Transcript 肾上腺皮质激素合理应用
糖皮质激素在风湿病中的 合理应用 南方医科大学中医药学院 李 娟 [email protected] 糖皮质激素的合理使用 • 肾上腺糖皮质激素的生理作用 • 肾上腺糖皮质激素的药理作用 • 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 • 肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症 • 糖皮质激素应用的不良反应 • 糖皮质激素类药物风湿病应用的基本 原则 糖皮质激素是双刃剑 糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过 程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有 少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量 药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。 生理: HPA 轴 下丘脑（H） - 垂体（P） - 肾上腺轴（A） 视交叉 下丘脑 下丘脑 蝶鞍 垂体 垂体 生理 HPA 轴 ACTH 的分泌由CRF调节 ① GCS的合成和分泌由ACTH直接控制 刺激和… 生理 HPA 轴 ACTH 按照一定的节律产生 … 夜间节律 光强度 皮肤温度 ACTH的产生被加强 … ① 应急 焦虑 疾病 手术 突发事件 工作负荷 ……… 刺激和 … 糖皮质激素生理作用 • • • • • • • • • 提高行为兴奋及欣快感 血糖升高，肝糖原合成增加 引起胰岛素抵抗 抑制甲状腺功能 抑制生殖功能及其激素的合成 促进肌肉分解作用 提高各种解毒酶的活力 延缓创口愈合 抑制急性炎症 抑制I型免疫应答(即细胞介导／迟发性过敏型) 糖皮质激素的药理作用 • 抗炎作用 • 免疫抑制作用 • 抗毒作用 • 抗休克作用 抗炎作用 膜磷脂 磷脂酶A2 甲强龙 花生四烯酸 脂氧化酶 COX I 环氧化酶 NSAID’s COX II 白三烯 前列腺素 保护性 PG 致炎症PG 糖皮质激素作为抗炎药物 下调促炎因子： • IL-1β、IL-1α • 淋巴毒素β • IL-8 • IFN-α、IFN-β • Mcp2~4 上调抑制促炎因子： TGF-β IL-10、IL-10R IL-1RⅡ 抑制炎症 糖皮质激素——免疫抑制 • 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 • 调节淋巴细胞数量和分布的变化 • 干扰和阻断淋巴细胞的识别 • 阻碍补体成分附于细胞表面 • 抑制炎症因子的生成 • 抑制抗体反应 • …… 糖皮质激素类药物适应证 • 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合 征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管 炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的 最基本治疗 • 自身免疫相关性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺 间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变 等疾病 • 过敏性疾病 急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、 花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎 以及过敏性休克等 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 器官移植排异反应 • 异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗 • 异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗 严重感染或炎性反应 • 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊 髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助 治疗 • 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 • 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征 (SARS)，作为辅助治疗 感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时， 都要注意严格掌握适应证 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 预防某些炎性反应后遗症 • 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生， 如组织粘连、瘢痕挛缩等 抗休克 • 广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克， 可补充性应用肾上腺糖皮质激素类药物治疗 血液系统疾病 • 特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生 障碍性贫血、粒细胞减少症等 • 作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴 细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 眼病 • 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特 异性眼炎 皮肤疾病 • 重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种 皮肤疾患 肾脏疾病 • 新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等 其他疾病 • 结节病、脑水肿、高钙血症、溃疡性结肠炎、 特发性肺纤维化等； • 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等 肾上腺糖皮质激素类药物使用 慎用 • 库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养 不良患者及手术后患者不宜使用 • 肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用 • 感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情 绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、 血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症 肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝 血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用 • 感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染 患者慎用 • 长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用 肾上腺糖皮质激素类药物使用 禁忌 • 对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者 • 既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃 疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱 疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高 血压、严重糖尿病者应禁用。 • 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救 病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗 原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用 肾上腺糖皮质激素类药物。 应用糖皮质激素的风湿性疾病 • 系统性红斑狼疮、多肌炎／皮肌炎、血管炎、 Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、风湿性多肌 痛等。 • 类风湿关节炎、赖特综合征、风湿热等常规治疗 无效或伴有脏器损伤时；干燥综合征并间质性肺 炎，或胆汁性肝硬化；硬皮病并嗜酸性筋膜炎;成 人StiIl病、儿童慢性关节炎等。 糖皮质激素治疗风湿性疾病 • 糖皮质激素是最有效的抗炎药物 －急性期治疗-短期内大剂量糖皮质激素治疗 －慢性期治疗-小剂量糖皮质激素长期维持 • 它们的快速作用使之成为DMARDs起效前的桥梁 药物 • 对于关节外病变（如血管炎，巩膜炎）往往需 要大剂量的糖皮质激素 • 此时需要更多关注一些预防措施，如二磷酸酯 对骨质疏松的预防 O’Dell JR. Rheumatoid arthritis. Goldman L , Ausiello D, eds. In: Cecil Textbook of Medicine. 22nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2004:1644-1653. 糖皮质激素的用量 小剂量： 强的松7.5mg·d-1以下 中剂量： 强的松7.5mg·d-1-30mg·d-1 大剂量： 强的松大于30mg·d-1 冲击疗法： 甲基强的松龙1g·d-1， 静脉滴注，连用3天 维持治疗量： 强的松10mg·d-1以下 甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法(IVMP) • 一般使用甲基强的松龙(MEP) • MEP 1g/d×3d，临床反应可持续4-12周 • 短期内(3-5天) • 大剂量(每日10-20mg/kg或500-1,000mg) 应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉 给药方法。 静脉冲击(IV)MEP适应证 适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE 如： 神经－精神狼疮 肺出血 严重血液疾患 心肌病变 血管炎 急性肾功能损害等 静脉冲击(IV)MEP适应证 • 风湿性疾病只有在危重或难治性的情况 下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。 MEP（IV）出现的不良反应 • 大多数为感染 • 低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大 • 标准用法1g/d×3d可引起严重感染并发症 糖皮质激素剂量方案 方案类型 描述 治疗目标 大剂量激素 每天1-3次大剂量治疗；一 快速控制炎症，保护组织 旦疾病控制，剂量逐渐减 损伤 至每日单次剂量 隔天治疗 治疗日剂量加倍，非治疗 日剂量为0，依次间隔 持续控制疾病并对 下丘脑-垂 体-肾上腺皮质功能轴副作用最 小 过渡治疗 小剂量皮质类固醇 再次设定炎症恒温器，允许其他药 物可以在长时间的活动潜伏期保持 有效 激素冲击 短期超大剂量治疗 (例如 3天) 一种有限的治疗方法，可控制严重 的炎症性疾病，而副作用明显下降 阶梯治疗 大剂量静脉皮质类固醇准 备后口服小剂量皮质类固 醇 治疗疾病突发; 然后逐渐减少 剂量 以减轻副作用和撤退性 保护 糖皮质激素用药特点 • 皮质激素的作用强度与下丘脑—垂体轴受抑 制的时间有相互关联，现将其抑制作用强度 由弱到强排列如下： • 间歇性口服 • 隔日给药 • 早晨一次口服 • 间歇性静脉给药 • —日数次口服 皮质醇波动曲线 正常 Avec MP 隔天 Demi-vie biol. 12 - 36 h Avec 地塞米松 Demi-vie biol. 36 - 54 h 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 糖皮质激素糖盐代谢作用 药物名称 抗炎强度 水钠潴留强度 等效剂量(mg) 短效糖皮质激素( t1/2 < 12h ) 可的松 0.8 0.8 25 氢化可的松 1 1 20 中效糖皮质激素( t1/2=12-36h ) 泼尼松 4 0.8 5 泼尼松龙 4 0.8 5 甲泼尼龙 5 0.5 4 地塞米松 20-30 0 0.75 倍他米松 25-30 0 0.6 长效糖皮质激素( t1/2 > 36h ) 药 理 皮质激素 抗炎症能力 相似剂量 对HPA轴的 抑制作用 1 20 1 3.5 5 4 4 5 4 甲强龙 5 4 5 氟羟强的松龙 5 4 5 贝他米松 25 0.80 50 地塞米松 25-30 0.75 - 0.80 50 氢化考的松 强的松 强的松龙 肾上腺皮质激素过量！！ GCs主要副作用 (1)—骨骼改变 抑制成骨细胞的骨钙蛋 白转录 骨质疏松、坏死 诱导成骨细胞凋亡 增加破骨细胞活性 GCs主要副作用 (2)—心血管系统 钠潴留，血容量增加 高血压 血管壁对血管紧张素Ⅱ和 儿茶酚胺反应增加 GCs主要副作用 (3)— 糖尿病 促进肝糖异生 血糖、血脂升高 蛋白质与脂肪分解 GCs主要副作用(4)— 免疫抑制 •淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解 •广泛抑制细胞因子和抗体合成 •嗜酸细胞凋亡 GCs主要副作用(5)—消化道出血 •GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡 不愈、加重; •GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡， 可造成大出血 GCs引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者， 他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例 （15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例 MS患者无一例发生骨坏死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61) GCs引起的副作用与服用剂量的关系 据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例， 占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有 高血压。 58例 每日服用 Prednisolone < 7.5mg/日、持续6个月以上者, 41例（70.7%）发生高血压； 而59例每日服用 Prednisolone≥ 7.5mg/日、持续6个月以上者50 例（84.7%） 发生高血压。 (Rheumatology, 2008 47(1): 72-75) 糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 • 中小剂量(强的松5-10mg/d或美卓乐4-28mg/d): 改善SLE的一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等 • 大剂量冲击(甲强龙500-1000mg/d,3-5d): 多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常 • 局部使用: 皮肤病损、关节腔注射 对于幼年型SLE， 联合治疗比强的松单药治疗更有效 • 对于严重的幼年型SLE (JOSLE)患者，甲泼尼龙(MP)和环 磷酰胺(CTX)联合治疗优于强的松治疗 – 30例患者 (女性占90% ；平均年龄12±3 岁) – 治疗组: • MP+CTX间断静脉冲击 (n=18) • MP静脉冲击，继用强的松和雷公藤多甙(n=7) • 强的松单独使用 (n=5) – 甲泼尼龙加环磷酰胺冲击治疗或在甲基强的松龙冲击后 继以强的松和雷公藤多甙比单用强的松的预后更好 Hu J, Li CW, Zhang X, Pi SH, Zhao JS, Chen XY, Liu Y. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2003;41:430-434. MP, methylprednisolone; CPA, cyclophosphamide; IV, intravenous; TWHF, tripterygium wilfordii hook. 应用糖皮质激素的风湿性疾病 类风湿 小剂量GC作为二线药物 关节炎 激素作为首选, 特发性肌炎 起始剂量为强的松1mg/kg或美卓乐0.8mg/kg 复发性 激素用于重症患者, 多软骨炎 起始剂量为强的松30-60mg或美卓乐2448mg 上述疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗 应用糖皮质激素的风湿性疾病 系统性血管炎 血清阴性脊柱 关节病 1.重症血管炎如WG:激素为治疗基础, 强的松1-2mg/kg或美卓乐0.8-1.6mg/kg 2.风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎: 激素有明显疗效 3.大动脉炎:激素首选, 强的松40-60mg/d或美卓乐32-48mg/d开始 炎性活动性关节腔内注射 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效 疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗 糖皮质激素临床应用注意 针对不同疾病采用不同剂量； 病情平稳后应用维持量维持； 因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾 上腺皮质功能亢进或不全. 逐渐减药，防止反跳. 强烈的应激反应-必要时加药. 激素用量过大，不易减撤应及早联合用药(免 疫抑制剂). 低钠、高钾饮食，补蛋白质. VitD2 5,000 U及补钙. 防感染. 中药与GCs的相互作用 • 治疗初期-协同作用 • 针对本病辨证施治; • 如RA风寒湿热、夹瘀 ； • SLE初期多以清热解毒、凉血消斑为主 • 粘膜净、五味消毒饮、犀角地黄汤 中药与GCs的相互作用 • 治疗中期-增效、减付作用 • 本病辨证施治; • 补肾健脾活血 ； • 小四五汤、四四五汤、参苓白术散、五苓散、 肾气丸等 中药与GCs的相互作用 • 治疗晚期-减副作用 • 大剂量补肾健脾活血; • 小四五汤、泽泻汤、地黄汤类、参精固本丸、 左右归丸、金匮肾气丸、复方丹参滴丸、丹 七片等 ； • 狗脊、菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉、土鳖虫、 泽泻等 针对糖皮质激素副作用 • 抑制自身糖皮质激素 的分泌1 • Cushing 征 2 • 感染1 • 骨质疏松1，2 • 无菌性骨坏死 2 • 消化道溃疡1 • 眼部病变 ，如白内障，青 光眼1，2 • 高血压1，2 • 高血糖1 • 脂质代谢紊乱1，2 • 肌病1，2 • 精神异常1，2 针对激素副作用配合中医中药治疗,可以明显减轻不 良反应 1. Laan RF, Jansen TL, van Riel PL. Rheumatology (Oxford). 1999;38:6-12. 2. van Vollenhoven RF. Postgrad Med. 1998;103:137-142. 激素联合中药治疗MCNS • 首始治疗阶段 • 激素减量治疗阶段 • 激素为阳刚之品，多会导 致阴虚阳亢 • 当滋阴降火，用黄柏、知 母、生地、丹皮、甘草、 旱莲草、太子参、女贞子 等滋阴清热之药可缓解激 素带来的口干、汗多、痤 疮； • 多伴有气阴两虚 • 当加用滋阴补肾，生地、 山萸肉、丹皮、茯苓、党 参、黄芪、补骨脂，有助 于减少机体对激素的依赖， 防止症状反跳； 激素联合中药治疗MCNS • 激素维持阶段 • 由激素所致的阴虚火旺之证以大为减少， 为防止复发，当重益气固表，黄芪、防 风、甘草可补气固表，防止风 邪外侵，预防感冒，减少复发。 激素联合中药治疗MCNS • 使用环磷酰胺时 • 使用免疫抑制剂 • 配伍黄芪、当归、肉 苁蓉、何首乌等益气 生血之品; • 可预防和治疗骨髓抑 制造成的白细胞减少 症。 • 全过程加入活血化瘀 中药，改善高凝状态， 防止血栓形成。 • 伍以丹参、桃仁、红 花、川芎、地龙、三 七、水蛭、全蝎中二 三味。