Transcript دانلود
Major Histocompatibility
complex
OR
MHC
تاريخچه
ژن H2در موش هاي inbredتوسط snellو همكاران برروي كروموزوم
17كشف شد .سپس دانشمنداني مثل J.Dausset,J.V Rood
وهمكارانشان كشف كردند كه در سرم افرادي كه چند بار خون و يا پيوند
كليه دريافت كرده اند و يا در سرم مادراني كه چند بچه زاييده اند آنتي بادي
وجود دارد كه مي تواندپروتئينهاي سطح سلولهاي لكوسيت دهندگان و نيز در
سطح سلولهاي پدري را شناسايي كندوبنابر اين نام اين پروتئينها را
HLAگذاشتند و بعدا متوجه شدند كه توارث آللهاي ويژه HLAشاخص
مهمي در پذيرش و يا رد پيوند مي باشد.در دهه هاي 60و 70ميالدي مشخص
شد كه ژنهاي MHCاهميت اساس ي درپاسخ هاي ايمني نسبت به آنتي ژنهاي
پروتئيني دارندوآنها را ژنهاي پاسخ ايمني مي نامند (Immune
)response gene
MHC
وظايف اصلي سلولهاي :T
الف)دفاع عليه ميكروبهاي داخل سلولي
ب)فعال سازي ساير سلولها مثل سلولهاي Bو ماكروفاژها
شناسايي پپتيدها بوسيله سلولهاي Tو Bمتفاوت است
سلولهاي Bآنتي ژنهاي محلول وغير محلول را شناسايي مي كنند در مقابل
سلولهاي Tتنها پپتيدهايي را شناسايي مي كنند كه همراه با پروتئين هاي
MHCدر سطح سلولهاي APCبيان مي شوند
MHC
ژنهاي MHCپلي مرف هستند
ژنهاي MHCبصورت هم غالب درهر فرد بيان مي شوند
دونوع MHCاصلي وجود دارد و نقش فيزيولوژيك اين مولكولها :
الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي T
ب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينها
ج)رد پيوند
MHCكالس Iپپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي Tcو MHCكالس II
پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي Thمعرفي مي كند
HLA genes
MHC locus
On human
chromosome 6 and
mouse chromosome
17
HLA class III. are
soluble molecules as
complement, TNF,
HSP and Many other
proteins involved in
antigen presentation
چنانچه در دو اساليد قبلي مشاهده شد سه ژن كالسيك در ناحيه يك وجود
دارند كه A,B,Cنام داشته و زنجيره آلفاي
HLA-A,HLA-B,HLA-Cرا كد ميكنندوژنهاي غير كالسيك
X,E,F,G,H,jكه محصول و عملكرد خاص ي براي آنها تا كنون مشخص
نشده است
سه ناحيه ژني كالسيك هم براي كالس IIوجود دارند كه DP,DQ,DR
نام دارند و ژنهاي غير كالسيكDM,DN,DO
در ژنهاي ناحيه ، IIژن Aزنجيره آلفا وژن Bزنجيره بتا را كد مي كنند و براي
هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد
MHC –I structure
زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم 15كد مي شودوبراي
پايداري مولكول HLAدر سطح سلول الزم است در واقع سه بخش
:زنجيره آلفا ،پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار
مولكول HLAالزامي است
دومين 3در كالس Iلنگرگاه CD8ودومين 2لنگر گاه CD4
مي باشد
مقايسه طول پپتيد متصل به كالس IIو كالس I
MHC-II structure
Conformational structure
MHC-II
MHC-I
بیان مولکولهای MHCتحت تاثير سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی
و هم درپاسخ های ایمنی اختصاص ی افزایش می یابد
اینترفرونها ( (,,سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه
ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کالس Iرا در سطح بیشتر سلولها
افزایش می دهند
IFN-سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کالس II
درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد
این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای NKدر ایمنی ذاتی و یا بوسیله
سلولهای Tتحریک شده در ایمنی اختصاص ی تولید شود
سلولهای Bهمواره مولکولهای MHC-IIرا بیان می کنند ولی درپاسخ به
شناسایی آنتی ژن و نيزسیتوکاین ها ی سلولهای Tبیان آنها افزایش می یابد
هرمولکول کالس Iیا IIدارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده
که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول MHC
بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند
MHC-Iپپتیدهای با طول 8-11اسید آمینه را جا می دهند در
حالیکه MHC-IIپپتیدهای با طول 10-30اسید آمینه یا بلند تر
را جا می دهند
Peptide location
T cell receptor and MHC
interaction
مولکولهای MHCهم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند
بیان کنند.
TCRبصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از MHCرا شناسایی
می کند یعنی کمپلکس MHC-peptideرا شناسایی می کند
چنانچه در فردی آلل ویژه ای از MHCبرای یک پپتید خاص وجود داشته
باشد که بتواند آن را به سلول های Tمعرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ
ایمنی ایجاد می شود
پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروس ی و سرطانها و یا میکروبهای
داخل سلولی ،متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول
می شوند و در اندوزوم ها قرار می گيرند )عمل آوری ) (processمی شوند
پروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با MHC-Iبه
سلولهای Tcمعرفی می شوند
پروتئين های خارجی همراه با مولکولهای MHC-IIبه سلولهای Thمعرفی
می شوند
پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوند
پروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که
در هسته و در سیتوپالسم سلولها وجود دارند
پپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپالسمی ) (ERمنتقل
شوند چرا که محل تولید MHCدر این شبکه است.
انتقال پپتیدهای سیتوزولی بداخل ERتوسط پروتئینهای منتقل کننده بنام
) TAP(Transporterassociated with antigen processingصورت
می گيرد.
پروتئینهای TAPپپتیدهای با طول 8-16اسید آمینه که انتهای کربوکسیل آنها دارای اسید
های آمینه بازی و یا هیدروفوب (لوسين ،ایزولوسين ،والين ،متیونين و آرژینين )می
باشندرا منتقل می کند
پپتیدها پس از انتقال به ERبا MHC-Iباند شده و از ER
خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می
شوند.
پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند
وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که
عمدتا کاتپسین ها می باشندو در PHاسیدی فعالیت می
کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند.
MHC-IIکه در شبکه اندوپالسمی سنتز می شوندهمراه با
یک پروتئین ثابت) (Iiکه بخش گیرنده آن را پوشانده خارج
و وارد اندوزوم ها می شوند
در سیتوپالسم سلول اندوزوم های حاوی MHC-IIبا
اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند Ii.تحت تاثیر
آنزیم ها ومولکول HLA-DMاز شکاف جدا شده و اجازه
می دهد تا پپتید به MHCمتصل شود سپس اندوزوم حاوی
کمپلکس Peptide-MHCراه خود رابطرف غشای سلول
ادامه می دهد.
Polymorphism of class II
HLA-DPA
HLA-DPB
HLA-DQA
HLA-DQB
HLA-DR
12
88
17
42
>400
Polymorphism of class I
HLA-A
HLA-B
HLA-C
>280
>500
>130
MHC genes and graft rejection
HLA expression
Peptide presentation by MHC-II
Peptide presentation by MHC-I
HLA haplotypes in a typical family
Haplotype is combination of allelic forms of HLA molecules on one
chromosome.
We inherit 3 types of heavy chains for HLA class I. molecules from each
parent .
Everybody expresses 6 different types of HLA class I. molecules unless
honmozygous status for some of the types was inherited.
TAP (transporter associated with antigen presentation)
Transport associated
protein - TAP is
responsible for the peptide
transport from cytoplasm to
ER.
Proteins are degraded to
peptide in proteasome.
The peptides are picked up
by TAP proteins and
transported from the cytosol
into the ER where they
assemble with
the transmembrane polypeptide and beta-2 microglobulin. –
this trimolecular complex then moves through the Golgi apparatus and is –
inserted in the plasma membrane
MHC –I and peptide presentation
Features of peptide binding to MHC
HLA and diseases
More interesting facts
Erythrocytes will adsorb some Class I
antigens viz. Bg blood group system
(B7,A28, B57….)
HLA B most polymorphic system and
studies have shown is most significant
followed by A and then C
HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells)
HLA-H (involved in iron metabolism
HLA-DM (peptide binding to class II)
MHC genes