Transcript 8 - Free

Les Biomarqueurs aujourd’hui & demain
Voies parallèles et contournement
Exemple de la voie HER2
Le cancer du sein métastatique
P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert
Centre Georges-François Leclerc, Dijon
CIC-P 803
Introduction Cancers du sein HER2+
Classification: intrinsic subtypes – St Gallen 2011 consensus
1. Luminal A: ER and/or PR positive, HER2-, low Ki-67
2. Luminal B (HER2-): ER and/or PR positive, HER2-, high Ki-67
3. Luminal B (HER2+)*: ER and/or PR positive, HER2+, high/low Ki-67
4. HER2+ (non luminal)*: ER and/or PR negative, HER2+
5. Triple negative: ER and/or PR negative, HER2-
Trastuzumab = Herceptin
Mode d’action
Trastuzumab
HER2
HER1,3,4
Sous domaine
IV
Trastuzumab prévient l’activation
HER2 en masquant le domaine
extracellulaire
3
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328
Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137
Cancers du sein métastatique HER2+
1. Les convictions d’aujourd’hui
Les convictions sont des ennemies de la vérité plus
dangereuses que les mensonges (Friedrich Nietzsch)
Apport du trastuzumab en première ligne plus
CT dans le cancer du sein métastatique
Trastuzumab plus taxanes
Auteurs
Traitements
n
Réponses
%
Durée des
réponses
médiane
mois
Temps
jusqu’à
prog.
médiane
mois
Survie
médiane
mois
Slamon 2001
Paclitaxel 175 mg/m2 q 3 s.
Paclitaxel + Trastuzumab
96
92
17
49
4,5
10,5
3
7,1
17,9
25,8
p = 0,02
p < 0,01
p < 0,001
p = 0,16
34
61
5,7
11,7
5,7
10,8
22,1
30,5
p < 0,002
p < 0,09
p < 0,001
p < 0,03
57
75
9,3
12
6,8
10
NR
NR
H0648g
Marty 2005
M77001
Gasparini 2006
Docetaxel 100 mg/m2 q 3 s.
Docetaxel +Trastuzumab
Paclitaxel 80 mg/m2 hebd.
Paclitaxel +Trastuzumab
94
92
58
60
p < 0,03
p < 0,07
Apport du trastuzumab en première ligne plus
HT dans le cancer du sein métastatique RH+
Trastuzumab plus anti-aromatases
Auteurs
Traitements
Kaufman
Anastrozole
Anastrozole + Trastuzumab
Huober
Letrozole
Letrozole +Trastuzumab
n
Réponses
%
Temps
jusqu’à
prog.
médiane
mois
103
104
7
20
2
5
p = 0,018
p < 0,001
13
27
3
14
p = 0,31
p = 0,23
94
92
Autres convictions….
1. Mise en place précoce des thérapies anti-HER2
Marty et al., Hamberg et al.
2. Autres combinaisons de première ligne: trastuzumab plus navelbine
Andersson et al.
3. Intérêt de l’utilisation de > 1 agent de chimiothérapie discuté?
augmentation de la toxicité
Robert et al., Valero et al., Wardley et al.
Autres convictions….
4. Intérêt de la poursuite du traitement anti-HER2 après progression
- Etudes rétrospectives Mannocci A,
- Etudes de phase III
Auteurs
Traitements
n
Réponses
%
Temps
jusqu’à
prog.
médiane
mois
Survie
médiane
mois
von Minckwitz
Capecitabine
Capecitabine + Trastuzumab
78
78
27
48
6
8
20
26
p = 0,033
p = 0,25
4
8
14
17
p < 0,001
p = 0,21
Geyer
Capecitabine
Capecitabine + Lapatinib
161
163
14
24
Des convictions à l’espoir
• Au stade métastatique, 50% des patientes rechutent à 12 mois
après une chimiothérapie associée au trastuzumab
 Résistance de novo vs acquise
 Echappement de l’association CT + trastuzumab vs trastuzumab
 Echappement de l’association HT + trastuzumab vs trastuzumab
Cancers du sein métastatique HER2+
2. Les espoirs de demain
L'espoir est une mémoire qui désire (Honoré de Balzac)
Contourner la résistance au trastuzumab
- Voies parallèles et contournement
- Rôle des biomarqueurs
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (1)
• Hyperexpression de IGFR1-R
– augmentation du taux des hétérodimères IGF-1R/HER2
• Préclinique, lignées tumorales trastuzumab résistantes
– inhibition de la voie de signalisation IGFR1-R induit une
diminution de prolifération1-2
• Expression de IGFR-1 n’est pas un facteur prédictif de la
résistance au trastuzumab3
• Etudes avec IGF1-R inhibiteurs en cours
– Dalotuzumab, Linsitinib
1Jerome
L et al Cancer Res 2006; 66: 7245-52
BC et al Ann Oncol 2011; 22: 68-73
3Kostler WJ et a lJ Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 9-18
2Browne
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (2)
• Hyperexpression de MET (Récepteur HGF)
– Impliquée dans la résistance au trastuzumab
• Préclinique,
– activation de MET protège les cellules tumorales de l’action du
trastuzumab via l’induction de l’inhibition de p274
• Pas de biomarqueur
• Etudes avec MET inhibiteurs en cours
4Shattuck
DL et al Cancer Res 2008; 68: 1471-7
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (3)
• Hyperexpression de HER3
– Impliquée dans la résistance au trastuzumab
– Trastuzumab ne bloque pas la voie de signalisation induite par
les hétérodimères HER2/HER35
• Préclinique,
– Lignée cellulaire HER2+ BT-474 trastuzumab résistante, taux
élevé de pHER36
• Pas de biomarqueur
• Etudes avec HER3 inhibiteurs en cours
– MM-121, U3-1287 Ac bloquant la fixation de l’heregulin
5CHO
HS et al Nature 2003; 421; 756-60
6Ritter CA et al Clin Cancer Res 2007; 13: 4909-19
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (4)
• Amplification de la voie PI3K/Akt/mTOR
– Impliquée dans la résistance au trastuzumab
• Perte de PTEN7
• Mutations activatrices de PI3KCA8
• Préclinique,
– Lignées cellulaires HER2+ PI3KCA mutées trastuzumab
résistante, combinaison trastuzumab + inhibiteur PI3K induit
une inhibition de croissance9
• Biomarqueurs, perte de PTEN et mutations de PI3K10
7Nagata
Y, et al Cancer Cell 2004; 6; 117-27
8Saal LH et al Cancer Res 2005; 65: 2554-9
9Chakrabarty A et al Oncogene 2010; 29; 5193-203
10Berns K,et al Cancer Cell 2007; 12; 395-402
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (4 suite)
• Etudes cliniques
– Inhibiteurs de PI3K, PI3KCA, de Akt
– Inhibiteurs de mTOR (everolimus), pts trastuzumab
résistantes
• Dalenc et al11; phase II, 55 pts RR:19%, bénéfice clinique: 81%
• Morrow et al12, phase II, 47 pts, bénéfice clinique: 34%, médiane
PFS: 4,1 mois
– Pas de marqueur prédictif (PI3KCA, PTEN, pAkt, pS6 kinase, pSRC)
11Dalenc
F et al. [abstract no. 1013]. J Clin Oncol 2010; 28: 15 Suppl
12Morrow PK et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3126-32
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies de contournement (5)
• Heat shock protein (HSP)-90
– Protéine « chaperon » ubiquitaire,
– Impliquée dans la résistance au trastuzumab
• Préclinique13,
– Lignée cellulaire HER2+ trastuzumab résistante, inhibition de
croissance avec HSP-90 inhibiteur et dégradation de p95HER2
• Pas de biomarqueur
• Etudes avec Tanespimycin14
– Phase II, pts trastuzumab résistantes, RR: 22%, bénéfice
clinique: 59% - Toxicité
13Chandarlapaty
S et al Oncogene 2010; 29: 325-34
14Modi S et al Clin Cancer Res 2011; 17: 5132-9
Mécanismes de résistance au trastuzumab
Voies parallèles (1)
• Accumulation de la forme tronquée – p95HER2
– Impliquée dans la résistance au trastuzumab
• Préclinique,
– Tumeurs xénogreffées exprimant p95HER2, résistance au traztuzumab15
– TKI – Lapatinib inhibe l’activité catalytique de p95HER2
• Etudes avec Lapatinib et autres TKI en >2ème ligne
– Lapatinib + Capécitabine > Lapatinib16
• Biomarqueur
– Association entre expression de p95HER2 et absence de réponse clinique
avec le trastuzumab17
– Etude #16, PFS et OS identiques pour pts p95HER2+ vs p95HER2-18
15Anido
J et al EMBO J 2006; 25: 3234-44
16Cameron D et al Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533-43
17Molina MA et al Clin Cancer Res 2002; 8: 347-53 18Scaltriti M ClinCancer Res 2010; 16; 2688-95
Pertuzumab = Perjeta
Mode d’action
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER1,3,4
Sous domaine
IV
Domaine de
dimérisation
Trastuzumab prévient l’activation
HER2 en masquant le domaine
extracellulaire
25
Pertuzumab inhibe la
dimérisation HER2 activée
par le ligand
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328
Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137
Cancers du sein HER2+ (4)
Etudes de phase II avec le pertuzumab (1)
- patientes évoluant sous trastuzumab
- poursuite du trastuzumab plus pertuzumab
Avec trastuzumab
n = 66
Taux de réponse
24%
RC
7%
RP
17%
Stabilisation à 6 mois
26%
Taux de bénéfice clinique
50%
Survie sans progression (médiane)
5,5 mois
Baselga J, Gelmon K, Verma S. et al. J Clin Oncol 2010;28:1138-1144
26
Cancers du sein HER2+ (5)
Etudes de phase II avec le pertuzumab (2)
- patientes évoluant sous trastuzumab
sans trastuzumab
n = 29
avec trastuzumab
lors de la progression
n = 16
3,4%
21,4%
RC
0%
0%
RP
3,4%
21,4%
Stabilisation à 6 mois
6,9%
21,4%
10,3%
43%
1,8 mois
4,3 mois
Taux de réponse
Taux de bénéfice clinique
Survie sans progression (médiane)
Cortes J., Fumoleau P., Bianchi T. et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1694-600
27
CLEOPATRA - Evaluation indépendante de la PFS
(%)
Pertuzumab +T+D
Placebo +T+D
1,0
0,8
∆ =6,1 mois
HR=0,62*
95% CI 0,51-0,75
p<0.0001
0,6
0,
4
0,2
12,4
18,5
0
0
n
Pertuzumab 402
+T+D 406
Placebo+T+D
5
10
15
20
25
30
35
40
32
17
10
7
0
0
0
0
Temps (mois)
345
311
267
209
139
93
83
42
BaselgaJ.J.etetal.,
al.,SABCS
NEJM December
7, 2011
Baselga
2011. Abstract
S5-5
SABC 2012 Baselga J et al.
S5-1
SABC 2012 Baselga J et al.
S5-1
Trastuzumab emtansine (T-DM1)
Mode d’action
T-DM1 se lie au récepteur
HER2 des cellules tumorales
Le complexe
récepteur-T-DM1
est internalisé
dans la cellule
tumorale HER2+
32
L’agent cytotoxique
antimicrotubule DM1 est
relargué à l’intérieur de la
cellule tumorale HER2+
EMILIA Progression-Free Survival
by Independent Review
Biomarqueur ?
Proportion progression-free
1.0
Median (mos)
No. events
Cap + Lap
6.4
304
T-DM1
9.6
265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P<0.0001
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Time (mos)
No. at risk by independent review:
Cap + Lap 496
404
310
176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
183
130
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
33
Tests compagnons – HER2
1. 10/15 liste CDx FDA
amplification du gène
Hyperexpression de la protéine ou
2. Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8
3. Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab
4. Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations
HER2+ et HER25. Limites des CDx HER2
–
Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de
réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT
–
Standardisation des procédures pour les tests HER2
–
Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases
–
Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon
•
Considérations médico-économiques