Transcript دانلود
Major Histocompatibility complex OR MHC تاريخچه ژن H2در موش هاي inbredتوسط snellو همكاران برروي كروموزوم 17كشف شد .سپس دانشمنداني مثل J.Dausset,J.V Rood وهمكارانشان كشف كردند كه در سرم افرادي كه چند بار خون و يا پيوند كليه دريافت كرده اند و يا در سرم مادراني كه چند بچه زاييده اند آنتي بادي وجود دارد كه مي تواندپروتئينهاي سطح سلولهاي لكوسيت دهندگان و نيز در سطح سلولهاي پدري را شناسايي كندوبنابر اين نام اين پروتئينها را HLAگذاشتند و بعدا متوجه شدند كه توارث آللهاي ويژه HLAشاخص مهمي در پذيرش و يا رد پيوند مي باشد.در دهه هاي 60و 70ميالدي مشخص شد كه ژنهاي MHCاهميت اساس ي درپاسخ هاي ايمني نسبت به آنتي ژنهاي پروتئيني دارندوآنها را ژنهاي پاسخ ايمني مي نامند (Immune )response gene MHC وظايف اصلي سلولهاي :T الف)دفاع عليه ميكروبهاي داخل سلولي ب)فعال سازي ساير سلولها مثل سلولهاي Bو ماكروفاژها شناسايي پپتيدها بوسيله سلولهاي Tو Bمتفاوت است سلولهاي Bآنتي ژنهاي محلول وغير محلول را شناسايي مي كنند در مقابل سلولهاي Tتنها پپتيدهايي را شناسايي مي كنند كه همراه با پروتئين هاي MHCدر سطح سلولهاي APCبيان مي شوند MHC ژنهاي MHCپلي مرف هستند ژنهاي MHCبصورت هم غالب درهر فرد بيان مي شوند دونوع MHCاصلي وجود دارد و نقش فيزيولوژيك اين مولكولها : الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي T ب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينها ج)رد پيوند MHCكالس Iپپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي Tcو MHCكالس II پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي Thمعرفي مي كند HLA genes MHC locus On human chromosome 6 and mouse chromosome 17 HLA class III. are soluble molecules as complement, TNF, HSP and Many other proteins involved in antigen presentation چنانچه در دو اساليد قبلي مشاهده شد سه ژن كالسيك در ناحيه يك وجود دارند كه A,B,Cنام داشته و زنجيره آلفاي HLA-A,HLA-B,HLA-Cرا كد ميكنندوژنهاي غير كالسيك X,E,F,G,H,jكه محصول و عملكرد خاص ي براي آنها تا كنون مشخص نشده است سه ناحيه ژني كالسيك هم براي كالس IIوجود دارند كه DP,DQ,DR نام دارند و ژنهاي غير كالسيكDM,DN,DO در ژنهاي ناحيه ، IIژن Aزنجيره آلفا وژن Bزنجيره بتا را كد مي كنند و براي هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد MHC –I structure زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم 15كد مي شودوبراي پايداري مولكول HLAدر سطح سلول الزم است در واقع سه بخش :زنجيره آلفا ،پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار مولكول HLAالزامي است دومين 3در كالس Iلنگرگاه CD8ودومين 2لنگر گاه CD4 مي باشد مقايسه طول پپتيد متصل به كالس IIو كالس I MHC-II structure Conformational structure MHC-II MHC-I بیان مولکولهای MHCتحت تاثير سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی و هم درپاسخ های ایمنی اختصاص ی افزایش می یابد اینترفرونها ( (,,سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کالس Iرا در سطح بیشتر سلولها افزایش می دهند IFN-سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کالس II درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای NKدر ایمنی ذاتی و یا بوسیله سلولهای Tتحریک شده در ایمنی اختصاص ی تولید شود سلولهای Bهمواره مولکولهای MHC-IIرا بیان می کنند ولی درپاسخ به شناسایی آنتی ژن و نيزسیتوکاین ها ی سلولهای Tبیان آنها افزایش می یابد هرمولکول کالس Iیا IIدارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول MHC بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند MHC-Iپپتیدهای با طول 8-11اسید آمینه را جا می دهند در حالیکه MHC-IIپپتیدهای با طول 10-30اسید آمینه یا بلند تر را جا می دهند Peptide location T cell receptor and MHC interaction مولکولهای MHCهم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند بیان کنند. TCRبصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از MHCرا شناسایی می کند یعنی کمپلکس MHC-peptideرا شناسایی می کند چنانچه در فردی آلل ویژه ای از MHCبرای یک پپتید خاص وجود داشته باشد که بتواند آن را به سلول های Tمعرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ ایمنی ایجاد می شود پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروس ی و سرطانها و یا میکروبهای داخل سلولی ،متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول می شوند و در اندوزوم ها قرار می گيرند )عمل آوری ) (processمی شوند پروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با MHC-Iبه سلولهای Tcمعرفی می شوند پروتئين های خارجی همراه با مولکولهای MHC-IIبه سلولهای Thمعرفی می شوند پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوند پروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که در هسته و در سیتوپالسم سلولها وجود دارند پپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپالسمی ) (ERمنتقل شوند چرا که محل تولید MHCدر این شبکه است. انتقال پپتیدهای سیتوزولی بداخل ERتوسط پروتئینهای منتقل کننده بنام ) TAP(Transporterassociated with antigen processingصورت می گيرد. پروتئینهای TAPپپتیدهای با طول 8-16اسید آمینه که انتهای کربوکسیل آنها دارای اسید های آمینه بازی و یا هیدروفوب (لوسين ،ایزولوسين ،والين ،متیونين و آرژینين )می باشندرا منتقل می کند پپتیدها پس از انتقال به ERبا MHC-Iباند شده و از ER خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می شوند. پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که عمدتا کاتپسین ها می باشندو در PHاسیدی فعالیت می کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند. MHC-IIکه در شبکه اندوپالسمی سنتز می شوندهمراه با یک پروتئین ثابت) (Iiکه بخش گیرنده آن را پوشانده خارج و وارد اندوزوم ها می شوند در سیتوپالسم سلول اندوزوم های حاوی MHC-IIبا اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند Ii.تحت تاثیر آنزیم ها ومولکول HLA-DMاز شکاف جدا شده و اجازه می دهد تا پپتید به MHCمتصل شود سپس اندوزوم حاوی کمپلکس Peptide-MHCراه خود رابطرف غشای سلول ادامه می دهد. Polymorphism of class II HLA-DPA HLA-DPB HLA-DQA HLA-DQB HLA-DR 12 88 17 42 >400 Polymorphism of class I HLA-A HLA-B HLA-C >280 >500 >130 MHC genes and graft rejection HLA expression Peptide presentation by MHC-II Peptide presentation by MHC-I HLA haplotypes in a typical family Haplotype is combination of allelic forms of HLA molecules on one chromosome. We inherit 3 types of heavy chains for HLA class I. molecules from each parent . Everybody expresses 6 different types of HLA class I. molecules unless honmozygous status for some of the types was inherited. TAP (transporter associated with antigen presentation) Transport associated protein - TAP is responsible for the peptide transport from cytoplasm to ER. Proteins are degraded to peptide in proteasome. The peptides are picked up by TAP proteins and transported from the cytosol into the ER where they assemble with the transmembrane polypeptide and beta-2 microglobulin. – this trimolecular complex then moves through the Golgi apparatus and is – inserted in the plasma membrane MHC –I and peptide presentation Features of peptide binding to MHC HLA and diseases More interesting facts Erythrocytes will adsorb some Class I antigens viz. Bg blood group system (B7,A28, B57….) HLA B most polymorphic system and studies have shown is most significant followed by A and then C HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells) HLA-H (involved in iron metabolism HLA-DM (peptide binding to class II) MHC genes