le savait pas et
s’il ne m’a rien dit exprès…
• Je risque de me retrouver avec 2 malades à la
maison. Je ne pourrai jamais quitter mon mari
car sinon, je passerai pour quoi d’abandonner
un handicapé?
• Est-ce que ce sera une maladie mortelle pour
mon conjoint?"
Dossier F…
• Retard psychomot / "Petites caractéristiques" faciales
• Consultation neurologie => CGH array => del 15q13.3
emportant CHRNA7 / Locus de susceptibilité aux TEDSchizophrénie-RM (40%)
Troubles du
comportement x2
Annonce de la délétion alors
qu’une nouvelle grossesse débute
Dossier F…
• Retard psychomot / Petites caractéristiques faciales
• Consultation neurologie => CGH array => del 15q13.3
emportant CHRNA7 / Locus de susceptibilité aux TEDSchizophrénie-RM (40%)
Troubles du
comportement x2
-
-
Risque de transmission 50%
Souhait +++ d’un DPN
Famille I…
Agénésie de 4 doigts à une main
Asymétrie du membre homolatéral
"Pour nous, c’est une histoire de regard des autres sur sa malformation
Cela le rendra plus fort même si serrer la main, c’est la première
approche sociale, ce ne sera pas simple.
Avec nos familles, ça a été beaucoup + difficile. On devait prendre en
charge un problème qui pour nous n’en était pas un. Ils se comportaient
comme des enfants qui reçoivent un jouet à qui il manque une pièce"
Dossier K…
• Marqueurs sériques du premier trimestre 1/80
• Prélèvement invasif => Découverte d’une anomalie
gonosomique = Syndrome de Klinefelter
13 SA
•
•
•
•
•
•
Infertilité
Caractéristiques faciales / OGE
QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 / fratrie)
Difficultés à écouter, enregistrer les consignes
Déficit de mémoire auditive
Retard d’acquisition de la lecture, dans la capacité
à épeler…
• Troubles du comportement avec labilité de
l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité,
timidité, défaut de jugement, difficultés à se
référer aux pairs, ajustement psycho-social
difficile : 30-40%
•
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•
•
Infertilité
Caractéristiques faciales / OGE
QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 / fratrie)
Difficultés à écouter, enregistrer les consignes
Déficit de mémoire auditive
Retard d’acquisition de la lecture, dans la capacité
à épeler…
• Troubles du comportement avec labilité de
l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité,
timidité, défaut de jugement, difficultés à se
référer aux pairs, ajustement psycho-social
difficile : 30-40% => CG difficile
Famille B…
• Aventure d’un soir
• Consultation à la demande des grands-parents
Appel 2 ans plus tard
Annonce du diagnostic de mucoviscidose
Demande de test de paternité par le juge
Famille B…
• Aventure d’un soir
• Consultation à la demande des grands-parents
Appel 2 ans plus tard
Annonce du diagnostic de mucoviscidose
Demande de test de paternité par le juge
Famille X…
Affection Autosomique
Récessive rarissime
Famille R …
Schizophrénie
Famille R …
Schizophrénie
Décédés à quelques jours de vie
Famille R …
Schizophrénie
Décédés à quelques jours de vie
Déficit en OTC
Famille B …
4
3
3
3
(2 mois)
3 ans. Consultation motivée par les ATCD familiaux
Crampes / Douleurs musculaires
Mollets hypertrophiques / Démarche digitigrade à 14 mois
 Délétion des exons 12 à 30 du gène de la Dystrophine
 Myopathie de Duchenne
Famille B …
4
3
3
3
6 mois
Famille H…
Achondroplasie
1,25 m
Risque 1/2
=> Fœtus atteint
=> Discordance de décision dans le couple
• Consultations de 45 minutes à une heure / Devoir
d’information
• Généticien accompagné d’un psy
• Faire appel au passé : préciser l’histoire familiale
• La consultation implique le consultant ET sa famille
• Singularité de chaque histoire => casuistique
• Tolérance différente : maladie visible? / RM?
• Fatalité de la transmission / Culpabilité / Pourquoi ? /
Infortune
• Connaissance génétique impose des choix
• Souhait d’arrêter une chaine
• Lourdeur de la prise en charge
L’ADN n’est pas tout +++
Impact de l’environnement, de
l’épigénétique…
Variabilité d’expression