Transcript hemostasia - bioquiucimed

HEMOSTASIA
Dr. Luis A. Mora B.
Cátedra de Bioquímica
UCIMED
HEMOSTASIA
Definición:
Conjunto
de
mecanismos
y
procesos que mantienen la fluidez de la
sangre y la integridad vascular.
Algunas características de la hemostasia
Propiedades:
•Mecanismo de defensa
•Inactivo en condiciones normales
•Constituido por:
Proenzimas o zimógenos (proteasas)
Procofactores
Prot. reguladoras
Características de las enzimas de la hemostasia:
•Actúan en la sangre
•Requieren regulación y control precisos
•Formadas por dominios catalíticos del tipo:
COOH y NH2-terminales
EGF
Kringle
Ácido carboxiglutámico y fibronectina
Algunas características de la hemostasia
Mecanismos:
•Contracción muscular
•Presión hística (tisular)
•Funciones celulares
•Funciones plasmáticas
Factores indirectos:
•Sistemas enzimáticos:
Complemento
Quinina-calicreína
Renina-angiotensina
•Factores reológicos
•Interacción intercelular
Fases de la hemostasia

Fase vascular

Fase plaquetaria

Fase de los factores de la coagulación

Fase del sistema fibrinolítico
Fase vascular
Aportes del endotelio al subendotelio:
Colágeno
Membrana basal
Microfibrillas
Mucopolisacáridos
Elastinas y fibronectinas
Aportes del endotelio a la sangre:
Prostaciclina
Factor tisular ( Factor III )
Factor von Willebrand ( FvW )
Antitrombina (AT)
Trombomodulina
Activador tisular del plasminógeno( tPA)
Óxido nítrico y endotelinas.
Fase vascular
Función del endotelio
Integración de las fases de la hemostasia
FV y FVIII
INACTIVADOS
PC
núcleo
TROMBOMODULINA
Va
TROMBINA
PCa
PS
CÉLULA
ENDOTELIAL
VIIIa
SUPERFICIE
PLAQUETARIA
INACTIVA AL
INHIBIDOR DEL
tPA
Fase plaquetaria
Características de las plaquetas:
Unidad principal: Plaquetas o trombocitos
discos redondos u ovalados.
 2-4 micras de diámetro.
 normal en sangre périférica: 200-400.000 /ul.
 se producen en médula ósea ( megacariocitos ) por
estimulación de agentes humorales ( actividad de trombopoyetina):
IL-6, IL 3 y GM-CSF.
 fragmentación citoplasmática.
 vida media: 8-12 días.
Constituyentes de las plaquetas:
Actina, miosina y trombostenina
Calcio iónico
Sistemas enzimáticos
ATP y ADP
prostaglandinas (tromboxano A )
2
Fase plaquetaria
Ultraestructura plaquetaria
glucógeno
glicocálix
Gránulos
densos: ADP,
Ca2+, serotonina
Membrana
plasmática
Gránulos a específicos,
factores de crecimiento,
fibronectina, factor V,
factor vW, fibrinógeno,
b tromboglobulina,
antagonistas de la
heparina (PF4),
trombospondina
Fosfolípidos
plaquetarios
Sistema
abierto de
canales
mitocondria
Sistema de túbulos densos
Filamentos
submembranosos
(proteínas
contráctiles)
Fase plaquetaria
Receptores glicoproteicos plaquetarios reaccionan con:
a) Agentes agregantes
b) Inhibidores
c) Factores de la coagulación.
Glicoproteína Ia : adhesión al colágeno.
Glicoproteína Ib : unión de plaquetas al FvW (Síndrome de
Bernard-Soulier)
Glicoproteínas IIb/IIIa: unión de plaquetas al FvW
(Trombastenia de Glanzman)
Fase plaquetaria
Colágeno
GpIa
Plaqueta
Subendotelio
Plaqueta
Complejo GpIIb-IIIa
Plaqueta
Fibrinógeno
Endotelio
Plaqueta
GpIb
Vaso sanguíneo
Factor de von Willebrand
Colágeno
Fase plaquetaria
Factor von Willebrand
Fase plaquetaria
Características del Factor von Willebrand
•
•
Glicoproteína que forma complejo con Factor VIII
Sintetizado en células endoteliales y megacariocitos
•
PM 500 – 12.000 kDA
•
Control genético en cromosoma 12
•
Se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa
•
Almacenamiento en : compartimento plaquetario ( gránulos
alfa) y vascular ( cuerpos de Weibel-Palade ).
Fase plaquetaria
Fosfolípidos
Plaqueta
Fosfolipasa
Tromboxano sintetasa
Ácido araquidónico
Ciclo-oxigenasa
(-) Aspirina
Endoperóxidos
(PGG2 y PGH2)
Tromboxano A2
ATP
(-) Sulfinpirazona
Prostaciclina (+)
Célula endotelial
Prostaciclina sintetasa
AMPc (-)
Dipiramidazole (-)
Ca+2
AMP
Agregación
(+) Adenilato ciclasa
(-) Fosfodiesterasa
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Fase plaquetaria
Etapas de la fase plaquetaria:
1) Adhesión
2) Agregación
3) Liberación
4) Retracción del coágulo
Fase plaquetaria
Fase de los factores
de la Coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Etapas del mecanismo:
• Formación de tromboplastina
• Formación de trombina
• Formación de fibrina
• Lisis del coágulo de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Factor II
Protrombina
Ca++
Factor
Va
Biosíntesis: Hígado, Vitamina K dependiente.
PM: 70,000 daltons.
Concentración Plasmática : 100 mg/L.
Vida media In Vivo: 100 horas.
Patología: Hipoprotrombinemia, autosómica recesiva.
Fosfolípidos
(Factor 3
plaquetario)
Complejo
Protrombinasa
Factor
Xa
Fragmentos de
activación
Factor
II
Factor IIa
(Trombina)
Factor
IIa
Anti- *
thrombina Heparina
III
Heparina
*o Cofactor II de
Heparina.
Factor V
Biosíntesis: Hígado, megacariocitos.
PM: 330,000 daltons.
Concentración en Plasma: 5-12 mg/L.
Vida media In Vivo : 25 horas.
Patología: Parahemofilia, autosómica recesiva.
Proacelerina,
Factor Lábil
Factor
IIa
Factor
V
Factor
Va
Fragmentos
Inactivos
Ca++
Proteína
C Activada
Fosfolípidos
(Factor 3
plaquetario)
Proteína
S
Complejo
Proteína C
Factor VIII
Factor Anti-hemofílico
Biosíntesis: Hígado, endotelio; Factor VIII Related Antigen,
megacariocitos.
PM (FVIII + vWF): 1.2-2 million daltons
Concentración Plasmática: 7 mg/L (vWF)
Vida media In vivo: 10 horas (Factor VIII)
Patología: Factor VIII-Hemofiia A, recesiva ligada al X. Enfermedad de
von Willebrand, autosómica dominante.
Factor
IIa
ó
Factor
Xa
Factor
VIII
Factor
VIIIa
Fragmentos
Inactivos
Proteína
C
Activada
Fosfolípidos
(Factor 3
plaquetario)
Ca++
Complejo
Proteína C
Proteína
S
Fase de los factores de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Clases funcionales
1- Zimógenos
2- Cofactores
3- Fibrinógeno
4- Inhibidores
5- Factores de contacto
Factores
II, VII, IX, X XI, XII
III, V, VIII, KAPM
I
AT III, Prot. C, Prot. S
XI, XII, Kalicreína
Activación de los factores de contacto
In vivo
Colágeno
Piel
Estearato
Ácido úrico
In vitro
vidrio
celita
caolín
BaCo3
asbesto
Fase de los factores de la coagulación
Ubicación
Factores
1- Suero y plasma
2- Plasma (no en el suero)
VII, IX, X, XI, XII
I, II, V, VIII
Factores Vitamina K dependientes
II, VII, IX, X, Prot. C, Prot. S
No se adsorben con BaSO4
I, V, VIII, XI, XII
Factores lábiles
V, VIII
Fase de los factores de la coagulación
Precursores de los factores
II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
(PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Vitamina K
Warfarina
inhibe
la reductasa
Epóxido de
Vitamina K
Formas completas de los
factores II, VII. IX, X, prot. C
y prot. S
se une a
Ác. Glutámico gamma
carboxilado (gla)
Fosfolípidos
plaquetarios
Fase de los factores de la coagulación
CH
NH
CH2
-OOC
Gla
CH
CO
Ca+2
NH
-OOC
CH
CH
Parte externa de la
membrana plaquetaria
CH2
Gla
CO
Fase de los factores de la coagulación
Amplificación de la cascada enzimática:
Amplificación
(ganancia por minuto)
Iniciación
103
E0
Z1
106
E1
Z2
Precursores
Ej. Fibrinógeno
E2
109
Productos
ej. fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Fase de los factores de la coagulación
Acción de la trombina sobre el fibrinógeno
Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Polimerización de los monómeros de fibrina
Fase de los factores de la coagulación
Acción de las proteasas de serina
Fase de los factores de la coagulación
Cascada de la coagulación
Cascada de la coagulación
(mecanismos de retroalimentación)
Fase de los factores de la coagulación
Pruebas relacionadas
Vía extrínseca
Vía intrínseca
XII
XI
Factor tisular
TTPa
+
IX
VIII
VII
Control de tratamiento con heparina
TP
Xa
X
V
Va
II
Trombina
Control de tratamiento con cumarínicos
II
Fibrinógeno
Fibrina
Fibrina estabilizada
XIII
Muchas gracias
Fase fibrinolítica
Fase fibrinolítica
Estructura del fibrinógeno
Fase fibrinolítica
Fase fibrinolítica
Integración de las fases de la hemostasia
FV y FVIII
INACTIVADOS
PC
núcleo
TROMBOMODULINA
Va
TROMBINA
PCa
PS
CÉLULA
ENDOTELIAL
VIIIa
SUPERFICIE
PLAQUETARIA
INACTIVA AL
INHIBIDOR DEL
tPA
Bernard GR et al, NEJM 2001; 344: 699-709
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Defectos vasculares:
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (ovillos de capilares)
Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno)
Sangrado fácil
Púrpura senil
Púrpura asociada con infecciones
Síndrome de Henoch-Schönlein (reac. de hipersensibilidad)
Escorbuto
Púrpura esteroidal
Defectos plaquetarios:
Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI)
Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-Soulier,
Glanzman)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Hemofilia
Factor deficiente
Nombre
Herencia
VIII
A
Recesiva ligada al crom. X
IX
B
Recesiva ligada al crom. X
XI
C
Autosómica dominante
Hemofilia adquirida:
Anticuerpos anti Factor VIII
Terapia: crioprecipitados, concentrados de factores, DDAVP
Transmisión de la hemofilia
Portadora
xx
Sana
Sano
Hemofílico
xx
xy
25 % mujer sana
25 % mujer portadora
25 % hombre sano
25 % hombre hemofílico
xy
xy
50 % mujer portadora
50 % hombre sano
xx
25 % mujer hemofílica
25 % mujer portadora
25 % hombre sano
25 % hombre hemofílico
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Clínica de hemofilia
Problemas hemorrágicos
Por ligadura de cordón
Por traumas
Circuncisión
Tipos de hemofilia
• Grave < 1% del factor
Hemorragias espontáneas
Hemartrosis
Artropatías
• Moderada >1 – 5 % del factor
• Leve >5 – 25 % del factor
Pocas hemorragias
Hemartrosis y artropatías
son poco frecuentes (raras)
Traumáticas
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Desórdenes adquiridos de la coagulación
•Deficiencia de factores Vit. K dependientes
Enf. hemorrágica del recién nacido
Obstrucción biliar
Mala absorción de Vit. K
Tratamiento con antagonistas de Vit. K
•Enf. hepática
•Coagulación intravascular diseminada (CID)
•Inhibición de la coagulación
Específicos (Anticuerpos anti FVIII)
Inespecíficos (LES)
•Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
Infecciones
Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp
Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral.
Malignidad
Adenocarcinoma productor de mucina y LPA
Complicaciones obstétricas
Embolia del fluído amniótico, placenta previa, eclampsia
Reacciones de hipersensibilidad
Anafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles
Daño tisular extenso
Por cirugía o trauma
Misceláneos
Fallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia,
hipoxia, malformaciones vasculares

Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
CID
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Trombo: masa sólida o tapón formado en la circulación a partir
de componentes sanguíneos.
Trombosis
-Significado clínico: izquemia o embolización.
-Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de
la pared vascular.
 Ateroesclerosis de la pared arterial
 Ruptura de placa
 Activación plaquetaria
 Flujo sanguíneo reducido
 Pequeños émbolos de plaquetas y fibrina
 Deposición plaquetaria y formación de trombos
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
-Venosa: generación de trombina en áreas
de flujo sanguíneo enlentecido y sangre coagulada
Liberac. de factor tisular
Estasis
No daño pared vascular
Activación plaquetaria secundaria.
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis)
•Historia familiar positiva
•Sexo masculino
•Hiperlipidemia
•Hipertensión
•Diabetes mellitus
•Gota
•Policitemia
•Fumado
•Anormalidades del ECG
•Factor VII aumentado
•Fibrinógeno aumentado
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Factores de riesgo en trombosis venosa:
•Relacionados con anormalidades en la coagulación
Desórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren warfarina de por
vida)
Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de Proteína C
Deficiencia de Proteína S
Fibrinógeno anormal
Plasminógeno anormal
Desórdenes hemostáticos heredados o adquiridos:
Niveles elevados de factor VII
Niveles elevados de fibrinógeno
Concentrados de factor IX
Anticoagulante lúpico
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia con estrógenos
Embarazo y puerperio.
Cirugía ( abdominal y de cadera )
Trauma mayor
Malignidad
Infarto de miocardio
•Relacionados con estasis
Fallo cardíaco
Infarto
Inmovilidad prolongada
Obstrucción pélvica
Síndrome nefrótico
Deshidratación
Hiperviscosidad
Venas varicosas
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
•Relacionados con factores desconocidos
Edad
Obesidad
Sepsis
HPN
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia anticoagulante (heparina)
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación
Terapia anticoagulante (cumarínicos)
Precursores de los factores
II, VII. IX, X, prot. C y prot. S
(PIVKA)
Ác. Glutámico (glu)
Vitamina K
Warfarina
inhibe
la reductasa
Epóxido de
Vitamina K
Formas completas de los
factores II, VII. IX, X, prot. C
y prot. S
se une a
Ác. Glutámico gamma
carboxilado (gla)
Fosfolípidos
plaquetarios
Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación