Transcript C. glabrata

0
CHAPITRE I
Mycologie
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012
Aspergillus fumigatus : aux Pays-Bas,
la résistance aux azolés est rare
mais en nette progression (1)
 Hôpital universitaire de référence
1
et TR46/Y121F/T28A
– 2000 (2 %), 2005 (6 %), 2010 (10 %)
– Présent dans l’environnement +++
14
➜ Intérêt de tester la
sensibilité in vitro des
Aspergillus aux azolés
12
10
8
6
4
2
Resistance aux azolés (%)
 Mutations Cyp51A : TRL98H
0
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Versteeg D. et al., abstract M-319, actualisé
Aspergillus fumigatus : aux Pays-Bas,
la résistance aux azolés est rare
mais en nette progression (2)
 Hôpitaux généraux, étude prospective 2010 sur 235 isolats
Itraconazole
(CMI
> 2 mg/l)
Voriconazole
(CMI
> 2 mg/l)
Posaconazole
(CMI
> 0,5 mg/l)
7
7
5
Résistant (%)
Hôpitaux généraux
➜ Répartition des résistances
sur tout le territoire
néerlandais (agriculture)
La Lettre de l’Infectiologue
CHU
ICAAC 2012 - D’après Curfs I. et al., abstract M-334, actualisé
2
Recherche de résistances
aux antifongiques in vitro,
étude internationale (1)
3
 Étude prospective 2010-2011
– 34 pays, 98 laboratoires, 3 416 isolats
• 3 107 Candida (20 espèces), 146 Aspergillus (11 espèces)
– Méthode américaine CLSI (proche EUCAST européen)
 Résistance aux azolés et aux échinocandines très faible
– Fluconazole, S = 94,7 %
– Voriconazole, S = 97,2 %
– Échinocandines, S = 99 %
S : sensible
C. albicans
C. glabrata
C. parapsilosis
Échinocandines
CMI90
S (%)
CMI90
S (%)
CMI90
S (%)
Anidulafungine
0,06
99,6
0,12
93,7
4
86,4
Caspofungine
0,12
99,4
0,12
96,0
0,5
100
Micafungine
0,03
99,6
0,03
97,9
2
99,5
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Pfaller M.A. et al., abstract M-330, actualisé
Recherche de résistances
aux antifongiques in vitro,
étude internationale (2)
4
 Émergence de souches résistantes aux échinocandines
– Toutes avec mutations FKS
Année
2010
2010
2010
2010
2010
2010
2010
2010
2010
2011
2011
2011
2011
2011
2011
2011
2011
2011
Espèce
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. parapsilosis
C. parapsilosis
C. parapsilosis
C. albicans
C. albicans
C. albicans
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
C. glabrata
La Lettre de l’Infectiologue
Pays
États-Unis
Belgique
États-Unis
États-Unis
Allemagne
États-Unis
États-Unis
États-Unis
Argentine
Suède
Écosse
Chine
Australie
Canada
États-Unis
Australie
Grèce
États-Unis
Anidula
1
1
0,25
0,5
1
0,25
8
8
8
0,5
0,5
0,25
0,5
1
1
1
2
4
CMI (mg/l)
Caspo
4
1
0,5
0,25
0,5
0,25
2
1
1
1
2
1
0,25
1
0,5
1
1
16
Mica
0,06
0,06
0,03
0,03
0,5
0,5
1
1
1
1
1
0,5
0,12
0,25
0,5
0,5
1
2
➜ Vigilance
➜ Intérêt de
l’antifongigramme
ICAAC 2012 - D’après Pfaller M.A. et al., abstract M-330, actualisé
5
Ostéomyélite aspergillaire :
étude de 179 cas (1)
 Revue de la littérature (1947-2011)
– 179 cas
• 94 cas prouvés (53 %)
et 85 probables (47 %)
– Hommes 70 %, âge médian
de 48 ans (1-87)
Manifestations cliniques
Facteurs favorisants
n (%)
Maladie granulomateuse chronique (%)
58
Douleur
Glucocorticoïdes (%)
29
Érythème
15 (8)
Chirurgie (%)
orthopédique
thoracique
23
12
11
Œdème
25 (14)
Fièvre
38 (21)
Impotence fonctionnelle
17 (9)
Transplantation (moelle, organes) [%]
11
Fistules
48 (27)
Neutropénie (%)
7
Fracture
2 (1)
La Lettre de l’Infectiologue
144 (80)
ICAAC 2012 - D’après Gamaletsou H. et al., abstract M-1681, actualisé
6
Ostéomyélite aspergillaire (OA) :
étude de 179 cas (2)
Imagerie
n (%)
Ostéolyse
116 (65)
Extension aux tissus mous
46 (26)
Compression médullaire
39 (22)
Hyperfixation en scintigraphie
(Tc99m/Ga67)
36 (20)
Hyperdensité au scanner
27 (15)
Hyposignal T1 (IRM)
23 (13)
Hypersignal T2 (IRM)
21 (12)
Pincement espace intervertébral
16 (9)
Abcès paramédullaire
16 (9)
Abcès épidural
14 (8)
Traitement
Antifongiques seuls
Chirurgie seule
Antifongique + chirurgie
n (%)
45 (25)
12 (7)
121 (68)
*(1) sans traitement
Durée du traitement antifongique (jours)
Médiane (10-772)
90
*(17) inconnu
Chirurgie
Débridement
123 (69)
Amputation
29 (16)
Drainage
26 (15)
Greffe osseuse
17 (9)
Stabilisation
13 (7)
Décompression
10 (6)
Réponse
aux traitements
Complète
Partielle
Rechute
Décès
101 (56)
50 (28)
17 (9)
45 (25)
➜ Le plus souvent, l’OA concerne le patient non neutropénique. La douleur est au premier plan.
L’atteinte vertébrale est la règle. Le traitement : chirurgie et antifongiques (> 3 mois) conduit
à la guérison dans 94 % des cas, versus 80 % des cas en l’absence de chirurgie (p = 0,02).
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Gamaletsou H. et al., abstract M-1681, actualisé
7
Amélioration du pronostic
des fusarioses invasives (1)
 Étude rétrospective internationale (21 centres : Brésil, Europe, Canada,
États-Unis)
 Comparaison des caractéristiques et de l’évolution des patients
entre 2 périodes : 1985-2000 (86 cas) et 2001-2011 (79 cas)
– Moins d’hémopathies malignes durant la seconde période (87 vs 99 %),
mais autant de leucémies aiguës, de patients greffés et de neutropénies
– Manifestations cliniques identiques (75 % de formes disséminées, 70 % d’atteintes
cutanées, 50 % pulmonaires et 30 % sinusiennes)
Période 1
(n = 86)
Période 2
(n = 79)
Amphotéricine B désoxycholate (%)
81
23
Amphotéricine B liposomale (%)
15
11
Voriconazole (%)
0
42
Traitements combinés (%)
0
20
G ou GM-CSF (%)
46
54
Transfusions de leucocytes (%)
21
8
Traitement
La Lettre de l’Infectiologue
En rose
p < 0,05
ICAAC 2012 – D’après Nucci M. et al., abstract M-1234, actualisé
8
Amélioration du pronostic
des fusarioses invasives (2)
 Aucune corrélation entre
la sensibilité in vitro
des isolats au voriconazole
et la réponse au traitement
 En analyse multivariée,
les facteurs prédictifs d’évolution
défavorable sont la neutropénie
persistante, la corticothérapie
et un traitement initial
par amphotéricine B
Devenir des fusarioses invasives
p < 0,001
49 %
Période 2
Période 1
16 %
 Le traitement initial par
voriconazole apparaît protecteur
(HR = 0,36 ; IC95 : 0,15-0,84)
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 – D’après Nucci M. et al., abstract M-1234, actualisé
Mucormycose : résultats
de l’étude “Ambizygo” (1)
 Les agents des mucorales (Rhizopus, Mucor, Lichteimia) sont
– Émergents en onco-hématologie (atteinte pulmonaire)
– Responsables d’une forte mortalité
– Résistants au voriconazole et aux échinocandines
 Ambizygo : étude prospective multicentrique française (2007-2010)
– Forte dose d’amphotéricine B liposomale (AmBl) en monothérapie
• AmBl = 10 mg/kg pendant un minimum de 4 semaines (réponse, tolérance)
–
34 patients : 25 mucormycoses prouvées (histologie) ou 9 probables (culture)
• Maladies sous-jacentes
– Hémopathies (18) [greffe de moelle (5), GVH (3), neutropénie (6), autres (4)]
– Diabète (6), transplantation (3), traumatisme (3), autres (4)
• Localisation de la mucormycose
– Poumon (10), ORL (9), peau (6), disséminée (6), autres (3)
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Lanternier F. et al., abstract M-1707, actualisé
9
10
Mucormycose : résultats
de l’étude “Ambizygo” (2)
Traitement
Tolérance du traitement (n = 40)
n (%)
Réduction
de dose
Interruption
de
traitement
17 (42)
8 (47)
5 (29)
2 (5)
0
0
Hypokaliémie < 3 mmol/l
16 (40)
1 (6)
0
Effet indésirable digestif
10 (25)
0
2 (20)
Exanthème
5 (12)
1 (20)
0
Cytolyse
4 (10)
1 (25)
1 (25)
Cholestase
6 (15)
1 (17)
1 (17)
Douleur lombaire
1 (2)
1 (100)
0
n (%) ou médiane
(ext.)
Chirurgie radicale
24 (71)
Durée de traitement L-AmB (j)
28 (3-28)
Dose cumulée (mg/kg)
166 (30-320)
Dose quotidienne (mg/kg)
9 (4,2-11,4)
Durée à la posologie
10 mg/kg/j (j)
13,5 (0-28)
Réponse au traitement
Créatinine x 2
Hypokaliémie < 2,5 mmol/l
S4
S12
Hypotension
3 (7)
0
0
Réponse (%)
36
45
Fièvre
3 (7)
0
1 (33)
Mortalité (%)
21
42
Cytopénie
7 (17)
1 (14)
0
➜ Tolérance acceptable d’une forte dose d’AmBl compte tenu de la gravité
de la pathologie
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Lanternier F. et al., abstract M-1707, actualisé
Candidémies à Candida
non albicans : facteurs de risque
 Étude rétrospective grecque (2007-2011)
– Comparaison
• 58 patients avec CCNA
– C. parapsilosis (33 %), C. glabrata (17 %), C. tropicalis (26 %)
• 48 patients avec CCA et 104 témoins
– Mortalité
• 41 % CCNA versus 29 % CCA (p = 0,192)
– Antibiotiques : facteurs indépendants
(régression logistique)
• C : quinolone (p < 0,001)
• CCA : carbapénème (p = 0,003)
• CCNA : bêtalactamine + inhibiteur
de bêtalactamase (p = 0,011)
La Lettre de l’Infectiologue
C : Candidémie
CCA : Candidémie
à C. albicans
CCNA : Candidémie
à Candida non albicans
ICAAC 2012 – D’après Kofteridis D. et al., abstract M-1696, actualisé
11
Candidémie : risque de récurrence
après l’épisode initial ? (1)
 Étude espagnole cas-témoins (1985-2011)
– 583 patients
• 29 (5 %) avec récurrence (2 épisodes ≥ 30 j)
– Médiane du délai de récurrence
• 53 jours [30-1034]
Répartition des espèces
C. albicans
C. parapsilosis
C. glabrata
C. tropicalis
1er épisode (%)
50
33
0
17
2e épisode (%)
17
33
33
17
– Comparaison des espèces entre les 2 épisodes
• 17 % d’espèces différentes = réinfection
• 83 % mêmes espèces : rechutes ?
– Biologie moléculaire sur 14 isolats, 10 (71 %) clones identiques
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 – D’après Munoz P. et al., abstract M-1684, actualisé
12
Candidémie : risque de récurrence
après l’épisode initial ? (2)
 Étude espagnole cas-contrôle (1985-2011)
Récurrence
Contrôle
p
Âge (années)
50
66
0,01
Réanimation pédiatrique (%)
32
8
0,03
Pathologie digestive (%)
20
0
0,03
Retrait du cathéter (%)
80
54
0,04
C. parapsilosis (%)
60
24
0,02
 Facteur indépendant de récurrence
– C. parapsilosis
• OR = 3,87 (IC95 : 3,5-4,17)
➜ Nécessité d’une surveillance prolongée des candidémies à C. parapsilosis
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 – D’après Munoz P. et al., abstract M-1684, actualisé
13
Candidémie en médecine interne :
spécificités (1)
 Étude italienne rétrospective 2008-2010
– 348 candidémies dont 133 en médecine interne (38 %)
 Candidémies en médecine interne plus souvent associées
à une antibiothérapie récente ou à un cancer
 Mortalité plus élevée
Médecine
interne,
n (%)
Autres
services,
n (%)
p
Antibiothérapie récente
98 (74)
104 (54)
0,002
Cancer
67 (50)
39 (20)
< 0,001
Mortalité à 30 jours
68 (51)
73 (38)
0,015
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Bassetti M. et al., abstract M-317, actualisé
14
Candidémie en médecine interne :
spécificités (2)
 Administration du traitement antifongique 48 h après la candidémie
– Risque de mortalité (régression logistique : facteur indépendant)
• OR = 12 (IC95 : 1,5-99,5)
p < 0,005
➜ Importance du traitement antifongique précoce
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Bassetti M. et al., abstract M-317, actualisé
15
Candidémie et mortalité :
facteurs pronostiques
 Étude prospective espagnole (5 régions), 2010-2011
– 752 candidémies (729 patients) dont 34 % sur cathéter
• Traitement 1re ligne fluconazole (53 %) - Mortalité (J30) = 30 %
Facteur
OR
IC95
C. parapsilosis
0,53
0,31-0,91
Ablation du cathéter
0,43
0,19-0,94
Réanimation
2,3
1,69-3,3
Âge > 60 ans
1,58
1,07-2,33
Ventilation mécanique
3,4
1,74-6,7
Persistance candidémie
2,03
1,02-4,05
➜ Facteurs pronostiques : C. parapsilosis (favorable) et âge > 60 ans (défavorable)
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Puig M et al., abstract K-948 actualisé
16
Utilisation des antifongiques en néonatologie
et pédiatrie en Europe : projet ARPEC
(Antibiotic Resistance and Prescribing in European Children)
 Étude des modalités de prescription des antifongiques “un jour donné”
réalisée en septembre 2011 dans 36 hôpitaux de 13 pays européens
 En néonatologie (n = 266)
– 5 % des anti-infectieux sont des antifongiques
– 82 % des antifongiques sont prescrits chez des < 1 000 g ; 54 % prophylaxie
– 67 % fluconazole (0,7 à 9 mg/kg/j) ; 29 % amphotéricine B ; 4 % flucytosine
 En pédiatrie (n = 955)
– 7 % des anti-infectieux sont des antifongiques
– 88 % patients hémato-oncologie ; 63 % prophylaxie
– 41 % formulations amphotéricine B, 38 % fluconazole, 7 % caspofungine
➜ Les antifongiques “ancienne génération” restent les plus prescrits
en pédiatrie à l’échelle européenne
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Bertaina C. et al., abstract G3-1559, actualisé
17
18
Tolérance de la micafungine
en pédiatrie (1)
 Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois
– Étude rétrospective chez 58 patients (dont 35 prématurés et 24 enfants
avec une pathologie gastro-intestinale)
– Indications : 16 candidoses (dont 7 C. albicans et 7 C. parapsilosis) ;
42 traitements empiriques
– Dose médiane par jour :
7 mg/kg (2-11) ;
durée médiane : 13 jours (1-86)
– 12 arrêts de traitement
• 9 décès
• 2 échecs
Événements indésirables graves > 10 %
Patients
(n)
Résolutifs
(n)
Thrombopénie < 100 000/mm3
13
10
Leucocytose > 20 000/mm3
12
8
Hypokaliémie < 3 mmol/l
15
14
Hyperkaliémie > 5 mmol/l
23
16
• 1 transfert
➜ Tolérance globale satisfaisante à la posologie de 7 mg/kg/j
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Nieves D.J. et al., abstract G3-1561, actualisé
Tolérance de la micafungine
en pédiatrie (2)
 Chez le nourrisson de plus de 3 mois et l’enfant
– Étude rétrospective chez 243 patients, âge médian de 7 ans (4 mois-17 ans),
dont 149 ayant une pathologie hémato-oncologique
– Indications : candidoses ou aspergilloses prouvées ou suspectées,
traitement prophylactique après greffe de moelle, neutropénies fébriles
– Dose médiane par jour : 3,3 mg/kg (1-8) ; durée médiane de traitement :
14 jours (1-115)
– 32 arrêts de traitement
• 23 décès dont 9 d’infection fongique
• 3 arrêts pour toxicité
• 6 autres causes
➜ Tolérance globale satisfaisante, tolérance hématologique non évaluable
chez des patients recevant des facteurs de croissance hématopoïétiques
et des transfusions multiples
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Arrieta A.C. et al., abstract G3-1560, actualisé
19
20
ASP9726 : une nouvelle génération
d’échinocandines en préparation
 Molécules plus actives sur :
– Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Candida glabrata résistant aux échinocandines
C. glabrata
Mutations
CMI (mg/l)
Identification souche
FKS1p
FKS2p
ASP9726
Micafungine
Caspofungine
Anidulafungine
DLP38
F625S
WT
16
64
> 64
> 64
DLP39
S629P
WT
2
> 64
> 64
> 64
DLP41
D632G
WT
2
2
2
32
DL155
WT
F659V
0,5
16
> 64
> 64
DLP30
WT
S663P
2
> 64
> 64
> 64
DLP32
WT
D666G
2
16
> 64
> 64
DLP33
WT
D666E
0,5
4
32
64
DPL34
WT
P667T
0,5
8
64
64
FP2135
S629P
Stop
4
> 64
> 64
> 64
➜ Réelle avancée dans l’efficacité, études complémentaires en cours
La Lettre de l’Infectiologue
ICAAC 2012 - D’après Morikawa H. et al., abstract F-818, actualisé