Transcript EICHa - Servicio de Hematologia Hospital La Fe

Trasplante de sangre de cordón
umbilical en adultos.
Por:
Mauricio Jaramillo Restrepo.
Md. I. Hematólogo.
CONTENIDOS.
1) Generalidades.
2) Obtención y procesamiento.
3) Regímenes de acondicionamiento.
4) Reconstitución inmune.
5) Algunos resultados.
6) Conclusiones.
1) Generalidades.
Historia.

1972: Ende y Ende: Primer intento con alícuotas.

1988: Gluckman: Primer trasplante de cordón en un
paciente con anemia de Fanconi.

1992: Pablo Rubinstein. Primer programa institucional New
York Blood Center.

1997: Expansión de cordon.

2000: Menor riesgo de EICH.

2000: Doble cordón.

2001: Laughlin: Trasplante de cordon en adultos.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009.
Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58
Tercer milenio.
“Studies of adults who received transplants of
cord blood have had promising results”
“Can we imagine a scenario for adults with leukemia
that is similar to the current situation with
cord-blood transplantation in children?
I think we can”.
Cord-Blood Transplantation in Patients with Leukemia —
A Real Alternative for Adults
Miguel A. Sanz, M.D., Ph.D. NEJM 2004.
Tercer milenio.

2006: Adultos UCBT`s sobrepasa los hechos en niños.

2007 – 2008: En el mundo aumento exponencial.

2008: Inventario es de 300.000 cordones.

2009: Se han hecho 20000 trasplantes con SCU.
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Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
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En el mundo...

2009: TSCU en USA supera BM.

En Japón el 50% de los trasplantes son TSCU.
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Evolución del trasplante de DNE
400
350
300
133
250
MO
SP
137
SCU
116
200
104
150
145
100
50
0
16
1993
(n= 356)
12
29
1995
8
14
5
43
45
1997
40
51
46
87
17
2
20
7
29
11
35
9
26
36
46
60
65
51
53
50
43
43
1999
2001
2003
62
115
117
56
30
2005
50
48
2007
55
78
2009
Por comunidad el año
anterior(DNE):
Baleares, 3, 1% Navarra, 2, 1%
Asturias, 15, 4%
Andalucía, 50, 14%
P. Vasco, 5, 1%
Galicia, 21, 6%
Valencia, 57, 16%
Cantabria, 20, 6%
Castilla_L, 18, 5%
Murcia, 22, 6%
Cataluña, 93, 26%
Madrid, 50, 14%
(n= 356)
Actividad TPH de SCU.
120
Adultos >15 años
Niños <15 años
100
80
60
40
20
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
La falta de donantes...

La probabilidad de encontrar un donante compatible 6/6:

Caucásicos: 51%.

Hispánicos: 30%.

Asiáticos: 20%.

Afroamericanos: 17%

Un 70% no tiene DE.
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Premisas: En adultos…

Da resultados similares a otras fuentes.

A pesar de la incompatibilidad 3/6, 4/6, 5/6, no aumenta el
riesgo de EICH, ni de fallo de injerto, ni la mortalidad.

Conserva un buen efecto GVL.

Un cordón tiene 0.3% CD 34 por ml.

1% de las CNT son CD 34.
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Premisas…

La duración del almacenamiento no afecta la viabilidad de
los progenitores.

El cordón es oportunidad para minorías étnicas.

Los países en desarrollo deben tener sus propios bancos
por la variedad de haplotipos.

Es mas costo efectivo un banco de cordon que uno de DNE.
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Ventajas.

Disponibilidad 25 a 36 días.

Aumento en el pool de donantes dado que se tolera
incompatibilidades 1-2 de 6.

Bajo EICH.

Baja probabilidad de transmisión de agentes infecciosos:
CMV / VEB.

Mayor frecuencia de haplotipos raros.
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Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009.
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The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Desventajas.

Recuperación hematopoyética lenta.

Riesgo de fallo de injerto.

Inmadurez de los linfocitos contenidos en el injerto: Menor
alorreactividad.
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Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009.
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The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
El mejor cordón para malignas.

El que contiene mas células CD34:

CNT: 2.5 x 10⁷
Kg

CD34: 1 x 10⁵
Kg

UMBRAL.

El mas compatible.
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Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
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El mejor cordón para benignas.

El mas compatible.

El que contiene mas células nucleadas.

Dosis TNC >4.9 x 107 por Kg.
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2) Obtención y procesamiento
del cordon.
+- 20ml
3) Regímenes de
Acondicionamiento.
Acondicionamiento Mieloablativo.
TT-BU-FLU-ATG
Días Medicación
-7, -6
Tiotepa
Dosis
diaria
Dosis
total
Administración
5 mg/kg/día
10 mg/kg
IV en 4 horas
-5 -4, -3 Busulfan
3,2 mg/kg/día
9,6 mg/kg
IV en 3 horas
-5, -4, -3 Fludarabina
50 mg/m2/día
150 mg/m2
IV en 1 horas
-4, -3, -2 Timoglobulina
2 mg/kg/día
6 mg/kg
IV en 8 horas
Tiotepa: Prevención toxicidad cutánea: ducha 2 veces/día +
lavados con paño húmedo cada 4 horas.
Protocolos Hospital La Fe Valencia España, 2009.
MINI - ALO (RIC).
TT-BU-FLU-ATG
Días Medicación
Dosis
diaria
Dosis
total
Administración
-6
Tiotepa
5 mg/kg/día
5 mg/kg
IV en 4 horas
-5 -4
Busulfan
3,2 mg/kg/día
6,4 mg/kg
IV en 3 horas
-5, -4, -3 Fludarabina
50 mg/m2/día
150 mg/m2
IV en 1 horas
-4, -3, -2 Timoglobulina
2 mg/kg/día
6 mg/kg
IV en 8 horas
Tiotepa: Prevención toxicidad cutánea: ducha 2 veces/día +
lavados con paño húmedo cada 4 horas.
Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.
Profilaxis EICH.
CICLOSPORINA Y PDN.
Medicación
Ciclosporina A
PDN
Días
Dosis
-1 a +1
2 mg/kg/12h
+2 hasta tolerancia oral
1,5 mg/kg/12h
Desde tolerancia oral hasta inicio
reducción de dosisa
X 1,5-2 dosis IV
+14 al +28
1mg/kg/día
VÍA
IV
IV
VO
vo
a. Reducción de dosis en ausencia de EICH: iniciar en +120 a un 25% cada 2 semanas hasta retirada en
+180.
Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.
4) Reconstitución Inmune.
Reconstitución.

Dos oleadas:

Timo independiente: Expansión periférica de los LT.

Timo dependiente: LT tímicos y del injerto: Todos naive.
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The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Reconstitución.

2 a 3 meses: NK.

6 a 9 meses: LB.

8 a 9 meses: CD4.

12 meses: CD8.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1ed 2009.
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The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Infecciones.

Causa el 50% de las muertes en los primeros 100 días.

En los primeros seis meses:

Virales.

Fúngicas.

Son mas graves cuando: Mas incompatibilidad HLA e
infección por CMV.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009.
Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58
The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Cronología de las Infecciones.
Neutropenia
C
o
m
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
Inmunodeficiencia Inmunidad Celular
Inmunodeficiencia Inmunidad Humoral
CMV VEB HERPES ADENOVIRUS.
Neumocistis Jirovechi.
ASPERGILUS.
NEUMOCOCO, HEMOFILUS.
G+ y G-
EICH agudo
EICH crónico
TPH
Preimplante
1
2
Postimplante
3
4
5
6
7
8
Tardío
9
12 meses
KIR.

Gen en el cromosoma 19q.

Receptor para la inhibición de las células NK.

A mayor incompatibilidad KIR, mayor inhibición:

< Recaída.

< Rechazo.

< EICH.
The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Leukemia (2009) 23, 492–500
KIR.

La inhibición del KIR por los HLA C, HLA Bw4, HLA – A3/A11 en la dirección injerto contra huésped:

Disminución en la frecuencia de recaídas.

Aumento en la SLE y la SO.
The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Leukemia (2009) 23, 492–500
5) Algunos resultados.
Algunos resultados.
USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS.
INJERTO
GDVH (%)
% DFS
(Seguimiento
Neutro.
Plaq.
Primaria
Agudo
en meses)
DIA
DIA
FALLA
II-IV
150/367
23/33 (40/48)
27/18
60/29
30/10.
41/48
51/35
98/584
33/38 (27/24)
26/19
N/S
20/7.
26/39
30/46
Takahashi 2004
68/45
74/34 (26/59)
22/18
40/25
8/0.
50/67
78/74
Takahashi 2007
100/71
70/60 (22/34)
22/17
40/22
5/0.
55/60
89/90
ESTUDIO
N
(CB/MB)
Laughlin, 2004
Rocha, 2004
Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009.
Crónico
Hospital la Fe: LAM.

49 adultos: 34 años.

Alto riesgo.

Injerto en 20 días: 96%.

EICHa II-IV 26%

SLE 2 años 45%.

SLE 4 años 75%: Dosis TNC > 2 x 107 por Kg.
EICHa III-IV 15% EICHc 30%.
Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
Hospital la Fe: LAM.

Conozco la LAM como un padecimiento grave que suele
causar la muerte.

LAM de alto riesgo en primera remisión.

Curable…
Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
Effect of Stem Cell Source on
Transplant Outcomes in
Adults with Acute Leukemia
A Comparison of Unrelated Bone Marrow, Peripheral Blood
Progenitor Cells and Single Cord Blood
From the Center for International Blood and Marrow
Transplant Research, Eurocord-ALWP-EBMT and New York
Blood Center
M Eapen, V Rocha, G Sanz et al.
www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010
Donor-recipient HLA match
Graft source
Matched
Mismatched
BM (N=472)
70% (8/8)
30% (7/8)
PBPC (N=888)
71% (8/8)
29% (7/8)
CB* (N=165)
6%
24% (5/6)
70% (4/6)
* Cord blood recipients- nucleated cell dose at collection
>=2.5 x107/kg
Recuperación de los
neutrófilos.
100
100
PBPC matched, 96%
Cumulative Incidence, %
90
PBPC mismatched, 96%
80
90
BM matched, 92%
80
70
70
CB, 80%
60
60
50
50
40
40
BM mismatched, 94%
30
30
20
20
10
10
0
0
0
10
20
30
Days
40
50
EICHa
100
100
Matched BM vs. CB
Matched PBPC vs. CB
Cumulative Incidence, %
90
RR 1.29, p=0.131
RR 1.76, p<0.001
90
PBPC mismatched, 50%
80
70
80
70
BM mismatched, 46%
60
60
BM matched, 38%
50
50
40
40
30
30
CB, 30%
20
10
PBPC matched, 47%
0
0
20
40
60
Days
80
20
10
0
100
EICHc
100
100
Matched BM vs. CB
Matched PBPC vs. CB
Cumulative Incidence, %
90
RR 1.59, p=0.011
RR 2.62, p<0.001
90
80
80
BM matched, 41%
70
60
70
PBPC matched, 54%
PBPC mismatched, 46%
60
50
50
40
40
30
30
BM mismatched, 39%
20
20
CB, 27%
10
10
0
0
0
4
8
12
Months
16
20
24
LA SLE
Estado de la enfermedad al
trasplante.
100
90
90
Matched BM vs. CB
RR 0.87, p=0.254
Matched PBPB vs. CB RR 0.89, p=0.177
80
Probability, %
100
80
BM matched, 41%
70
70
PBPC matched, 39%
CB, 33%
60
60
50
50
40
40
PBPC mismatched, 34%
30
30
BM mismatched, 34%
20
20
10
10
Not in remission at HCT, RR 2.40, p<0.001
0
0
0
12
24
Years
36
24
LAM.

Setenta y siete Adultos 45 años.

Seguimiento de 78 meses.

SO a 5 años: 62.8%.

TRM 5 años: 9.7%

Recaída 5 años:25.8%.

El estatus de la enfermedad y la citogenética influyeron en
los resultados.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
LAL.

Veinte y siete Adultos 36 años.

Seguimiento de 47 meses.

SO a 5 años: 57.2%.

TRM 5 años: 3.7%

Recaída 5 años:27.4%.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
LMC.

Ochenta y seis. (77 adultos).

SO a 2 años: 36%.

Fase crónica 56%.

Fase acelerada 38%.

Fase blástica: 22%.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
Hospital la Fe: LMC.

26 adultos: 34 años.

27% en fase crónica, 42% CR2 fase crónica, 8% en fase
acelerada, 23% en fase blástica.

Injerto en 22 días: 88%.

EICHa II-IV 61%

TRM 41% fase cronica. 100% el resto.
EICHa III-IV 39% EICHc 60%.
Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
Hospital la Fe: LMC.

SLE 8 años 41%.

Ninguno en recaída.

Curable…
Biology of Blood and Marrow Transplantation.
Jaime Sanz et al.
SMD.

Veinte y dos adultos.

Edad promedio 40 años.

SO a 4 años: 76%.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
Hemoglobinopatías.








Treinta niños de 5 años de edad (1-14)
ß talasemia mayor.
BU + CY+ ATG
21 un cordon y 9 doble cordon
10.9 x 10⁷ CNT.
SO: 1 a 3 años 87% +- 6 y 82% +- 8
SLE: 85% +- 7, 78% + - 9.
II-IV EICHa + EICHc: 61% +-11, 4% +- 4.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
Hemoglobinopatías.

Estudio multicéntrico en niños CTN0601 para hacer una
mejor interpretación.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44.
A.A.A.




Resultados pobres.
Fallo de injerto.
Receptores multitransfundidos.
SO: 40%.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44
Recaída.

Uno de los factores que influye es la reconstitución de la
inmunidad celular.

El estatus de la enfermedad al momento del trasplante.

Recaída entre los tres meses y los 12 meses.
Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58
6) Perspectivas.
Expansión ex vivo.

Mejorar la potencia del cordón.

Un rápido injerto.

Estudios Fase II - III: Poliamina cúprica: Inhibe la
diferenciación de la CD 34.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1 ed 2009.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
Trasplante de doble cordón.

Solo un cordón prende, el otro actúa como carnada. En el
día 21 ya no está.

Pulso entre las poblaciones linfocitarias (GvG).

Injerto mas rápido.

Mayor efecto GvL.

Para el tercer mundo: Costos prohibitivos.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1 ed 2009.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44,
Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
7) Conclusiones.
Conclusiones.

En adultos con cáncer hematológico: Se ha demostrado
que se puede.

LAM y LMC: Curables.

En adultos con hemoglobinopatías los resultados son
prometedores.

En A.A.A, los resultados son pobres.

LA: El equilibrio precario alcanzado con la RC, hace
perentoria la realización de trasplante.
Elección del donante en contexto
de trasplante urgente en paciente
con LA en remisión.
Donante 100% compatible. (10/10)
NO
MUD (9/10)
Trasplante.
Inicie la búsqueda de un cordon óptimo
UCBT.
3
MESES
Células CD34: 1 x 10⁵/Kg
Incompatibilidad KIR.
Acondicionamiento mieloablativo o
no.
Haploidéntico.
Megadosis: Células CD 34: 10 x 106/kg.
Madre.
Incompatibilidad KIR.
Acondicionamiento mieloablativo o no.
Ruggeri L, Rocha V, 2010
Próximas fronteras.




Expansión de CD34, para lograr un prendimiento mas
rápido.
Mas indicaciones para la realización de trasplante
haploidéntico.
Terapia adoptativa de linfocitos T naive de cordon ,
direccionarlos contra agentes infecciosos y tumorales,
posteriormente expandirlos para luego infundirlos.
Que sean mas los que curemos, que los que se nos
mueran.
GRACIAS.
Valencia 1, de Julio de 2010.
Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.
Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret.
Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009.
Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58
The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.
Leukemia (2009) 23, 492–500
BLOOD, 15 JUNE 2003 VOLUME 101, NUMBER 12
BLOOD, 1 SEPTEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 5 1915
BLOOD, 15 JANUARY 2004 VOLUME 103, NUMBER 2 489
Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009.
Bone Marrow Transplantation (2009) 44,
British Journal of Haematology, 147, 207–216, 2009.
The BMT Data BooK. Reinhold Munker 2ed 2009.
Biology of Blood and Marrow Transplantation.
www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010