Transcript CASO CLINICO - Cancer de Mama

Papel de la Angiogenesis en el
desarrollo tumoral
Pedro Sánchez Rovira
Complejo Hospitalario de Jaén
Cancer Development: First Steps
Oncogenesis (tumorigenesis)


Genetic changes lead to uncontrolled
cell proliferation
A large number of oncogenes are
involved in signal transduction
Kastan MB et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:91–109
Stetler-Stevenson WG et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:123–36
CARACTERÍSITICAS DE UNA CÉLULA CANCERÍGENA:
•Autoseñalización para el crecimiento
• Insensibilidad a señales anti-crecimiento
• No respuesta a señales antiapoptóticas
• Capacidad ilimitada de replicación
• Tumorigenicidad
PERO ADEMÁS…
ANGIOGÉNESIS
ANGIOGENESIS
Cancer Development: First Steps
Oncogenesis (tumorigenesis)


Genetic changes lead to uncontrolled
cell proliferation
A large number of oncogenes are
involved in signal transduction
Angiogenesis

Kastan MB et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:91–109
Stetler-Stevenson WG et al. In: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:123–36
To grow beyond 1–2 mm, the tumor
needs to initiate the recruitment of
its own blood vessels
Angiogenesis:
The Formation of New Blood Vessels
Tumor vascularization
To survive and grow, solid tumors must acquire new
blood vessels to provide them with nutrients and oxygen, a process
known as angiogenesis
Several signaling pathways are involved in regulating angiogenesis
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30
Verheul HM et al. Clin Breast Cancer. 2000;1:S80–4
Angiogenesis: The Role of Growth Factors
and Their Receptors
The major growth factors involved in angiogenesis



Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Fibroblast growth factor (FGF)
All of the angiogenic factors interact with their specific
receptors on blood vessels or on connective tissue
In cancer, VEGF is produced by tumor cells, but acts on
vascular endothelial cells to cause the growth of blood
vessels
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30
Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561–569
Ostman A et al. Adv Cancer Res. 2001;80:1–38
Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287–95
Angiogenesis: The Role of Growth Factors
and Their Receptors
Receptors for VEGF (VEGFRs) and PDGF (PDGFRs) are
receptor tyrosine kinases
Three major types have been identified



VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (KDR, Flk-1)
VEGFR-3 (Flt-4)
VEGF signalling is correlated with endothelial cell migration
and proliferation, resulting in angiogenesis
Ferrara N. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:1–30
Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561–569
Ostman A et al. Adv Cancer Res. 2001;80:1–38
Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287–95
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
Increased VEGF levels
Genes implicated in
tumorigenesis
(p53, p73, src, ras,
vHL, bcr-abl)
Environmental factors
(hypoxia, pH)
Growth factors, hormones
(EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1, IL-6,
estrogen)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor;
IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95;
3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
VEGF: A Key Mediator of Angiogenesis
VEGFR binding and
activation
VEGF
P
P
PLC
PKC
PI3-K
IP3
Survival
AKT
P
P
FAK
Ras
Paxillin
Proliferation
MAPK
Migration
ANGIOGENESIS
Endothelial cell
activation
The VEGF Family and Its Receptors
PIGF
VEGF-A
VEGFR-1
(Flt-1)
Angiogenesis
VEGF-B
VEGFR-2
(Flk-1/KDR)
VEGF-C
VEGFR-3
(Flt-4)
Angiogenesis
Lymphangiogenesis
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGF-D
Lymphangiogenesis
Targeting VEGF:
The Bevacizumab Story
VEGF
P
P
P
P
Bevacizumab
Targeting VEGF:
The Bevacizumab Story
Bevacizumab
VEGF
P
P
P
P
VEGF Activation BLOCKED
VEGF Trap
P
P
VEGF Trap
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P
P
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P
P
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
P
P
P
P
VEGF Activation BLOCKED
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
VEGF
TKI
(Tyrosine Kinase
Inhibitor)
P
P
P
P
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
VEGF
TKI
P
P
P
P
Downstream phosphorylation
BLOCKED
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and
Multitargeted Agents
Angiogenic growth factors
Pericyte
O2
Tumor cell
Endothelial
cell
Endothelial
Cell
VEGF-B
VEGF-C
VEGF-A
VEGF-R1
(Flt-1)
VEGF-R2
(KDR)
VEGF-R3
(Flt-4)
PROLIFERATION
MIGRATION
MIGRATION
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK
p38MAPK
Caspase-9
eNOS
ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
VEGF-D
LYMPHANGIOGENESIS
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and
Multitargeted Agents
PDGF
Pericyte
O2
Tumor cell
Endothelial
cell
Pericyte
PDGF-B
PDGF-Rβ
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK
p38MAPK
Caspase-9
ERK
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
eNOS
Tumor Angiogenesis: Bevacizumab and
Multitargeted Agents
Pericyte
O2
Tumor cell
Endothelial
cell
Paracrine
factors
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Tumor Cell
KIT
RET
Flt-3
Multiple Growth
Factors
Src
Ras
Rac1
Raf
PI3K
JNK
MEK
Akt
p38MAPK
ERK
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
Tumor Angiogenesis: Cells and Pathways
Angiogenic growth factors
PDGF
Pericyte
O2
Tumor cell
Endothelial
cell
Paracrine
factors
Avastin Phase III studies in the neoadjuvant
and adjuvant settings in breast cancer
Neoadjuvant
HER2 negative
Adjuvant
E2104 / E5103
Doxorubicin +
cyclophosphamide
 paclitaxel
Triple negative
NSABP-B40
Docetaxel + Xeloda
or gemcitabine
 doxorubicin +
cyclophosphamide
BEATRICE
Avastin
Multiple
chemotherapy
regimens
HER2 positive
BETH
Adjuvant
chemotherapy
+ Herceptin
RELACIÓN CD 105 Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Br J Cancer 2006; 95: 1683
CEC DURANTE EL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
CELULAS PROGENITORAS DURANTE EL TRATAMIENTO
NEOADYUVANTE
RELACIÓN pVEGFR2 Y BEVACIZUMAB
RELACION APOPTOSIS Y TRATAMIENTO CON
BEVACIZUMAB
ESTUDIO FASE II MULTICENTRICO, ABIERTO, NO
ALEATORIZADO
PARA EVALUAR LA EFICACIA DE UNA COMBINACIÓN
DE BEVACIZUMAB Y QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL
COMO TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER
DE MAMA OPERABLE HER 2 NEGATIVO
ENSAYO CLÍNICO ML20382
MARCADORES BIOMOLECULARES
Expresión de VEGF-A, VEGF-B.
Expresión de VEGFR 1,2,3
Expresión de neurofilina 1,2
Expresión de HIF-1.
Expresión de PIGF.
Factor 4E eucariótico de iniciación de la traslación. (eIF4E).
Perfiles de expresión de la proteina y/o ARN del tumor asociados en
la señalización de VEGFR/neurofilina
La metástasis es un proceso dinámico en el
cual las células cancerígenas latentes, las
micrometástasis no angiogénicas y las
macrometástasis angiogénicas pueden
coexistir en cada paso del proceso.
Mientras las micrometástasis no
angiogénicas pueden ser vulnerables a
agentes quimioterápicos citotóxicos y a
anti-angiogénicos, las células latentes no
proliferantes pueden no verse afectadas.
Estudio en ratones con doxorubicina
(Naumov et al, 2003).
ANGIOGENESIS
Autopsias realizadas a individuos fallecidos en accidentes
de automóvil la presencia de tumores latentes:
•
El 39% de mujeres entre 40 - 50 años presentaban indicios de
carcinoma de mama in situ (sólo un 1% fue diagnosticado de cáncer
en vida en el mismo rango de edades).
•
46% de varones entre 60 – 70 años eran diagnosticados de cáncer
de próstata (sólo 1-1,5% fueron diagnosticados de este tipo de
cáncer en vida en el mismo rango de edades).
•
Hasta un 98% de individuos con edad comprendida entre lo 50
y 70 años presentaron carcinoma microscópico de tiroides, y
sólo el 0,1% fue diagnosticado en vida en el mismo rango de
edades.
Black and Welch, 1993
ANGIOGENESIS
ACTIVACIÓN ANGIOGÉNICA:
Capacidad que tiene un tumor de pasar de un
fenotipo no angiogénico a un fenotipo
angiogénico. Proceso esencial para la progresión
del cáncer.
El fallo en el reclutamiento de nuevas células endoteliales
microvasculares o en la reorganización de la vasculatura
circundante conduce a tumores no angiogénicos que no superan
el tamaño microscópico.
ANGIOGENESIS
La hipoxia estimula la
transcripción del factor
celular inducible por
hipoxia (HIF), dando
lugar a la
sobrerregulación de
proteínas proangiogénicas (VEGF,
PDGF, NOS)
Temporalmente las
proteínas proangiogénicas superan la
concentración local de
proteínas antiangiogénicas, lo que
provoca la angiogénesis
y favorece la expansión
del tumor
ANGIOGENESIS
EL ESTADO OXIDATIVO MODULA LA EXPRESIÓN
DE GENES IMPLICADOS EN EL CRECIMIENTO
TUMORAL
La expansión tumoral está asociada al reclutamiento de
células endoteliales, precedida de la activación angiogénica.
ACTIVACIÓN ANGIOGÉNICA:
1. Incremento en la expresión de proteínas angiogénicas
(VEGF, bFGF) por células tumorales.
2. Incremento de la expresión de proteínas angiogénicas por
células del estroma como fibroblastos.
3. Disminución en la expresión de inhibidores endógenos de la
angiogénesis (trombospondina-1, TSP1) por células
tumorales y células del estroma.
4. Ocasionalmente reclutamiento de precursores endoteliales
derivados de la médula ósea.
ANGIOGENESIS
BIOMARCADORES DE ANGIOGÉNESIS:
Permiten la detección de tumores de tamaño
microscópico (≤ 1 mm diámetro) que de otra forma
permanecerían indetectables.
Técnica desarrollada en modelos animales.
• Células progenitoras endoteliales circulantes
• Factores angiogenicos en plaquetas (SELDI-ToF)
• Metaloproteinasas (MMPs) de la matriz en orina
ANGIOGENESIS
 Análisis proteómico en plaquetas como biomarcadores
amplificadores de angiogénesis.
 Proteínas asociadas con la activación angiogénica que podría ser
usadas como biomarcadores de angiogénesis están siendo
actualmente estudiadas.
 Desarrollo de un panel de biomarcadores de angiogénesis
capaces de:
• Identificar la presencia de tumores microscópicos
•
Predecir la activación angiogénica del tumor
•
Guiar la terapia antiangiogénica.
 Uso de fármacos que aumenten la concentración endógena de
proteínas anti-angiogénicas en plaquetas para retrasar o prevenir la
formación de tumores en pacientes con alto riesgo de recurrencia.
ANGIOGENESIS