Transcript Gyógyszerek forgalomba hozatala

Gyógyszerek forgalomba
hozatala
Dr. Zelkó Romána
Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi
Szervezési Intézet
Gyógyszerminőség
• Célnak való megfelelőség
• EC GMP Guide
– “….must manufacture medicinal products so as
to ensure that they are fit for their intended
use……..do not place patients at risk due to
inadequate safety, quality, or efficacy.”
Gyógyszerminőség:
speciális limit
• Általában: ami még jól előállítható és
megveszik
• Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági
tűréshatár (messze attól, ami árt,
persze ez relatív) és “a beteg nem bízik
benne” rátartás! (pl. elszíneződések)
A minőség két szempontja
• A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP
• A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP
Gyógyszerminőség
NEM
DE
Minőség
Biztonság
Minőség
Biztonság Hatékonyság
Hatékonyság
GYÓGYSZER
termék + információ (WHO)...
...és hatósági garancia a kettő
egymásnak való megfelelésére
(törzskönyvezés)
A gyógyszerek forgalomba hozatala egy
államigazgatási eljárás, azt a nemzetközi
viszonylatban elfogadott etikai álláspontot és
ennek hatósági szintjét jelenti, amely a
gyógyszerkészítmény
 minőségét
 ártalmatlanságát
 hatékonyságát
ebben a hármas követelményben biztosítja.
Jogi és szervezési szempontból a
forgalomba hozatali eljárás egy szerződéshez
hasonlítható
 a benyújtó gyógyszercég, a későbbi forgalomba
hozatali engedély tulajdonosa és
 a kormányzatot, annak szaktárcáját, azaz valójában az
állampolgárokat képviselő gyógyszerhatóság között.
Egyrészről a benyújtó vállalja, hogy a gyógyszerre
vonatkozó minden ismeretét átadja az értékelési
szakasz után is, ezek az adatok helyesek és a legjobb
tudása
szerint
készültek,
másik
részről
a
gyógyszerhatóság vállalja, hogy meghatározza a
hiányzó adatokat, s ha már nem talál megfellebbezhető
adatokat, a szert hivatalosan is gyógyszerré köteles
nyilvánítani.
GYÓGYSZEREK
FORGALOMBA HOZATALA
• A forgalomba hozatali engedélyezési
eljárás során szakmai hatóság értékeli az
új szer minőségét, relatív
ártalmatlanságát és hatásosságát.
Megfelelés esetén pedig a készítményt
államigazgatási határozattal gyógyszerré
nyilvánítja.
A magyar hatósági
szabályozási rendszer
kialakulása
• 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet
• 1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik
• 1933:
csak
a
“Magyar
Királyi
Országos
Közegészségügyi
Intézet”
által
törzskönyvezett
készítményeket lehetett piacra vinni
• 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet
(OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba
hozatali engedélyezéséért
A gyógyszerhatósági
követelmények terjedése
•
•
•
•
•
USA, Japán
„Közös Piac”  EU
(Természetesen Magyarország)
EU-hoz csatlakozni szándékozók
A szovjet utódállamok, Kína, egyes
harmadik világbeli országok…
Egyre egységesebb követelmények!
régen
ma
“Distinguished Federal Civilian Service
Medal” in 1962 to
Dr. Francis Kelsey
Az Európai Unió gyógyszerek
forgalomba hozataláért felelős
hatósága
• EMA (European Medicines Agency) —
Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség
• CHMP (Committee for Medicinal
Products for Human Use ) —
Gyógyszerügyi Bizottság
A GYÓGYSZEREK MINŐSÉGÉNEK SZABÁLYOZÁSA
Jogszabályok
EU
Mo.
regulációk, direktívák,
döntések
törvények, rendeletek
Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.)

Gyógyszerengedélyező

Gyártásellenőrző

Gyógyszerkönyvi
EMA kérelmezőknek
szóló tájékoztató és
CHMP, CVMP, ICH
irányelvek,CTD
Nemzeti és EDQM
inspektorátusok
OGYI
irányelvek és
tájékoztatások
OGYI Inspektorátus
Eur. Tanács Közeg. Biz.
Eü.M. + OGYI
Ph.Eur. Bizottság
MGyB
Ph.Eur. 7.
Ph.Hg. VII. és VIII.
A forgalomba hozatali
engedélyezési eljárás lépései
• A kérelem benyújtása
• Értékelési szakasz
Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív
ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika
• Bejegyzési szakasz
Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat,
betegtájékoztató
• Forg. hozatal utáni felügyelet
A beadvány felépítése
• Adminisztratív adatok (formanyomtatvány,
javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató,
betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági
értékelő jelentés)
• Beadvány összefoglalása
• Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti
rész
• Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia
és toxikológia)
• Klinikai vizsgálatok
Az Értékelő jelentés...
• Eredetileg: független szakértő által írt
kritikai értékelés
• Soha nem volt független, ha a cégek
rendelték meg!
• Ma: “Összefoglaló”
Milyen minőségű anyagból
készíthető gyógyszer?
• Törzskönyvezett: amit bejegyzéskor jóvá
hagynak
• Magisztrális:
– Hivatalos a Ph. Hg.-ban
– OGYI minőségi előírásban
– külföldi gyógyszerkönyvben, ha erre az OGYI
konkrét engedélyt adott

MÁS MINŐSÉGŰ ANYAGBÓL TILOS!!!
Az EGT gyógyszerengedélyezése
• Centralizált
• Decentralizált (DCP)
• Kölcsönös elismerési
eljárás (MRP)
• Nemzeti eljárás
Centralizált eljárás
• Egyetlen beadvány az EU (londoni)
központi gyógyszerértékelő szervéhez
• Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő)
szakértői bizottság értékeli
• Szakmai határidő
• +Rövid adm. „felszólalás”
• Az egész EU-ra érvényes forg. hoz.
eng.!
Centralizált eljárás
• Kötelező: biotechnológiai h.anyagok
• új hatóanyag
– HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere
• “nagytechnikájú” szer
• új, “fontos” indikáció
• vérkészítmények
Centralizált eljárás
• Egy beadvány az EMA-hoz
• CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból)
• 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden
tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az
150
Értékelő jelentést
• Tagállam: 30 napos felszólalási idő
• A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra
érvényes engedély
• Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EUban tilos!
15
Decentralizált eljárás
• Lehetséges: mindenre, amire a
centralizált nem kötelező
• “Referencia”-gyógyszerhatóság
(tagállam): amelyhez először adják
be és “Érintett” gyógyszerhatóság
(tagállam), ahova a “második
körben” nyújtják be
Decentralizált eljárás:
új gyógyszerre
• A referencia-tagállamban benyújtják
• Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 210 nap),
kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést
• Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első
engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését”
(90 120 nap) = újabb nemzeti engedélyek
• Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az
EMA-hoz fellebbezés és külön bizottsági
egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés
“Kölcsönös elismerés”
valahol már bejegyzett gyógyszerre
• Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye
van: nem szabad más tagállamban folytatni a
törzskönyvezést!
• A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és
kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 60 nap
alatt kiadja.
• Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első
engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését”
90 nap) = újabb nemzeti engedélyek
• Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy
fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EUdöntés
Nemzeti forgalomba hozatali
engedélyezési eljárás
• A gyógyszer értékelését az OGYI
végzi.
• Az ezzel az eljárással kiadott
forgalomba hozatali engedély csak
Magyarországon érvényes.
Generikumok
A szabadalom lejárata után ugyanazzal a
hatóanyaggal és gyógyszerformával más
cégek által is kifejlesztett – lényegileg
hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények.
Generikum
• “nem kell a hatásosságot és a relatív
ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új
készítmény egyenértékű egy már
forgalomba hozatalra engedélyezettel
(‘alapvetően hasonló’)”
• az egyenértékűséget kell bizonyítani
Adat-kizárólagosság
(Data exlusivity)
• A generikus készítmény törzskönyvezhető
(lenne), ha lejárt a szabadalom
• Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai
hatásigazolást nem végeznek…
• …ha bizonyítható, hogy az új készítmény
egyenértékű egy már korábban
törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor
gyógyszere)
Adat-kizárólagosság
Azaz:
• „én nem tudom, milyen preklinikai és
klinikai adatok vannak az innovátor
korábbi beadványában, nem is
tudhatom meg, de miután az én
gyógyszerem azzal egyenértékű,
tekintsétek úgy, mintha én is
benyújtottam volna ugyanezeket”
Adat-kizárólagosság
• Ezt mondják a más gyártó
dokumentációjára való hivatkozásnak.
• Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen
hivatkozás is a másik szellemi
termékének egyfajta használata
Adat-kizárólagosság
• Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől
számított bizonyos ideig - a generikus
gyógyszer forgalomba hozatalára
vonatkozó szabadalomtól függetlenül megtiltják az ilyen hivatkozást!
Adat-kizárólagosság
• A szabadalom a bejelentéstől kezdődik
(ált. az előállítás és néhány kedvező
kísérlet után), az adatkizárólagosság az
első törzskönyvezéstől!
• Előfordulhat tehát, hogy lejár a
szabadalom, de az adatkizárólagosság
még tart!
Szabadalom és adatkizárólagosság
Az elsővel azonos hatóanyagú, más
által gyártott egyenértékű gyógyszert
• szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad
forgalomba hozni,
• adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a
másik dokumentációjára hivatkozva nem
szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával
igen!)
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ
ADATOK FRISSÍTÉSE
(Periodic Safety Update)
 a forgalomba hozatali engedély első
kiadását követő 2 éven át 6 havonként,
 a következő 3 éves időszakban évente,
ezt követően ötévenként, forgalomba
hozatali engedély megújításakor.
Az egységesített műszaki
dokumentáció számozási rendszere
1.0 Regional Administrative Information
1.1 ToC of Module 1 or overall ToC,
including Module 1
Module 1
Module 2
1.0
2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5)
2.1
2.2 Introduction
2.2
2.3 Quality Overall Summary
2.4 Nonclinical Overview
2.4
2.5
2.3
2.6
Module 3
Quality
Module 4
2.5 Clinical Overview
2.7
2.6 Nonclinical Written and
Tabulated Summaries
Module 5
2.7 Clinical Summary
Clinical
Nonclinical
Study Reports Study Reports
CTD
1. Modul: Regionális adminisztratív
adatok
• Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány
és mellékletei,
• Hatóanyag és késztermék minták
• Magyar kísérőirat tervezetek:
alkalmazási előírás, betegtájékoztató,
címkeszöveg
CTD
2. Modul: Összefoglalók
• Minőségi adatok átfogó összegzése
(kémiai, biológiai, gyógyszerészeti,
gyártási adatok)
• Preklinikai áttekintés és összefoglalók
(toxikológiai és farmakológiai adatok)
• Klinikai áttekintés és összefoglalók
(klinikai tapasztalatok)
CTD
3. Modul: Minőségi adatok
(hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer;
gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási
vizsgálatok)
4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói
(farmakodinámia, farmakokinetika, különböző
toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális
tolerálhatóság)
5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói
(humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai
vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok,
irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)
Forgalomba hozatali
engedélyek hazánkban
• 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás,
MRP és DCP)
www.ogyi.hu
• 2. EU által kiadott (centralizált eljárás)
http://www.ema.europa.eu