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CLEOPATRA in 2012
Targeted Therapies (Mob)
Or
How to separate the present and future
from the past?
Pr Jean-Philippe SPANO
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
The ways we are…..
trastuzumab®: Anticorps humanisé anti-HER 2
• Cibles de l’oncoprotéine
HER 2
• Haute affinité et spécificité
• Composition: 95% humaine,
5% murine
Phase métastatique
Patientes Her 2 (+) :
Taxane – trastuzumab:
- 2 études de phase III:
1. Slamon (paclitaxel– trastuzumab)
2. Marty (docetaxel – trastuzumab):
Herceptin et Chimiothérapie
Bénéfices cliniques - toutes patientes (2+/3+) et HER 2
(3+)
H+AC
(n=143)
AC
(n=1138)
H+P
(n=92)
P
(n=96)
H+CT
(n=235)
CT
(n=234)
Median TTP
(months)
all
3+
7,8*
8,1*
6,1
6,0
6,9*
7,1*
2,7
3,0
7,4*
7,8*
4,6
4,6
RR (%)
all
3+
56
60
42
42
41
49
17
17
50
56
32
31
Median DR
(months)
all
3+
9,1
9,3
6,7
5,9
10,5
10,9
4,5
4,6
9,1
10,0
6,4
5,6
Median TTF
(months)
all
3+
7,0*
7,1
5,6
5,1
5,3*
6,7
2,7
2,8
6,6*
7,0
4,5
4,4
Survival
(months)
all
3+
27
31*
21
21
22
25
18
18
25*
29*
20
20
Slamon D et al., NEJM 2001 ; 344 : 783-92
Pivotal phase III combination trial
(H0468g): overall survival in HER2 3+
patients
1.0
Probability of survival
Paclitaxel subgroup
Herceptin + paclitaxel
Paclitaxel
®
0.8
0.6
0.4
0.2
40%
17.9
0
0
5
10
15
24.8
20
25
30
Time (months)
35
40
45
50
Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10
Taxotere + Herceptine versus Taxotere
en première ligne métastatique
M Marty M77001,
Patientes HER 2 positives
(IHC 3+/FISH+) n=188
Deux patientes n’ont
pas reçu le traitement
Taxotere
100mg/m toutes les
3 semaines x 6
cycles
2
Taxotere
100mg/m toutes les
3 semaines x 6
cycles
2
+
Herceptine
4mg/kg i.v. puis
2mg/kg/semaine jusqu’à
progression
®
*Les patientes ayant progressé sous Taxotere seul pouvaient
recevoir un traitement par Herceptine en crossover
M77001: time to disease progression
1.0
Herceptin + docetaxel
Estimated probability
®
0.8
Docetaxel alone
0.6
p=0.0001
0.4
0.2
6.1
0
0
3
6
10.6
9
12
15
18
Time (months)
Intent-to-treat population
21
24
27
30
M77001: overall survival
1.0
Herceptin + docetaxel
Docetaxel alone
®
Estimated
probability
0.8
0.6
p=0.0001
0.4
0.2
24.1
13.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Time (months)
21
24
27
30
10.9 months
Documented crossover = 44%
Intent-to-treat population
M Marty, J Clin Oncol, 2005
NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2
T-DM1
Actualités et perspectives
Introduction (TDM-1)
•
Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate
(ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2positif1,2.
–
T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab3 et la délivrance
ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5.
–
Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation6 résultant en une
libération intracellulaire du DM1.
Target expression: HER2
Monoclonal antibody: Trastuzumab
Cytotoxic agent: DM1
Highly potent cytotoxic agent
Linker: MCC
Systemically stable
average drug:antibody ratio ≅3.5:1
1. Krop I. et al. J Clin Oncol 2008. 28:2698-2704
2. Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press 2010
3. Lewis Phillips et al. Cancer Res. 2008. 68:9280-90.
4 . Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, 2010
5. Remillard S. et al. 1975. Science 189:1002–1005.3.
6. Austin CD. et al. 2004. Mol Biol Cell 15(12):5268–5282.
Conjugation of T-DM1 Components
Increases Efficacy
T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal
breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab
1500
T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m2
Trastuzumab 15 mg/kg
Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m2
1000
Free DM1 817 µg/m2
± SEM
Mean tumor volume (mm3)
Vehicle
Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m2
500
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (days)
IV dosing
MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means.
Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 649.
Pertuzumab
Actualités et perspectives
Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte
activité de signalisation mitogénique
Homodimères
HER3:HER3
Hétérodimères
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER2
HER2:HER4
HER1:HER1
HER3:HER4
+
+
+
+
+
+
+ + +
+ + +
+ +
+
Activité de signalisation
Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397.
Trastuzumab and pertuzumab bind to different
epitopes on HER2 and show complementary
mechanism of actions
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER3
Subdomain IV
Dimerisation
domain
Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation
Trastuzumab prevents HER2 activation by
extracellular domain shedding
Trastuzumab inhibits ligand-independent
HER2 signalling and flags cells for
destruction by the immune system
Pertuzumab inhibits ligand-activated
HER2 dimerisation
Pertuzumab flags cells for destruction
by the immune system
Pertuzumab suppresses multiple HER signalling
pathways, leading to a more comprehensive
blockade of HER2-driven signalling
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical
efficacy in combination with trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
600
Vehicle control
500
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
400
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
+ trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
300
200
100
0
0
10
20
30
40
50
Treatment period (days)
60
70
80
Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy;
combination of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
The pertuzumab and trastuzumab combination is
effective following progression on trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
Vehicle control
1400
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
1200
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
with addition of pertuzumab
(30a/15 mg/kg/w ip) at Day 35
1000
800
600
400
200
0
0
10
20
30
40
50
60
Treatment period (days)
70
80
90
Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has
antitumour effects following progression on trastuzumab alone
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Summary of pertuzumab development
trials in HER2-positive breast cancer
eBC
NEOSPHERE
(n=417)
D + H vs D + H + P vs
H + P vs D + P
1st L mBC
2nd L mBC
CLEOPATRA
(n=808)
D+H±P
PHEREXA
(n=450)
Xeloda + H ± P
3rd L mBC
BO17929 cohort 1+2
(n=66)
P+H
TRYPHAENA
(n=225)
FEC + D + H + P vs
CB + D + H + P
BO17929 cohort 3
(n=29)
P monotherapy
then P + H
BIG4-11/BO25126
(n=3916 )
SWAIN Study
(n=11)
P+H
Enrolment completed
Enrolling
Planned
D = docetaxel; Cap = capecitabine; H = Herceptin; P = pertuzumab; FEC=5-fluorouracil, epirubicin and
cyclophosphamide
Caractéristiques des patientes
Baselga J, NEJM 2012
Cleopatra: la reine des combinaisons
Baselga, NEJM, 2012
Sous-groupes: survie sans progression
Baselga, NEJM 2012
Cleopatra: la reine des combinaisons
Baselga, NEJM, 2012
Taux de réponse globale
Baselga, NEJM, 2012
DISCUSSION
• Augmentation de la médiane SSP: 6 mois
• Une SSP équivalente du groupe contrôle aux
autres études phase III (Marty, Valero, JCO)
• Pas d’augmentation de la SG mais analyse
intermédiaire
• Un profil de toxicité : pas de majoration de la
cardiotoxicité mais incidence plus élevée dans le
bras pertu pour: NF, diarrhée
• Rationnel fort : HER2-HER3 le plus fréquent des
hétérodimères inhibé par pertu
• Peu de patientes traitées par trastuzumab (adj ou
neoadj)
Baselga, NEJM, 2012
• Perspectives : Aphinity
CONCLUSION
• Certains résultats conduisent dès à présent à
rediscuter nos standards thérapeutiques
• Le développement rationnel d'agents sur des
critères moléculaires ouvrent de nouvelles
indications: meilleure compréhension du
mode d’actions des cibles (HER2)
• L'émergence de nouvelles cibles nourrit
l'excitation
• Manque de données chez des patientes
préalablement traitées par trastuzumab